Colchicina na Pericardite

Mediterrâneo legado de Antes de Cristo (A.C.) revivida no século 21 AD

A Bacia do Mediterrâneo foi o berço da civilização mundial desde os primeiros assentamentos de Jericó, na 9000 AC. Conhecido em inglês e nas línguas românicas como o mar “entre as terras”, o Mediterrâneo vai e passou por muitos nomes: O nosso Mar, para os Romanos, o Mar Branco (Akdeniz) para os Turcos, o Grande Mar (Yam Gadol) para os Judeus, o Médio do Mar (Mittelmeer) para os Alemães e, mais sem dúvida o Grande Verde para os antigos Egípcios. David Abulafia.Como o 30º aniversário do primeiro paciente pericardite tratado com colquicina está Sobre nós,1 este artigo é um tributo aos que participaram no seu sucesso. É notável que desde os primeiros anos, a idéia de usar colchicina para o tratamento da pericardite surgiu na Bacia do Mediterrâneo, e a grande maioria da pesquisa ocorreu lá até que a colchicina foi reconhecida como um tratamento adjuvante para pericardite aguda e recorrente. De facto, a colchicina e o Mediterrâneo são inseparáveis.

a fonte vegetal da colchicina, o açafrão de outono (“Colchicum autumnale”, também conhecido como “saffron dos prados”), foi descrito para o tratamento do reumatismo e inchaço no Papiro de Borra (cerca de 1500 a. C.), um texto médico egípcio (figura 1A).2 o extracto de C. autumnale também foi usado por gregos antigos há mais de 2000 anos.O extrato de Colchicum foi descrito pela primeira vez como um tratamento para a gota por Pedanius Dioscorides, um eminente médico grego, farmacologista e botânico de Materia Medica (50-70 D. C.) (figura 1B e C). A colchicina foi isolada pela primeira vez como alcalóide ativo de Colchicum em 1820 pelos químicos franceses Pierre-Joseph Pelletier e Joseph Bieanimé Caventou,4 também conhecidos por seu trabalho na quinina. A farmacocinética e os mecanismos de acção da colquicina são descritos noutro local e estão fora do âmbito da presente revisão.5

a primeira indicação de colquicina em doenças cardíacas foi notificada para a pericardite recorrente em 1987 nos pavilhões modernistas do Hospital de Sant Pau, em Barcelona.1 Posteriormente, a equipe de Barcelona incluiu mais pacientes atingidos por pericardite recorrente e apresentou seus dados em Jerusalém em 1989, no primeiro Simpósio Internacional sobre insuficiência cardíaca.6,7 em seguida, Israel e França realizaram estudos adicionais de coorte abertos prospectivos com colchicina em indivíduos com pericardite recorrente e aguda,confirmando os dados iniciais de segurança e eficácia, 8-11 e em 1998 foi notificada a primeira década de experiência com colchicina.12

no entanto, só no início do século XXI é que Massimo Imazio, na Itália, e Yehuda Adler, em Israel, demonstraram plenamente o valor da colchicina na pericardite aguda e recorrente numa série de ensaios clínicos bem concebidos e prospectivos randomizados (RCTs) (Figura 2).13-19 existem agora provas convincentes de que a colchicina é um adjuvante útil da terapia actual para o tratamento e prevenção da pericardite. Esta revisão segue os destaques históricos, desde pequenas coortes iniciais até às OCR e meta-análises, e conclui com recomendações orientadoras.

the early years: prospective open-label coorts (1987-2005)

The use of colchicina for acute pericarditis was first proposed by Rodriguez De la Serna et al. em Barcelona, em 1987, com base na sua eficácia na prevenção da polisserosite em doentes com febre Mediterrânica familiar.Foi notificado em três doentes com pericardite recorrente (dois idiopáticos e um com lúpus eritematoso sistémico), apesar do tratamento adequado com corticosteróides. Todos foram tratados com colchicina (1 mg/dia) com redução dos corticosteróides durante 2 meses. Não houve recidivas durante o período de seguimento de 15-35 meses.

pericardite recorrente

em 1990, Guindo et al., da mesma instituição, relatou um estudo prospectivo aberto de nove doentes com pericardite recorrente que foram tratados com colchicina (1 mg/dia) para prevenir recorrências. Não houve recorrência em nenhum doente após um seguimento médio de 24, 3 meses. Todos os doentes tinham sofrido pelo menos três recidivas apesar do tratamento com ácido acetilsalicílico, indometacina, prednisona ou uma combinação. Neste estudo, os autores especularam que a ação da colchicina impedido de recorrências uma vez que o flare-up ataque foi controlado por um esteróide, permitindo a retirada de esteróides após um curto período de tratamento.Quatro anos mais tarde, duas coortes de rótulo aberto de um único centro foram publicadas para validar a utilização de colchicina no tratamento da pericardite recorrente. Em Israel, Adler et al. foi notificada em oito doentes com pericardite recorrente e verificou-se um agravamento da pericardite quando a colchicina foi interrompida.Uma limitação deste estudo foi o curto seguimento de apenas 3 meses. Em França, também em 1994, Millaire et al. avaliou a utilidade da colchicina na pericardite recorrente antes de iniciar o tratamento com corticosteróides.A colchicina foi administrada numa dose de carga de 3 mg e uma dose de manutenção de 1 mg por dia (média 7, 7 meses). Não ocorreu recorrência em 74% dos doentes durante um seguimento médio de 37.4 meses, e a tolerância foi boa, excepto em dois casos de diarreia.

em 2005, um estudo pan-Mediterrânico realizou uma análise multi-centre de todos os casos para investigar a eficácia da colchicina na prevenção de recidivas subsequentes de pericardite, e abordou a hipótese de que o pré-tratamento com corticosteróides pode atenuar o efeito benéfico da colchicina. Os autores descobriram que apenas 18% dos doentes tiveram recidivas sob terapêutica com colchicina e 30% após a sua descontinuação. Concluiu que o tratamento com colchicina foi altamente eficaz na prevenção da pericardite recorrente.; enquanto que o pré-tratamento com corticosteróides exacerbou e prolongou o curso de pericardite recorrente.20

pericardite aguda

em 1991, na França, Millaire e Durlaux10 exploraram a eficácia da colchicina no primeiro episódio de pericardite aguda (n = 19). A colquicina controlou efectivamente a fase aguda da pericardite em quase todos os casos. Apenas se observaram dois recidivas num período de acompanhamento médio de 5 meses (intervalo, 1-12 meses), um devido à interrupção do tratamento após 8 dias e o outro devido a não conformidade. A seguir, Adler et al. relatou a utilidade da colchicina para o tratamento de grandes efusões pericárdicas como complicações da pericardite idiopática em dois doentes.A resposta foi imediata e dramática em ambos os casos, com o desaparecimento da efusão pericárdica na ecocardiografia.

ensaios clínicos Randomizados (2005-14)

pericardite Recorrente

Três RCTs, todos liderados pelo Imazio, foram publicados até à data. O ensaio CORE (colchicina para pericardite recorrente) em 2005, 13 O ensaio CORP (colchicina para pericardite recorrente) em 2011;14 e o ensaio CORP-2 (eficácia e segurança da colchicina para o tratamento de recorrências múltiplas de pericardite), em 201415, investigou a segurança e eficácia da colchicina como adjuvante da terapêutica convencional para a pericardite recorrente. Estes ensaios incluíram 84, 120 e 240 doentes, respectivamente, todos recrutados em centros italianos. Os três estudos forneceram resultados consistentes e robustos indicando que a colquicina adicionada ao tratamento anti-inflamatório convencional reduziu significativamente a taxa de recorrências subsequentes de pericardite em doentes com a primeira mas também recorrências subsequentes.

No mais recente e maior CORP-2 julgamento, a proporção de pacientes com pericardite recorrente foi de 26 (21.6%) de 120 a colchicina grupo e 51 (42.5%) dos 120 no grupo placebo (risco relativo de 0,49; ic95% 0.24–A 0,65; P = 0.0009; número necessário para tratar, 5).Em conjunto, estes resultados sugerem que a colchicina deve ser considerada como um tratamento de primeira linha para a pericardite recorrente, na ausência de contra-indicações, mesmo em doentes com recorrências múltiplas.

Nos dois primeiros ensaios, a colchicina dose foi de 1,0–2,0 mg no 1º dia, seguido por uma dose de manutenção de 0,5–1,0 mg/dia, por 6 meses; em CORP-2 julgamento, os autores removido o carregamento dose e introduziu o peso ajustado dose de 0,5 mg duas vezes por dia durante 6 meses para doentes com peso > 70 kg ou 0.5 mg uma vez por dia para doentes com peso ≤70 kg para melhorar a conformidade dos doentes.13-15

pericardite aguda

duas RCTs, todas lideradas por Imazio, foram publicadas até à data. O ensaio COPE (colchicina para pericardite aguda), em 200516, e o ensaio ICAP (investigação sobre colchicina para pericardite aguda), em 201317, visaram verificar a segurança e eficácia da colchicina como adjuvante da terapêutica convencional no primeiro episódio de pericardite aguda. Estes ensaios incluíram 120 e 240 doentes, respectivamente, todos recrutados em centros italianos. Semelhante aos dados notificados para a pericardite recorrente, ambos os ensaios demonstraram que a colchicina, quando adicionada à terapêutica anti-inflamatória convencional, reduziu significativamente a taxa de pericardite incessante ou recorrente em doentes com pericardite aguda.

os autores concluíram ainda que a terapêutica com corticosteróides administrada no ataque Índice pode favorecer recorrências.

no maior ensaio ICAP mais recente, a proporção de doentes com pericardite incessante ou recorrente foi de 20 (16, 7%) no grupo da colchicina e de 45 (37, 5%) no grupo placebo (risco relativo, 0, 56; 95% IC, 0, 30-0, 72; P < 0, 001; número necessário para tratar, 4).17

No ICAP julgamento, um carregamento de dose não foi dada, e a dosagem foi ajustado de acordo com o peso (0,5 mg duas vezes por dia durante 3 meses para pacientes com peso >70 kg ou 0,5 mg uma vez por dia para pacientes com peso ≤70 kg), a fim de melhorar a adesão do paciente. Os autores descobriram que os doentes tinham efeitos secundários semelhantes nos grupos da colchicina e do placebo, apoiando assim o uso de uma dose de manutenção ajustada ao peso sem qualquer dose de carga.17

síndrome pós-pericardiotomia

síndrome pós-pericardiotomia (PPS) é uma complicação problemática da cirurgia cardíaca, ocorrendo em 10-45% dos casos. Três RCTs avaliaram a utilização de colchicina neste contexto. Finkelstestein et al. incluiu 163 pacientes que foram submetidos a cirurgia cardíaca em dois centros em Israel.No terceiro dia pós-operatório, todos os doentes foram distribuídos aleatoriamente para receberem colchicina (1, 5 mg/dia) ou placebo durante 1 mês. Este estudo foi limitado porque foram excluídos 53 doentes devido a complicações pós-operatórias, não conformidade ou efeitos secundários gastrointestinais do tratamento. Dos 111 pacientes que completaram o estudo, PPS foi diagnosticada em 5/47 casos (10.6%) no colchicina grupo e 14/64 (21.9%) no grupo placebo, não atingindo significância estatística.21

Imazio et al., mais uma vez realizou dois grandes RCTs para resolver esta questão, os COPPS (colchicina para a prevenção da síndrome pós-pericardiotomia)18 e os Copps-2 trials19 publicados em 2010 e 2014, respectivamente, para testar a eficácia e segurança da colchicina para a prevenção primária da PPS. Ambos os estudos incluíram 360 doentes em vários locais italianos. No COPPS, a colchicina foi iniciada no terceiro dia pós-operatório e reduziu significativamente a incidência de PPS aos 12 meses em comparação com o placebo (8, 9 vs. 21, 1%, respectivamente; P = 0, 002; número necessário para tratar, 8), sem efeitos secundários significativos.18

no COBPS-2, A colchicina foi iniciada 48-72 h antes da cirurgia e continuada durante 1 mês após a cirurgia. O principal ponto final do PPS, ocorreu em 35 pacientes (19.4%) atribuída a colchicina e em 53 (29.4%) atribuído ao placebo (diferença absoluta, de 10,0%; IC 95%, 1.1–18.7%; número necessário para tratar, 10). No entanto, não houve diferenças significativas entre os grupos da colchicina e do placebo para os pontos finais secundários da fibrilhação auricular pós-operatória (33, 9% vs. 41.7%, respectivamente) ou derrame pericárdico/pleural pós-operatório (57, 2% vs. 58, 9%, respectivamente). As preocupações de segurança indesejadas deste ensaio, com risco aumentado de efeitos adversos gastrointestinais, reduziram os potenciais benefícios da colquicina neste contexto, uma vez que a colquicina reduziu a taxa de AF pós-operatório nos doentes que toleraram o medicamento.19

o que dizem as meta-análises?

a partir de dezembro de 2016, 14 meta-análises ou revisões sistemáticas foram encontradas em PubMed sob “colchicina” e “pericardite”. A maioria das meta-análises recentes incluem os mesmos estudos e os resultados são superimpossíveis. Em resumo, os autores concluem que a colchicina reduz as recorrências em doentes com pericardite aguda e recorrente, bem como a duração dos sintomas em doentes com pericardite com um ligeiro aumento dos efeitos secundários que raramente são graves. Há uma tendência para uma menor taxa de incidência de complicações, tais como tamponamento cardíaco e pericardite constritiva. Tendo em conta a eficácia clínica robusta e a elevada taxa de recorrência apenas com o tratamento padrão, a colchicina é fortemente considerada um agente terapêutico primário em doentes com pericardite aguda, na ausência de contra-indicações.O quadro 1 mostra o risco de recaída com e sem colchicina, extraído da base de Dados Cochrane de revisões sistemáticas.23

O que fazer orientações dizer?

as orientações da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) de 2015 para o diagnóstico e gestão de doenças pericárdicas deram à colchicina uma recomendação 1A para a pericardite aguda e recorrente como adjuvante de primeira linha da aspirina/AINEs.A duração de tratamento recomendada é de 6 meses na pericardite aguda e de 3 meses, com a posologia ajustada ao peso corporal (0, 5 mg uma vez por dia em doentes ≤70 kg e 0, 5 mg duas vezes por dia em doentes <70 kg).24 nas recomendações para a gestão e prevenção da PPS, A colchicina recebeu uma indicação: a colchicina deve ser considerada após cirurgia cardíaca utilizando doses ajustadas ao peso (ou seja, 0, 5 mg uma vez por dia para doentes ≤70 kg e 0, 5 mg duas vezes por dia para doentes <70 kg) sem uma dose de carga para a prevenção da PPS, se não houver contra-indicações e for tolerada. Recomenda-se a administração preventiva de colchicina durante 1 mês.24

em conclusão, ao longo das últimas três décadas, a viagem da colquicina para o tratamento de doenças pericárdicas tem sido longa e bem sucedida, alcançando indicações de topo nas orientações clínicas e uso no mundo real na prática clínica diária. Na verdade, a colchicina tem sido a única nova incorporação no armamentário terapêutico para doenças pericárdicas que entraram no âmbito clínico durante as últimas três décadas. Outras questões relativas a longo prazo do uso de colchicina em pacientes pré-tratados com corticosteróides e o papel de colchicina com e sem a adição de aspirina ou Aines no tratamento da pericardite aguda e na prevenção de recorrências ainda precisam ser mais esclarecidos.

conflito de interesses: nenhum declarado.