Wpis OMIM- # 300322-zespół Lescha-NYHANA; LNS

tekst

znak liczbowy (#) jest używany z tym wpisem, ponieważ zespół Lescha-Nyhana (LNS) jest spowodowany mutacją w genie HPRT (308000), który koduje fosforybozylotransferazę hipoksantynowo-guaninową na chromosomie Xq26.

cechy zespołu Lescha-Nyhana to upośledzenie umysłowe, spastyczne porażenie mózgowe, choreotetoza, kamienie moczowe z kwasem moczowym i autodestrukcyjne gryzienie palców i warg. U niektórych pacjentów stwierdzono niedokrwistość megaloblastyczną (van der Zee et al., 1968).

praktycznie całkowity niedobór aktywności resztkowej HPRT (mniej niż 1,5%) jest związany z zespołem Lescha-Nyhana, podczas gdy częściowy niedobór (co najmniej 8%) jest związany z hiperurykemią związaną z HPRT (HRH; 300323), znaną również jako zespół Kelleya-Seegmillera. LNS charakteryzuje się nieprawidłowymi objawami metabolicznymi i neurologicznymi. Natomiast zespół Kelleya-Seegmillera jest zwykle związany tylko z klinicznymi objawami nadmiernej produkcji puryn. Kamienie nerkowe, nefropatia kwasu moczowego i niedrożność nerek są często objawami zespołu Kelleya-Seegmillera, ale rzadko LNS. Po okresie dojrzewania hiperurykemia w zespole Kelleya-Seegmillera może powodować dnę moczanową. Trzecia grupa pacjentów, z 1,5 do 8% aktywności HPRT, jest związana z neurologicznym wariantem LNS, z nadprodukcją kwasu moczowego i niepełnosprawnością neurologiczną, która waha się od niewielkiej niezdarności do wyniszczającej pozapiramidowej i Piramidalnej dysfunkcji ruchowej (Jinnah i Friedmann, 2001).

Bakay i in. (1979) odnowił pacjenta z niedoborem HPRT, choreotetozą, spastycznością, dyzartrią i hiperurykemią, ale normalną inteligencją i brakiem samookaleczenia. (Wuj matki był identycznie dotknięty.) Chociaż niedobór HPRT wydawał się kompletny, hodowane fibroblasty miały pewną zdolność metabolizmu hipoksantyny i guaniny. Page i in. (1987) opisał 2 braci i 2 swoich wujków ze strony matki, którzy mieli niedobór HPRT jako przyczynę łagodnego upośledzenia umysłowego, spastycznego chodu i znaku piramidalnego. Ponadto były one mało wzrostu z proksymalnie umieszczonymi kciukami i klinodaktylicznie piątym palcem. Aktywność enzymu była praktycznie zerowa w lizatach czerwonych krwinek lub korzeni włosów, ale w nienaruszonych fibroblastach poziom aktywności wynosił 7,5% normy. Badania kinetyczne wykazały również różnice. Siostrą braci była, według badań enzymatycznych, heterozygotyczna. Jeden z dotkniętych wujków miał zaawansowaną dnę moczanową w wieku 32 lat.

zmienność kliniczna

Hladnik et al. (2008) zgłosił rodzinę, w której 5 osób posiadających tę samą mutację miejsca splicingu w genie HPRT wykazywało znaczną zmienność fenotypową wynikającą z niedoboru HPRT. Jeden pacjent miał klasyczny zespół Lescha-Nyhana z opóźnionym rozwojem, spastycznością, dystonią i samookaleczeniem. Dwóch pacjentów miało pośredni fenotyp z łagodnymi trudnościami poznawczymi i uczącymi się, dystonią i zwiększonym stężeniem kwasu moczowego, ale bez zachowania powodującego samookaleczenie, a 2 miało łagodną spastyczność, dnę moczanową i prawidłowe IQ. Hladnik et al. (2008) postulował, że każdy osobnik ma różną ekspresję mutanta i transkryptu typu dzikiego, i podkreślił, że osoby o tym samym genotypie niekoniecznie muszą mieć identyczny fenotyp.

Sarafoglou i in. (2010) odnotowano rodzinę 3-pokoleniową, w której 3 osoby posiadające tę samą mutację missense w genie HPRT1 wykazały zmienność fenotypową. Proband prezentował się w wieku 14,5 miesiąca ze zwiększonym poziomem kwasu moczowego, a później wykazywał łagodnie opóźniony rozwój. Jego kuzyn został zdiagnozowany w wieku 26 miesięcy i miał łagodną uogólnioną hipotonię, opóźniony rozwój ruchowy, ogniskową dystonię kończyn dolnych i łagodne upośledzenie rozwojowe z opóźnieniem mowy. 65-letni dziadek chłopców był bardziej dotknięty, z granicznymi funkcjami poznawczymi, ciężką dysleksją, spastycznością i przykurczami zgięciowymi prowadzącymi do upośledzenia motorycznego. Miał długą historię dna moczanowa, kamicy nerkowej i postępującej niewydolności nerek. Wywiad medyczny ujawnił, że jego objawy zostały przypisane mózgowemu porażeniu dziecięcemu z powodu uduszenia okołoporodowego. Badania enzymatyczne wyhodowanych fibroblastów wykazały zmniejszoną aktywność w probandzie, poważniej zmniejszoną aktywność u kuzyna i najbardziej poważnie zmniejszoną aktywność u dziadka, zgodnie z ich fenotypami. Komórki dziadka rosły wolniej niż komórki wnuków i wydawały się mniej wytrzymałe.

(2019) opisał cechy kliniczne u 101 francuskich i włoskich pacjentów z mutacjami HPRT, w tym 66 Z LNS, 22 z wariantem neurologicznym LNS (który autorzy nazwali dysfunkcją neurologiczną związaną z HPRT; HND) i 13 z HRH. Objawy kliniczne na początku choroby były niespecyficzne, ale pomarańczowe przebarwienie pieluchy odnotowano u 22% pacjentów. Zaangażowanie neurologiczne było ogólnie poważniejsze w LNS niż w HND. Mediana wieku występowania ruchów mimowolnych i zachowań samoszkodliwych w LNS wynosiła odpowiednio 1,0 i 3 lata. Co najmniej jeden epizod padaczki odnotowano u około 13% pacjentów z LNS i HND. Spośród około 40% pacjentów z LNS i 30% pacjentów z HND, u których wykonano rezonans magnetyczny, u jednej czwartej pacjentów z LNS występowały zmienne nieprawidłowości, z których najczęstszym był łagodny lub umiarkowany zanik mózgu, a u wszystkich pacjentów z HND wystąpiły prawidłowe zmiany. Opóźnienie językowe było powszechne w LNS i HND, ale większość pacjentów z HND mogła mówić złożonymi zdaniami, podczas gdy większość pacjentów z LNS mogła mówić prostymi zdaniami lub mówić pojedynczymi słowami. Ogólnie zachowano rozumienie języka. Około 60% pacjentów z HND miało zaburzenia funkcji poznawczych. Mediana wieku wystąpienia choroby nerek, obserwowana u około 66% pacjentów, wynosiła 1, 1 roku. U sześciu pacjentów (2 z LNS, 2 z HND i 2 z HRH) wystąpiła przewlekła niewydolność nerek. W 3 przypadkach niewydolność nerek była następstwem przewlekłej kamicy, a u 2 pacjentów niewydolność nerek była wtórna do ogniskowej segmentowej miażdżycy kłębuszków nerkowych i zespołu nerczycowego. Dwóch pacjentów poddano przeszczepieniu nerki. Dna moczanowa, obserwowana u około 26% pacjentów, występowała z medianą wieku 18 lat i częściej występowała w HND i HRH niż w LNS.

200-krotny wzrost konwersji glicyny znakowanej C(14) do kwasu moczowego zaobserwowano przez Nyhan i wsp. (1965). Seegmiller et al. (1967) wykazał niedobór enzymu fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HPRT). Niedobór enzymu powodował nadmierną syntezę puryn sugerował, że enzym (lub produkt jego funkcji) normalnie odgrywa kontrolującą rolę w metabolizmie puryn. Oporność na 8-azaguaninę w hodowanych diploidalnych ludzkich fibroblastach była indukowana promieniowaniem rentgenowskim w pionierskich eksperymentach (Albertini i DeMars, 1973). Mutacja w genie HPRT jest podstawą tej oporności. Komórki Lescha-Nyhana są odporne na działanie 8-azaguaniny. Upchurch et al. (1975) stwierdził normalną ilość materiału reagującego krzyżowo U 1 z 12 pacjentów z niedoborem HPRT. Pozostałe miały mniej niż 3% normalnej ilości. Ghangas i Milman (1975) potwierdzili to inną metodą. Wilson et al. (1986) analizowane linie komórkowe 24 pacjentów z niedoborem HPRT na poziomie resztkowego białka, mRNA i DNA. Co najmniej 16 pacjentów miało unikalne mutacje genu HPRT. Większość linii komórkowych miała normalne ilości mRNA, ale niewykrywalne ilości enzymu. Ośmiu pacjentów zachowało znaczne ilości strukturalnie zmienionych, ale funkcjonalnie nieprawidłowych wariantów enzymów HPRT. U mniejszości pacjentów brakowało zarówno enzymu, jak i mRNA.

(2015) stworzył Kultury fibroblastów dla 21 zdrowych kontroli i 36 pacjentów z szerokim spektrum ciężkości choroby, w tym zespołem Lescha-Nyhana, związanym z niedoborem HPRT. Autorzy oceniali recykling hipoksantyny, recykling guaniny, baseny puryn w stanie stacjonarnym i syntezę de novo puryn. Istniała silna korelacja między ciężkością choroby a recyklingiem hipoksantyny lub guaniny. Wewnątrzkomórkowe puryny były prawidłowe w fibroblastach z niedoborem HPRT, ale wyniszczenie puryn było widoczne jako zwiększone wydalanie metabolitów puryn z komórek. Prawidłowe wewnątrzkomórkowe puryny w fibroblastach z niedoborem HPRT prawdopodobnie były częściowo spowodowane kompensacyjnym wzrostem syntezy puryn, co wykazano znaczącym wzrostem purynosomów. Jednak wzrost syntezy puryn nie wydaje się korelować z nasileniem choroby.

u pacjentów z zespołem Lescha-Nyhana występuje zmienna ciężkość choroby, z odwrotną zależnością między aktywnością enzymu HPRT1 mierzoną w nienaruszonych komórkach a ciężkością kliniczną. U pacjentów z klasyczną chorobą Lescha-Nyhana, najcięższą i najczęstszą postacią, najniższą aktywność enzymu HPRT (mniej niż 1,5% normy) w nienaruszonych hodowanych fibroblastach. U pacjentów z częściowym niedoborem HPRT, określanym jako warianty Lescha-Nyhana, aktywność enzymu HPRT1 wynosi od 1,5 do 8,0%. Osoby z odmianą pośrednią znaną jako „wariant neurologiczny” są neurologicznie nieodróżnialne od pacjentów z chorobą Lescha-Nyhana, ale nie mają zachowań powodujących samookaleczenie, a inteligencja jest normalna lub prawie normalna. Najmniej dotknięci pacjenci z postacią wariantową mają resztkową aktywność enzymu HPRT1 przekraczającą 8%; ich jedyne objawy są przypisywane hiperurykemii i obejmują dnę moczanową, krwiomocz i kamicę nerkową (podsumowanie przez Sarafoglou et al., 2010).

Madeo et al. (2019) poinformował o wynikach leczenia u 67 francuskich i włoskich pacjentów z LNS (51 pacjentów) lub wariantem neurologicznym LNS (16 pacjentów). Chociaż żaden z leków stosowanych w leczeniu zaburzeń neurologicznych i zaburzeń zachowania nie był w pełni skuteczny, niektóre terapie wiązały się z ograniczoną poprawą kliniczną. Toksyna botulinowa i baklofen były częściowo korzystne dla zwalczania dystonii. Gabapentyna była częściowo skuteczna w dystonii i samo-szkodliwym zachowaniu u 13 pacjentów, którzy ją otrzymali. Spośród 12 pacjentów z LNS, którzy byli leczeni lewodopą, jedna połowa zgłosiła częściowe korzyści z dystonii i zachowania. Średni wiek pacjentów, u których nastąpiła poprawa po podaniu lewodopy wynosił 3,2 roku, podczas gdy średni wiek pacjentów, u których nie nastąpiła poprawa, wynosił 9,0 roku, co sugeruje poprawę skuteczności po wcześniejszym podaniu. Tetrabenazyna była związana z poprawą dystonii u większości z 6 pacjentów, którym została podana. Madeo et al. (2019) opisano również wyniki leczenia objawów nerek i stawów u tych pacjentów, a także u 9 pacjentów z HRH. U pięćdziesięciu czterech pacjentów stwierdzono poprawę leczenia allopurynolem, ale allopurynol przerwano w 9,3% przypadków z powodu braku skuteczności lub pojawienia się kamieni ksantynowych. Febuksostat był najczęstszym leczeniem alternatywnym. Połowa pacjentów otrzymała środki alkalizujące moczu. Trzech pacjentów z utrzymującą się kamicą kwasu moczowego i jeden pacjent z ciężką dną moczanową, którzy nie reagowali na standardowe leczenie, zareagowało na leczenie rekombinowaną oksydazą moczanową.

x-linkage został po raz pierwszy zasugerowany przez Hoefnagela et al. (1965) i był wspierany przez szybko nagromadzoną serię rodzin z niedoborem HPRT. Rosenbloom et al. (1967) oraz Migeon et al. (1968) zademonstrował 2 populacje fibroblastów, pod względem odpowiedniej aktywności enzymatycznej, u heterozygotycznych samic, zapewniając tym samym wsparcie zarówno dla wiązania X, jak i dla hipotezy Lyona. Badania wykorzystujące hybrydy komórek somatycznych człowiek-mysz wskazują, na podstawie rozumowania podobnego do tego używanego do lokalizacji locus kinazy tymidynowej na chromosomie 17 (188300), że locus HPRT znajduje się na chromosomie X (Nabholz et al., 1969). Mozaicyzm można wykazać poprzez badanie korzeni włosów u kobiet heterozygotycznych z powodu zespołu Lescha-Nyhana(Silvers i wsp ., 1972). Francke et al. (1976) badał częstotliwość nowych mutacji wśród dotkniętych mężczyzn. Zespół Lescha-Nyhana jest szczególnie korzystny w tym celu, ponieważ żaden chory mężczyzna nie rozmnaża się, diagnoza jest jednoznaczna i przypadki przychodzą łatwo do uwagi, a zwłaszcza dlatego, że heterozygotyczność może być wykazana u kobiet przez istnienie 2 populacji hodowanych fibroblastów. Było kilka nowych mutacji, w przeciwieństwie do spodziewanej 1/3. Z drugiej strony, około połowa heterozygotycznych samic była nowymi mutacjami, jak przewiduje teoria. Wyniki badań mogą wskazywać na większą częstotliwość mutacji u mężczyzn niż u kobiet. Inną możliwością jest rola mutacji somatycznych i półchromatydowych (Gartler i Francke, 1975). Nowe przypadki mutacji heterozygotycznych samic miały podwyższony wiek rodzicielski. Vogel (1977) dokonał przeglądu dowodów dotyczących hemofilii i zespołu Lescha-Nyhana, co doprowadziło do wniosku, że szybkość mutacji jest wyższa u mężczyzn niż u kobiet. Dowody na to, że szybkość mutacji w chorobie Lescha-Nyhana może być wyższa u mężczyzn niż u kobiet, zostały zweryfikowane przez Francke i wsp. (1976) i krytykowany przez Mortona i Lalouela (1977). Francke et al. (1977) odpowiedział na krytykę. Strauss et al. (1980) wykazał, że kobiety heterozygotyczne dla mutacji Lescha-Nyhana mają 2 populacje limfocytów krwi obwodowej pod względem wrażliwości na hamowanie przez 6-tioguaninę inkorporacji tritiowanej tymidyny po stymulacji fitohemaglutyniny. Henderson et al. (314700) locus dla HPRT jest ściśle związany z Xg (314701) locus; Greene et al. (1970) doszedł jednak do wniosku, że loci HPRT i Xg są wystarczająco odległe od siebie na ludzkim chromosomie X, że połączenie nie może być wykryte.”Nyhan et al. (300908) zaobserwował sibship, w którym zarówno niedobór HPRT, jak i niedobór G6PD (300909) były segregowane i znaleziono 2 z 4 rekombinantów. Nyhan et al. (1970) odkryli również, że heterozygoty miały normalny poziom HPRT w krwinkach czerwonych. Zinterpretowali to jako wskazującą na selektywną przewagę G6PD-normal nad komórkami z niedoborem G6PD. (W adrenoleukodystrofii (300100) to zmutowana komórka cieszy się selektywną przewagą.)

(1992) opisał pozornie typowy przypadek zespołu Lescha-Nyhana u samicy o normalnym kariotypie. Rodzice nie byli porozumiewaczami. Oprócz niezwykłej lionizacji, możliwa jest dyzomia jednobiegunowa.

patogeneza upośledzenia umysłowego i zachowania samo-szkodliwego

(1996) omówiono 3 linie dowodów, które sugerowały, że niedobór HPRT jest związany z nieprawidłową funkcją dopaminy (DA) w LNS: (1) badanie autopsji 3 osób z LNS wykazało znaczne zmniejszenie zawartości DA i aktywności enzymów syntetyzujących DNA w jądrze ogoniastym i skorupie (Lloyd i in., 1981); (2) gdy noworodki szczurów są wyczerpane DA z neurotoksyną 6-hydroksydopaminą, samo-szkodliwe zachowanie, podobne do obserwowanego w LNS, wystąpiło, gdy szczury zostały wyzwane 3,4-dihydroksyfenyloalaniną (L-DOPA) jako dorośli (Breese et al., 1990); i (3) w zmutowanym szczepie myszy z niedoborem HPRT występuje zmniejszenie hydroksylazy tyrozynowej w prążkowiu i liczby transporterów dopaminy w prążkowiu (Jinnah i wsp., 1994). Aby ustalić, że niedobór DA jest obecny w LNS, Wong et al. (1996) użył ligandu, który wiąże się z transporterami DA do oszacowania gęstości neuronów zawierających DA w ogonie i skorupie 6 osób z klasycznym LNS. Porównano je z 10 osobami kontrolnymi i 3 pacjentami z zespołem Retta (312750) W zależności od metody analizy, zaobserwowano zmniejszenie wiązania z transporterami DA w ogonie o 50 do 63% oraz zmniejszenie skorupy u pacjentów z LNS o 64 do 75% w porównaniu do prawidłowej grupy kontrolnej; podobne zmniejszenie stwierdzono u pacjentów z zespołem Retta i LNS. Badania wolumetrycznego rezonansu magnetycznego wykazały 30% zmniejszenie objętości Ogoniastej u pacjentów z LNS. Aby upewnić się, że zmniejszenie objętości ogoniastego nie mylić wyniki, Wong et al. (1996) przeprowadził rygorystyczną częściową korektę objętości krzywej aktywności czasu ogoniastego. Ta korekta spowodowała jeszcze większe zmniejszenie stosunku ogoniasto-móżdżkowego u pacjentów z LNS w porównaniu z grupą kontrolną.

(1996) stwierdził, że pacjenci z chorobą Lescha-Nyhana mają nienormalnie niewiele dopaminergicznych końcówek nerwowych i organów komórkowych. Nieprawidłowość dotyczy wszystkich dróg dopaminergicznych i nie ogranicza się do zwojów podstawnych. Te deficyty dopaminergiczne są wszechobecne i wydają się mieć pochodzenie rozwojowe, co sugeruje, że przyczyniają się do charakterystycznych neuropsychiatrycznych objawów choroby. Badania te przeprowadzono przy użyciu pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) ze znacznikiem fluorowodorku-F18. Ten znacznik, analog dopa, jest dużym, neutralnym aminokwasem, który jest transportowany do neuronów presynaptycznych, gdzie jest przekształcany przez enzym dekarboksylazę dopa (107930) w fluorodopaminę F18, która następnie wchodzi do pęcherzyków magazynujących katecholaminę. Stąd dane uzyskane przy użyciu fluorodopa-F18 i PET odzwierciedlają aktywność dekarboksylazy dopa i procesy magazynowania dopaminy. W towarzyszącym artykule redakcyjnym Nyhan and Wong (1996) skomentowali nowe odkrycia i zrewidowali normalną funkcję HPRT za pomocą diagramu.

Ceballos-Picot et al. (2009) wykazał, że niedobór HPRT wpływa na wczesne procesy rozwojowe kontrolujące fenotyp dopaminergiczny. Metody mikromacierzy i ilościowe PCR zastosowano do 10 różnych podlin z niedoborem HPRT pochodzących z hybrydowej linii komórkowej MN9D, pochodzących z fuzji somatycznej zarodkowych pierwotnych neuronów dopaminergicznych śródmózgowia myszy z linią neuroblastoma myszy. Zaobserwowano konsekwentny wzrost mRNA dla grawerowanych-1 (EN1; 131290) i -2 (EN2; 131310), czynników transkrypcyjnych, o których wiadomo, że odgrywają rolę w specyfikacji i przeżywalności neuronów dopaminy. Wzrostowi mRNA towarzyszył wzrost białek grawerowanych, a przywrócenie HPRT przywróciło ekspresję grawerowaną do normalnego poziomu. Funkcjonalne znaczenie nieprawidłowej rozwojowej sygnatury molekularnej komórek MN9D z niedoborem HPRT było widoczne w zubożałym przeroście neurytu, gdy komórki były zmuszone do różnicowania się chemicznie. Nieprawidłowości te obserwowano również w podlinkach z niedoborem HPRT z linii ludzkiej neuroblastomy SK-N-BE(2) – M17, a nadekspresję grawerowanych udokumentowano u pierwotnych fibroblastów u pacjentów z chorobą Lescha-Nyhana. Ceballos-Picot et al. (2009) stwierdził, że niedobór HPRT może wpływać na neurony dopaminergiczne poprzez wpływanie na wczesne mechanizmy rozwojowe.

(2010) zbadał wpływ niedoboru HPRT na różnicowanie neuronów w ludzkich neuronowych komórkach macierzystych (NSCs) wyizolowanych z ludzkiego mózgu płodu choroby Lescha-Nyhana. LNS NSCs wykazywał nieprawidłową ekspresję kilku czynników transkrypcyjnych i markerów DA, a neurony dopaminergiczne z niedoborem HPRT wykazywały uderzający deficyt wzrostu neurytu. Ekspozycja LNS NSCs na podłoże kwasu retinowego wywołała wytwarzanie neuronów dopaminergicznych. Autorzy doszli do wniosku, że neurogeneza jest nieprawidłowa w LNS NSCs i zasugerowali rolę HPRT w neurorozwoju.

diagnostyka prenatalna

(1968) przedstawił dowody na to, że choroba może być rozpoznana u płodu na długo przed 20 tygodniem, tj. w granicach limitu aborcji planowej. Zastosowana metoda była autoradiograficznym testem aktywności HPRT, zastosowanym do komórek uzyskanych przez amniopunkcję. Boyle et al. (1970) dokonał diagnozy prenatalnej i przeprowadził aborcję terapeutyczną. Gibbs i in. (1984) wykazał, że ultramikroskopowe badanie HPRT pozwala na zdiagnozowanie zespołu Lescha-Nyhana na podstawie kosmków kosmówkowych pobranych w 8-9 tygodniu ciąży.

(1996) zbadano 15 ciąż zagrożonych zespołem Lescha-Nyhana między 8 a 17 tygodniem ciąży, mierząc aktywność enzymów HPRT i APRT (102600) w próbkach kosmków kosmków (hodowanych i niekulturalnych) lub w hodowanych komórkach płynu owodniowego. Dziesięć ciąż miało prawidłowy poziom enzymów i prawidłowy wynik, podczas gdy kolejne 2 przewidywały normalne poronienie w późniejszym okresie ciąży. Trzy ciąże miały niski poziom pozostałej aktywności HPRT w kosmkach kosmków kosmówkowych. Porównywalne poziomy aktywności resztkowej w przypadku indeksu w 2 ciąż i w komórkach po aborcji w trzecim przypadku potwierdziły, że ciąża rzeczywiście miała wpływ.

omówienie defektów molekularnych związanych z zespołem Lescha-Nyhana znajduje się w genie HPRT1 (308000).

Madeo et al. (2019) opisał związek między mutacjami HPRT a wynikami klinicznymi u 76 francuskich i włoskich pacjentów, w tym 52 Z LNS z 47 rodzin, 19 z wariantem neurologicznym LNS z 12 rodzin i 12 z hiperurykemią związaną z HPRT (HRH) z 6 rodzin. Odkryli, że ogólnie rzecz biorąc, pacjenci z mutacjami missense mieli znacznie późniejszy początek choroby i rzadziej występujące objawy neurologiczne lub samo-szkodliwe zachowanie w porównaniu do pacjentów z innymi typami mutacji, w tym nonsensem, delecją, splicingiem lub złożonymi rearanżacjami genów. Typ mutacji nie był związany z rozwojem dny moczanowej lub nefropatii. Wewnątrzrodzinną zmienność fenotypową obserwowano w kilku rodzinach.

Lesch i Nyhan (1964) opisali zaburzenie, które nosi ich imiona na podstawie 2 braci. Nyhan (1997) podał opis uznania zespołu za wrodzony błąd metabolizmu puryn.

Preston (2007) dostarczył popularnego opisu odkrycia zaburzenia i tego, co badanie rzadkiego zaburzenia, takiego jak to, może nam powiedzieć o zachowaniu człowieka.