Wpis OMIM – # 144250-hiperlipidemia, FAMILIAL COMBINED, 3; FCHL3

tekst

znak liczbowy (#) jest używany z tym wpisem, ponieważ podatność na rodzinną hiperlipidemię-3 (FCHL3) może być nadana przez mutację w genie LPL (609708) na chromosomie 8p21.

rodzinna hiperlipidemia skojarzona (Fchl) charakteryzuje się wahaniami stężenia lipidów w surowicy i może występować jako mieszana hiperlipidemia, izolowana hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia lub jako normalny profil lipidów w surowicy w połączeniu z nieprawidłowo podwyższonym poziomem apolipoproteiny B (APOB; 107730). Pacjenci z FCHL są narażeni na zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelności oraz mają wysoką częstotliwość współistnienia z innymi warunkami metabolicznymi, takimi jak cukrzyca typu 2, bezalkoholowa stłuszczenie wątroby, stłuszczeniowe zapalenie wątroby i zespół metaboliczny (podsumowanie przez Bello-Chavolla i wsp., 2018).

(1973) nadał nazwę „familial combined hyperlipidemia” najczęstszej genetycznej postaci hiperlipidemii zidentyfikowanej w badaniu osób, które przeżyły zawał mięśnia sercowego. Osoby dotknięte chorobą charakteryzowały się podwyższeniem poziomu cholesterolu i trójglicerydów we krwi. Wykazano, że połączone zaburzenie różni się od rodzinnej hipercholesterolemii (143890) i rodzinnej hipertriglicerydemii (145750) z następujących powodów: (1) dystrybucje lipidów u krewnych były wyjątkowe; (2) w przeciwieństwie do rodzinnej hipercholesterolemii, dzieci dotkniętych osób nie wyrażały hipercholesterolemii; i (3) krycia informacyjne sugerowały, że zmienna ekspresja pojedynczego genu zamiast segregacji dla oddzielnych genów 2 była odpowiedzialna. Zaburzenie to prowadzi do podwyższonego poziomu VLDL, LDL lub obu w osoczu. Od czasu do czasu wzór może się zmieniać u danej osoby. W przeciwieństwie do rodzinnej hipercholesterolemii, hiperlipidemia pojawia się tylko u 10 do 20% pacjentów w dzieciństwie, zwykle w postaci hipertriglicerydemii. Xanthomas są rzadkie. Zwiększona produkcja VLDL może być powszechną podstawową cechą metaboliczną w tym zaburzeniu, która może być niejednorodna. Zaburzenie może być 5 razy częstsze niż rodzinna hipercholesterolemia, występująca w 1% populacji USA.

genetyczna heterogeniczność podatności na rodzinną hiperlipidemię

Zobacz także fchl1 (602491), związane ze zmiennością genu USF1 (191523) na chromosomie 1q23 i FCHL2 (604499), odwzorowane na chromosomie 11.

FCHL jest oligogennym pierwotnym zaburzeniem lipidowym, które może wystąpić z powodu interakcji kilku przyczyniających się wariantów i mutacji wraz z wyzwalaczami środowiskowymi (podsumowanie Bello-Chavolla et al., 2018).

fchl został pierwotnie opisany jako zaburzenie charakteryzujące się podwyższonym poziomem cholesterolu lub trójglicerydów w osoczu (TG) lub obu u członków tej samej rodziny (Goldstein i wsp., 1973). Wykorzystanie elewacji VLDL, LDL lub obu jako fenotypu w badaniach nad rodziną, Goldstein et al. (1973) oraz Brunzell et al. (1983) stwierdził, że rodzinna hiperlipidemia połączona jest cechą autosomalną dominującą o wysokiej penetracji. Homozygoty mogą wykazywać ciężką hipertriglicerydemię (Chait and Brunzell, 1983). Brunzell et al. (1976) szacuje się, że 10% przedwczesnej choroby wieńcowej jest spowodowane przez FCHL. Następnie, badania (na przykład, Brunzell et al., 1983) wskazywało, że u tych osób podwyższono również poziom apolipoproteiny B (APOB; 107730). Chociaż pierwotnie zaproponowano dominujący sposób dziedziczenia, późniejsze badania zakwestionowały ten prosty sposób dziedziczenia. Genetyczna podstawa FCHL jest najwyraźniej złożona, z więcej niż jednym czynnikiem genetycznym, który może prowadzić do tego fenotypu.

(1990) badał RFLPs genu apolipoproteiny B (APOB; 107730) u 33 niepowiązanych osób z rodzinną hiperlipidemią połączoną i w ich rodzinach. Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania alleli pomiędzy niepowiązanymi osobnikami a 107 grupą kontrolną z grupy normolipidemicznej. W 33 rodzinach stwierdzono, że 3 haplotypy RFLP nie wykazują koegregacji z fenotypem rodzinnej hiperlipidemii połączonej. Dane te interpretowano jako niezgodne z hipotezą, że hiperlipidemia połączona jest spowodowana mutacjami genu APOB działającego w prosty sposób.

(1987) znaleziono związek między XmnI RFLP i rodzinnej hiperlipidemii połączonej. RFLP znajdował się około 2,5 kb przed genem APOA1 (107680). Wojciechowski i in. (1991) wykazał, że związek między FCHL i XmnI RFLP był wynikiem braku równowagi między chorobą a allelem 6,6 kb RFLP. Późniejsza analiza w 7 rodzinach FCHL, ustalona za pomocą probandu przenoszącego allel XmnI o rozmiarze 6,6 kb, wykazała powiązanie z klastrem AI-CIII-AIV na 11q23-q24 (patrz 107680); maksymalny wynik lod = 6,86 bez rekombinacji. Pozostało pytanie, gdzie w klastrze genów znajduje się wada tego zaburzenia. Wojciechowski i in. (1991) uznał za mało prawdopodobne, że mutacja jest w genie APOA1, ponieważ głównym zgłaszanym efektem mutacji w tym genie było obniżenie poziomu HDL.

(1990) odkryli, że transgeniczne myszy z ludzkim genem APOC3 (107720) rozwinęły hipertriglicerydemię, a Tas (1989) odkryli silny związek między podstawieniem pojedynczego nukleotydu w 3-pierwszorzędowym nieprzetłumaczonym regionie genu APOC3 z hipertriglicerydemią u Arabów. Xu i in. (1994) zgłoszone dowody przeciwko powiązaniu FCHL z regionem genu AI-CIII-AIV.

(1998) przeprowadzono badania powiązania w 3 dużych rodowodach, wcześniej ustalone dla badania ciężkiej hipertriglicerydemii (Chait and Brunzell, 1983), przy użyciu tych samych definicji i parametrów, które zostały użyte w raporcie Wojciechowski et al. (1991). Wijsman i in. (1998) uzyskano silne dowody przeciwko powiązaniu FCHL z regionem apolipoproteiny AI-CIII-AIV na chromosomie 11, z połączonym wynikiem lod wynoszącym -7,87 przy rekombinacji 0%. Inne metody analizy również wykluczają powiązanie.

małe gęste cząsteczki LDL są konsekwentnie związane z hipertriglicerydemią, przedwczesną chorobą wieńcową (CAD; patrz 608320) i rodzinną hiperlipidemią. W rodzinach „wzbogaconych” dla CAD, Nishina et al. (1992) oraz Rotter et al. (1996) uzyskano dowody na powiązanie obecności małych gęstych cząstek LDL z 4 odrębnymi kandydującymi loci genów: Gen LDLR na 19P (606945), klaster genów APOAI-CIII-AIV na 11Q, region CETP (118470)/LCAT (606967) 16Q i locus SOD2 na 6Q (147460). Allayee et al. (1998) poinformował o badaniu, które miało na celu sprawdzenie, czy te same loci przyczyniają się do wielkości cząstek LDL lub pokrewnych fenotypów w rodzinach z FCHL. Odkryli, że SOD2, CETP/LCAT i Ai-CII-AIV loci wykazują dowody powiązania, podczas gdy locus LDLR nie wykazał znaczących dowodów powiązania. Ponadto obecność małych, gęstych cząstek LDL była 10-krotnie większa u probandów FCHL niż u małżonków, wzmacniając często obserwowany związek między fchl a fenotypem aterogennej lipoproteiny (ALP; 108725).

przewaga małych, gęstych cząstek LDL i podwyższony poziom apolipoproteiny B występuje powszechnie u członków rodzin FCHL. Bredie i in. (1996) wykazał duży wpływ genu na wielkość cząstek LDL, a Bredie et al. (1997) demonstrated codominant mendelian inheritance involved in determination of apoB levels in a sample of 40 well-defined Dutch fchl families. Aby ustalić, czy wspólny Gen reguluje obie cechy, Juo et al. (1998) przeprowadził dwuskładnikową analizę genetyczną w celu przetestowania hipotezy wspólnego mechanizmu genetycznego. Odkryli, że 66% całkowitej korelacji fenotypowej było spowodowane wspólnymi składnikami genetycznymi. Dalsza analiza segregacji dwuskładnikowej sugerowała, że te dwie cechy mają wspólny Gen główny plus poszczególne składniki poligenowe. Ten wspólny główny Gen wyjaśnił 37% wariancji SKORYGOWANEJ wielkości cząstek LDL i 23% wariancji skorygowanych poziomów apoB. Zasugerowali oni, że głównym genem, który ma plejotropowy wpływ na wielkość cząstek LDL i poziom apoB, może być Gen leżący u podstaw FCHL w badanych rodzinach.

wykorzystując podzbiór 35 rodzin Holenderskich stwierdzonych dla FCHL, Aouizerat i in. (1999) screening the genome, with a panel of 399 genetic markers, for chromosomal regions linked to FCHL. Wyniki analizowano metodami parametrycznymi w dwuetapowym projekcie badawczym. Sugerujące dowody na powiązanie z FCHL (lod score od 1,3 do 2,6) znaleziono w 2p, 11P, 16Q i 19q. markery w każdym z tych regionów zbadano następnie w oryginalnej próbce oraz w dodatkowych rodzinach Holenderskich z FCHL. Locus na chromosomie 2 nie wykazał dowodów na powiązanie, a loci na 16Q i 19q dały tylko niejednoznaczne lub sugestywne dowody na powiązanie. Jednak 1 locus, w pobliżu markera D11S1324 na 11P (HYPLIP2), nadal wykazywał dowody na powiązanie z FCHL w drugim etapie badania.

aby ocenić podłoże genetyczne choroby wieńcowej serca, badając najczęstszą dyslipidemię predysponującą do niej, rodzinną hiperlipidemię połączoną, Pajukanta et al. (2003) combined data from genomewide screens performed in different study populations, The Finns and the Dutch. Aby przeprowadzić połączoną analizę danych, zunifikowano kryteria diagnostyczne dla FCHL i jego cech składowych. Zbiorcza analiza danych zidentyfikowała 3 regiony chromosomowe, na 2p25.1, 9p23 i 16q24.1, przekraczając poziom istotności statystycznej wyniku lod większy niż 2,0. Wykryto region 2p25.1 dla cechy FCHL, a regiony 9p23 i 16q24.1 dla cechy cholesterolu lipoprotein o niskiej wysokiej gęstości (HDL-C) (patrz 604091). Analiza regionu 16q24.1 wykazała statystycznie istotny wynik lod wynoszący 3.6 Kiedy dane z fińskich rodzin z niskim HDL-C zostały włączone do analizy. Pajukanta i in. (2003) badali winged helix/forkhead transcription factor Gen FOXC2 (602402) jako pozycyjny i funkcjonalny Gen kandydata.

osoby heterozygotyczne z powodu niedoboru lipazy lipoproteinowej (238600) również wykazują fenotyp FCHL. Rzeczywiście, defekt w genie LPL może wystąpić w maksymalnie jednej piątej rodzin FCHL (Babirak et al., 1989). Jeden z 20 pacjentów FCHL badanych przez Yang i wsp. (1995) stwierdzono, że jest to związek heterozygotyczny dla mutacji w regionie promotora genu lipazy lipoproteinowej (LPL; 609708.0032 i 609708.0038), a większość heterozygotycznych rodziców pacjentów, którzy są homozygotyczni z powodu niedoboru LPL (238600), ma fenotyp lipidowy podobny do łagodnego FCHL. Jednak to zaburzenie recesywne, o szacowanej częstości występowania nośnika wynoszącej 0,2%, jest zbyt rzadkie, aby w pełni uwzględnić szacowaną częstość występowania FCHL wynoszącą 0,5 do 2%.

Stowarzyszenia oczekujące na potwierdzenie

Geurts et al. (2000) przeprowadził skan genomowy w 18 Holenderskich rodzinach FCHL i zidentyfikował kilka loci z dowodami na powiązanie. Analiza regresji liniowej z wykorzystaniem 79 niezależnych par sib wykazała związek z ilościową funkcją dyskryminującą FCHL i polimorfizmem intronu 4 (CA)N receptora czynnika martwicy nowotworu 1B (TNFRSF1B; 191191) (P = 0,032); badanie z kontrolą przypadku wykazało również związek (P = 0,029). Analiza mutacji eksonu 6 u 73 członków rodziny fchl określiła 2 allele TNFRSF1B, 1 kodujące metioninę (196m) i argininę (196r). Wykryto całkowity brak równowagi pomiędzy CA267, CA271 i CA273 i ten polimorfizm. U 85 pacjentów z hiperlipidemicznym FCHL wykazano związek między rozpuszczalnym stężeniem TNFRSF1B w osoczu a haplotypem CA271-196M. Autorzy doszli do wniosku, że TNFRSF1B wiąże się z wrażliwością na FCHL.

(2003) badali 18 rozszerzonych rodzin holenderskiego pochodzenia Kaukaskiego z rodzinną hiperlipidemią i odkryli, że pomimo niższych poziomów HDL-C, pacjenci z FCHL mieli wyższe poziomy apoA-II w porównaniu z nienaruszonymi krewnymi (P mniej niż 0.00016). Poziomy trójglicerydów i HDL – C były znaczącymi predyktorami poziomów apoA-II, wykazując, że zmienność apoA-II jest związana z kilkoma cechami związanymi z FCHL. Po dostosowaniu dla wielu zmiennych współzmiennych w tej próbce wykazano dziedziczność poziomów APOA-II (h-kwadrat = 0,15; P mniej niż 0,02). Skan genomu w poszukiwaniu poziomów apoA-II zidentyfikował istotne dowody (lod = 3.1) na powiązanie z locus na chromosomie 1q41, zbieżne z sugestywnym powiązaniem dla trójglicerydów (lod = 1.4), sugerując, że to locus może mieć plejotropowy wpływ na cechy APOA-II i fchl. Allayee et al. (2003) stwierdził, że APOA-II jest biochemicznie i genetycznie związany z FCHL i może służyć jako użyteczny marker do zrozumienia mechanizmu, w którym rozwija się FCHL.

Brahm i Hegele (2016) zestawili wybrane geny, o których wiadomo, że są powiązane i/lub związane z połączoną hiperlipidemią, wraz z funkcją ich białek. Autorzy doszli do wniosku, że genetyczna podstawa FCHL obejmuje kombinację okazjonalnych rzadkich wariantów dużego efektu oraz duży ciężar wspólnych polimorfizmów, które łącznie zaburzają pojedynczy składnik połączonego fenotypu. Ekspresja połączonego fenotypu jest widoczna, gdy genetyczna predyspozycja do obu składników fenotypowych jest silna i obecne są czynniki wtórne. funkcja.

badania wykluczające

u 10 dobrze zdefiniowanych Holenderskich pacjentów z FCHL, van der Vleuten i in. (2004) nie znaleziono wariantów sekwencji w regionie kodującym, 5-prime UTR, ani intronów genu TXNIP (606599)

osoby z FCHL mają duże ilości VLDL i LDL i rozwijają przedwczesną chorobę wieńcową. Masucci-Magoulas et al. (1997) stworzył mysi model wykazujący niektóre cechy FCHL poprzez skrzyżowanie myszy niosących ludzką apolipoproteinę C-III (APOC3; 107720) z myszami z niedoborem receptora LDL (ldlr; 606945). Synergistyczna interakcja między apolipoproteiną C-III a wadami LDLR spowodowała duże ilości VLDL i LDL i przyspieszyła rozwój miażdżycy. Autorzy stwierdzili, że ten model myszy może dostarczyć wskazówek dotyczących pochodzenia ludzkiego FCHL.