diuréticos da ansa na prevenção de lesões renais agudas, terapêutica e estratificação do risco

Abstract

antecedentes: os diuréticos da ansa (LD) são amplamente utilizados em Medicina de emergência e de cuidados intensivos. Resumo: as substâncias aumentam a depuração de eletrólitos e água; assim, permitem controlar a hipervolemia e prevenir pacientes de edema pulmonar. A DL é também frequentemente aplicada a doentes com uma diminuição aguda na taxa de filtração glomerular, nomeadamente, lesão renal aguda (AKI). No entanto, a depleção de volume pode estar associada a uma perfusão renal reduzida e possivelmente a uma restituição mais lenta ou mesmo ao agravamento da disfunção renal. Vários ensaios sobre a eficácia preventiva ou terapêutica da DL foram publicados desde o início dos anos 70. nosso artigo de revisão pretende resumir as referências mais importantes relacionadas a este tópico. Além disso, discutimos o valor de diagnóstico do chamado teste de esforço de furosemida. Os dados actualmente disponíveis indicam que a DL pode agir de forma benéfica enquanto a euvolemia for mantida (hidratação equiparada). Principais massagens: a DL não é benéfica para o tratamento com AKI se forem considerados objectivos relacionados com os rins. Em certas situações, a prevenção AKI com LD pode ser associada com resultados favoráveis, desde que euvolemia é mantida. LD pode ajudar a identificar indivíduos AKI com maior risco de progressão AKI, mas as consequências clínicas exatas precisam ser determinadas.

© 2019 O(s) Autor (es) publicado (s) por S. Karger AG, Basel

introdução

lesão renal aguda (AKI) afecta um número crescente de doentes em todo o mundo. Na Europa Continental, estimou-se que aproximadamente 15% de todos os pacientes tratados em hospitais desenvolvem um declínio agudo na função renal durante o curso de sua doença . Taxas de incidência particularmente elevadas são encontradas na UCI, e o prognóstico permanece pobre. O AKI foi identificado como um factor de risco independente para a mortalidade em doentes submetidos a terapia intensiva . O tratamento com AKI centra-se na prevenção de mais danos nos órgãos, mas faltam medidas específicas na maioria das situações.

os diuréticos da ansa (LD) – por exemplo, a furosemida-são utilizados intensivamente em Medicina de emergência e de cuidados intensivos, uma vez que oferecem a possibilidade de eliminar grandes quantidades de electrólitos e água, desde que os rins sejam capazes de filtrar. Assim, a hiperhidratação pode ser controlada. No entanto, a filtração glomerular reduzida caracteriza AKI de várias etiologias. Embora LD são frequentemente utilizados se a retenção de líquidos resulta de insuficiência renal, permanece discutível se o prognóstico renal em si pode ser melhorado pelos medicamentos ou não. In theory, LD increase the tubular flow of filtrate and thus reduce tubular obstrução. Além disso, inibindo a recaptação tubular de eletrólitos, eles diminuem o consumo líquido medular de oxigênio. Finalmente, os medicamentos têm sido relatados até mesmo modular a sobrevivência de células tubulares de uma maneira benéfica . Por outro lado, a administração de LD resulta em depleção de volume e possivelmente hipoperfusão renal. A função renal pode diminuir ainda mais.

no passado, vários ensaios investigaram a utilização de DL para a prevenção e terapia do AKI. Nosso artigo de revisão destina-se a discutir as investigações mais importantes relacionadas a este tema. É dividido em quatro seções. A primeira seção discute aspectos farmacodinâmicos, a segunda e terceira seções resumem os dados sistemáticos sobre LD na prevenção e terapia AKI, e a última seções é dedicada ao chamado teste de estresse de furosemida (FST). Antes de continuarmos, é preciso mencionar que os estudos sobre prevenção de AKI ou terapia de AKI usando LD só podem ser comparados de forma limitada. A nossa compreensão da fisiopatologia AKI e dos resultados tem mudado significativamente ao longo do tempo; o mesmo se aplica à definição exata da síndrome. Por exemplo, desde 2004 foram propostas pelo menos quatro definições AKI : o RIFLE e os critérios AKIN, os critérios de Waikar e Bonventre, e a definição de KDIGO publicada em 2012 . Conceitos anteriores-por exemplo, como publicado por Hou et al. em 1983, empregava dois parâmetros – : o valor basal da creatinina e o seu aumento relativo ao longo do tempo. Também foram desenvolvidas outras definições. Assim, as investigações mais antigas, publicadas antes de meados dos anos 2000, devem ser sempre avaliadas de forma crítica.

farmacodinâmica da LD

LD são fármacos com um elevado grau de ligação às proteínas plasmáticas, sendo o parceiro de ligação mais importante a albumina . Assim, as situações com menor disponibilidade de albumina podem diminuir a eficácia da terapêutica com LD. Depois de ter sido secretado no túbulo proximal convolutado, LD diminui a actividade do co-transporte cloreto de sódio-potássio localizado dentro das membranas apicais das células epiteliais tubulares no Grosso laço ascendente de Henle . Se a filtração glomerular parar, a DL é completamente ineficaz, o que explica porque é que os doentes com anúrico não beneficiam de forma alguma das substâncias. Ld act from the luminal site in a reversible manner. A função do cotransportador depende criticamente da disponibilidade de um substrato fornecedor de energia, ou seja, o trifosfato de adenosina. Assim, o consumo líquido de oxigênio do rim diminui. Redução da reabsorção iónica resulta num aumento do fluxo de filtrado tubular, seguido de um aumento da depuração do volume. Em teoria, ambos os efeitos, redução da utilização do trifosfato de adenosina e aumento do fluxo tubular, são benéficos em situações em que a função ou mesmo a estrutura do rim está comprometida. Outro efeito destas drogas (por exemplo, furosemida) – potencialmente vantajoso na evolução do edema pulmonar-é a venodilatação, seguida pela diminuição do fluxo sanguíneo para o coração.

para além dos seus efeitos substanciais sobre o electrólito renal e a depuração da água, demonstrou-se que a DL modula a sobrevivência celular e influencia o equilíbrio angiogénico. Num estudo experimental, Aravindan et al. sugeridos efeitos antiapoptóticos da DL em um modelo de rato de isquemia-lesão de reperfusão. Anteriormente, o mesmo grupo tinha mostrado atenuação de isquemia-reperfusão lesão induzida supressão de genes relacionados com a angiogênese por LD . Por último, um estudo realizado em rins isolados de rato indicou efeitos protectores da DL no segmento S3 (uma determinada secção tubular) .

a razão para a administração de DL na evolução ou no AKI estabelecido é aumentar o fluxo tubular de filtrado e reduzir o nutriente líquido e, portanto, o consumo de oxigénio. Por outro lado, a depleção do volume induzida pela DL pode potencialmente induzir ou agravar a hipoperfusão renal e perpetuar aki.

prevenção de AKI

numa meta-análise publicada em 2010, a Ho and Power reviu vários ensaios que investigaram o papel preventivo ou terapêutico da DL na AKI. Embora os autores concluam que as drogas mais prováveis não melhoram a função renal (ou mortalidade) de forma direta, alguns ensaios devem ser resumidos. Em geral, estávamos interessados em estudos que comparavam a terapia com LD com nenhuma intervenção diurética.

Solomon et al. doentes com doença renal crónica avaliada (DRC) (média ± DP da concentração sérica de creatinina 186 ± 53 µmol / L) submetidos a uma angiografia cardíaca. Os doentes receberam solução salina isolada ou solução salina combinada com LD ou manitol. Observou-se o maior declínio da função renal quando se administrou solução salina e Dil em combinação. Num ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, Hager et al. comparou a perfusão contínua de furosemida sem administração de LD em doentes pós-cirurgia e não detectou quaisquer diferenças na redução da taxa de filtração glomerular entre os dois grupos. No entanto, a hipocaliemia ocorreu mais frequentemente no grupo de tratamento.

em 2000, Lassnigg et al. resultados notificados de cirurgia cardíaca electiva em indivíduos submetidos a cloreto de sódio isotónico ou dopamina (2 µg/kg/min) ou furosemida (0, 5 µg/kg/min). Os níveis de creatinina pós-cirurgia mostraram o maior aumento no grupo de Dil. Finalmente, Mahesh et al. doentes sujeitos a cirurgia pós-cardíaca investigados com um risco de AKI mais elevado (creatinina pré-operatória <130 µmol/L) que receberam furosemida (4 mg/kg) ou solução salina (2 mL/h) até à hora 12 após a cirurgia. Embora a produção de urina tenha sido significativamente maior no grupo de tratamento, a incidência de disfunção renal não diferiu de forma significativa. De acordo com estes estudos, a administração de DL não estava de forma alguma associada a qualquer redução do risco de AKI, para dizer o mínimo.

alguns estudos mais recentes, que também foram mencionados em um artigo recente de Bove at al. , serão igualmente abordadas. Dussol et al. avaliou a incidência de nefropatia (CIN) induzida por contraste em indivíduos com DRC (creatinina sérica média 201 ± 81 µmol/L) submetidos a cuidados preventivos com solução salina oral ou i. v. (± teofilina ou furosemida). A CIN ocorreu a taxas comparáveis nos respectivos grupos, indicando que a DL não foi capaz de melhorar o prognóstico renal após a administração do meio de contraste. Outro ensaio relacionado com a CIN comparou a hidratação por via intravenosa isolada com hidratação mais DL (injecção única de 20 mg). O tratamento foi iniciado após angiografia coronária / angioplastia. O grupo LD apresentou aumentos pós-cirúrgicos mais baixos da creatinina sérica, indicando efeitos protectores da terapêutica adicional com LD . O ensaio MYTHOS confirmou os efeitos benéficos da DL em indivíduos que recebem meio de contraste. CKD pacientes foram infundidos com solução salina sozinho ou foram tratado com solução salina e furosemida (0,5 mg/kg em bolus furosemide com correspondência de hidratação; FMH grupo); 4,6% no FMH grupo, contra 18% no grupo de controle, desenvolvido CIN (p = 0,005). Finalmente, o objetivo do AKIGUARD (Lesão Renal Aguda Dispositivo de Proteção) avaliação foi comparar CIN taxas de incidência entre CKD indivíduos tratados com bicarbonato de sódio/salina isotônica/N-acetilcisteína/vitamina C (BS-NAC), em comparação com 250 mL de solução salina isotônica em bolus, seguido de 0,5 mg/kg furosemide eu.v. bolus (correspondente a hidratação grupo ) . A incidência de CIN foi de 7% (MHG) versus 25% (grupo BS-NAC) (p = 0, 01).

particularmente os dois últimos estudos indicam um conceito promissor na CIN: hidratação combinada. Recentemente, Putzu et al. publicou uma meta-análise na qual foram incluídos quatro estudos. Duas delas foram discutidas acima. Os autores concluíram que a administração combinada de fluido e LD pode potencialmente servir como uma estratégia para a prevenção de CIN no futuro. Em um comentário sobre o artigo de Putzu publicado em 2017, Bartorelli e Marenzi enfatizaram o fato de que o volume deve ser aplicado de uma forma muito equilibrada ou Compatível se LD deve agir protetivamente. Isto pode ser conseguido usando dispositivos como o sistema RenalGuard®, uma máquina automatizada de injeção de fluidos que avalia permanentemente a produção de urina e adapta o volume a ser infundido em conformidade, a fim de manter a euvolemia. Três outros estudos confirmaram a eficácia do sistema RenalGuard®, tendo sido iniciado um ensaio controlado aleatorizado .

esta secção pode ser fechada com a seguinte conclusão. Em termos de prevenção de AKI, a DL pode agir protetivamente em certas situações (administração do meio de contraste), desde que os medicamentos não diminuam significativamente o volume intravascular e, portanto, a perfusão renal. A hidratação combinada está provavelmente associada ao aumento do fluxo tubular de filtrado sem depleção do volume corporal total e sem malperfusão renal. No entanto, ensaios aleatórios adicionais são necessários antes que o conceito de “diurese, mantendo euvolemia” (hidratação combinada) pode ser recomendado em geral .Esta secção começa com a discussão de vários estudos que foram parcialmente mencionados pela Ho e Power em 2010 . Um ensaio muito precoce (a partir de 1973) foi realizado em 105 pacientes que sofriam de AKI estabelecida . Embora de alguma forma irritante em comparação com as doses habituais aplicadas hoje, os indivíduos receberam injecções diárias de 2 g de furosemida. Este tratamento melhorou a diurese e assim encurtou a duração da oligúria. Além disso, o número médio de dialises foi menor no grupo de tratamento. Os autores concluíram que doses elevadas da droga podem potencialmente agir beneficialmente. No ano seguinte, Ganeval e colegas comentaram sobre o estudo e discutiram várias limitações, principalmente a falta de informações detalhadas sobre os grupos de controle e tratamento.

In 1976, Kleinknecht et al. reported on the use of furosemide in 33 subjects with established oliguric aki. O fármaco foi administrado a cada 4 horas e a dose variou entre 1, 5 e 6, 0 mg/kg. Os autores não encontraram diferenças nos parâmetros do resultado renal em comparação com um grupo de controle de tamanho igual. Num estudo prospectivo, controlado com placebo, Shilliday et al. o protocolo seguinte foi avaliado em 92 doentes com AKI: dopamina + manitol + furosemida ou torasemida ou placebo. Os diuréticos foram aplicados com 3 mg / kg. Apesar de o LD-temas tratados apresentaram maior produção de urina e a nonoliguric pacientes tiveram um menor risco de mortalidade, os resultados gerais não diferem entre LD-tratados e LD-ingênuo indivíduos. A mortalidade mais baixa entre os indivíduos não voligúricos resultou, muito provavelmente, da morbilidade global mais baixa neste grupo específico. Um ensaio prospectivo, controlado com placebo, publicado em 2009 comparou a furosemida (0, 5 mg/kg/h) com uma perfusão salina contínua em doentes após conclusão da hemofiltração venovenosa contínua na UCI. Os indivíduos do grupo de tratamento apresentaram volumes urinários mais elevados e excreção urinária de sódio mais elevada, mas não diferiram em termos de Parâmetros de resultado renal. Ultimamente, Bove et al. revisou extensivamente os dados sobre a administração preventiva e terapêutica de DL, mas o foco foi na administração intermitente versus contínua do fármaco (Tabela 1).

Tomados em conjunto, os dados até agora disponíveis a partir de ensaios controlados não suportam a idéia de LD como confiável AKI terapêutica.

teste de resistência à furosemida

a FST foi concebida para estimar o risco de progressão da AKI. Como apontado por Chawla et al. , a questão ” quando deve ser iniciada a terapêutica de substituição renal (RRT)?”foi identificado como uma das questões mais importantes relacionadas com a AKI na medicina clínica diária. Em um artigo publicado em 2013, os autores relataram duas coortes, com o primeiro (n = 23) analisado de forma retrospectiva e o segundo (n = 54) analisado prospectivamente. Todos os participantes estavam gravemente doentes e sofreram com o início de AKI. Os indivíduos receberam furosemida uma vez (1 ou 1, 5 mg/kg), e o objectivo primário foi o desenvolvimento de Akin Estágio 3 . O corte para a previsão do Estágio 3 da pele foi uma saída de urina <100 mL/h durante as 2 horas seguintes após a administração de LD .

em um artigo de revisão publicado em 2016, foi enfatizado que os sujeitos submetidos ao FST devem ser euvolêmicos a fim de garantir sua segurança e validade . Todas as perdas líquidas de volume devem ser substituídas. In a more recently published retrospective analysis, Matsuura et al. analisou o valor prognóstico combinado de um bólus de furosemida (em doses variáveis) e lipocalina (NGAL) associada à neutrófilos no plasma. Apenas indivíduos com resposta à furosemida e sem perfusão contínua de LD foram incluídos. Os doentes com AKI de Estádio 3 de AKIN também foram excluídos. Apenas 1 indivíduo com um nível plasmático de NGAL <142 ng/mL progrediu para a Fase 3 da pele. Nos indivíduos com níveis plasmáticos de NGAL > 142 ng / mL, a capacidade de resposta à furosemida foi associada a uma AUC de 0, 84 para a progressão de AKI. Concluiu-se que o valor de diagnóstico do FST poderia ser melhorado pela estratificação simultânea do biomarcador.

recentemente, Lumlertgul et al. comparou-se prospectivamente no início (horas 0-6) com o início tardio da RRT em doentes que respondiam à FST, mas estes não mostraram quaisquer diferenças na mortalidade de 28 dias, no equilíbrio de fluidos no dia 7 e na dependência persistente da RRT no dia 28. Num estudo muito recente, Udomkarnjananun et al. avaliou o valor de diagnóstico do FST em receptores de transplante renal. O teste permitiu identificar indivíduos com um risco aumentado de função tardia do enxerto (87, 5% de sensibilidade, 82, 9% de especificidade e 82, 5% de precisão) (Tabela 1).

em conjunto, o FST demonstrou ser uma ferramenta útil para a identificação de indivíduos AKI com maior risco de progressão da doença. É necessário avaliar quais as consequências terapêuticas que daí podem resultar, em particular para os doentes críticos da UCI. A figura 1 resume a abordagem aos pacientes que pretendem submeter-se à FST, incluindo recomendações posológicas. Enfatiza o fato de que a dosagem depende se um paciente foi ou não tratado previamente com LD.

conclusões e recomendações:

• LD não são benéficos para AKI tratamento se renais relacionados com pontos de extremidade são considerados

• Em determinadas situações, AKI prevenção por LD pode ser associada a resultados favoráveis enquanto euvolemia é mantida

• LD pode ajudar a identificar AKI sujeitos a um risco maior de AKI progressão, mas a exata conseqüências clínicas precisam ser determinado

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