de Complexos Imunes Clearance
Os fagócitos mononucleares sistema desempenha o papel central na remoção de imunocomplexos da circulação, com folga, mediada por famílias de Fc e receptores do complemento em fagócitos mononucleares, neutrófilos e outras células. A presença de receptores C3 nos eritrócitos primatas, mas não nos eritrócitos de outras espécies, sugere um mecanismo de tráfico aplicável aos seres humanos, mas não aos animais experimentais não primatas.19,20 complexos Imunes que tinha ativado complementar e vinculado C3 na circulação poderiam ligar-se ao receptor do complemento CR1 sobre as hemácias seriam transportados para o fígado e o baço, enquanto ligado para a célula vermelha, e os complexos imunes seria fagocitadas por células do fagócitos mononucleares do sistema (principalmente através de receptores Fc). No fígado, as células Kuppfer servem este papel fagocítico. Nos bicos dos seres humanos e de algumas outras espécies (mas não de rato, rato, cobaia ou coelho), filtragem esplênica e armadilhas imunes podem ser realizadas pelo menos em parte em elipsoides esplênicos, que são estruturas constituídas por segmentos Capilares especializados cercados por macrófagos.21
foram utilizadas várias sondas para determinar a cinética e os locais de depuração do complexo imunológico experimentalmente em seres humanos. Os investigadores utilizaram eritrócitos revestidos de anticorpos IgG, IgG agregadas, complexos imunológicos pré-formados e antigénios infundidos em indivíduos pré-imunizados. Davies e colegas realizaram estudos usando vários complexos imunológicos solúveis diferentes como sondas, incluindo tétano/antitetano, antígeno/anticorpos da superfície da hepatite B e IgG murina/IgG humana anti-ratinho.Os dois primeiros tipos de complexos imunológicos foram formados in vitro e depois injectados em indivíduos. Quando os complexos imunológicos solúveis do antigénio de superfície da hepatite e do anticorpo são intencionalmente “pequenos” (tais como não fixarem o complemento de forma eficiente e que, portanto, não se ligam aos receptores do complemento nos glóbulos vermelhos), >90% são eliminados pelo fígado .O intervalo de tempo livre não diferiu entre indivíduos normais e indivíduos com LES.
aproximadamente 2 a 6% destes complexos imunológicos não fixadores do complemento foram eliminados no baço, não tendo sido observadas diferenças entre doentes com LES e indivíduos normais. Em contraste com a remoção normal de complexos imunes observada em doentes com LES, observou-se que o destino de complexos imunes no fígado era anormal. Os complexos imunológicos radiomarcados foram removidos do fígado mais rapidamente em doentes com LES do que em indivíduos normais, e em doentes com LES houve complexos imunológicos contendo IgG significativamente mais intactos em momentos posteriores (após 1 e 4 horas), indicando a libertação de complexos imunes do fígado. Estes dados sugerem que a retenção e catabolismo de complexos imunológicos dentro do fígado foi prejudicado na les, levando à recirculação de complexos imunológicos intactos após a libertação do fígado.
Em outros estudos, complementar esgotamento led para acelerar o desembaraço de complexos imunes pelo fígado e do baço, e poderia ter sido associada com aumento do tecido deposição de complexos imunes,24, que sugeriu aos autores que os glóbulos vermelhos ligação de complexos imunes poderia ter papel em “buffering” cargas excessivas de complexos imunes até que sejam removidos por fagócitos mononucleares. Outros têm sugerido que a ligação eritrocitária de complexos imunes poderia ter um papel no processamento ou degradação do complexo imunológico enquanto no eritrocito.No entanto, ratinhos com deficiência em C1q também demonstram uma depuração hepática acelerada inicial de complexos imunológicos e uma redução da depuração esplénica.Como os ratos não possuem receptores do complemento eritrocitário, não é provável que a absorção hepática acelerada nos ratos com deficiência em C1q dependa dos eritrócitos, indicando que o complemento modula a depuração do complexo imunológico por outros mecanismos.
Davies and collegues27 administrated murine IgG and human antimouse IgG to study immune complexes formed in vivo, an experiment that might be considered most representative of natural physiology. Às doentes com carcinoma do ovário foram administrados anticorpos antitumores monoclonais 131I-murina e, subsequentemente, 125I-IgG antimouse humana. Complexos imunes eram grandes, mas de um tamanho possivelmente a ser encontrado fisiologicamente. Complexos imunológicos solúveis formados em 5 minutos, complemento activado, e foram eliminados com uma semi-vida de 11 minutos no fígado e sem um aumento detectável de radioactividade sobre o baço. Entre 8 e 11% do total de complexos imunes disponíveis ligados ao eritrocito, e no momento do Pico de ligação dos glóbulos vermelhos aos complexos imunes ligados aos eritrócitos, constituíam aproximadamente 20% do total de complexos circulantes. A maioria dos complexos imunológicos solúveis foram eliminados por mecanismos em grande parte independentes dos glóbulos vermelhos, e o local de depuração destes complexos solúveis no fígado diferiu substancialmente da depuração esplênica dos eritrócitos sensibilizados anteriormente relatados.28
em doentes com LES, vários estudos demonstraram que a depuração dos eritrócitos sensibilizados por anticorpos é mais lenta do que a depuração nos controlos normais e mais lenta nos doentes com doença renal activa do que nos doentes sem esclerose múltipla.29,30 investigadores em Leiden administraram IgG humana agregada Radio-biodinada (123I-AHG) a doentes com LES para explorar o destino dos complexos imunológicos solúveis circulantes em doentes com LES. Os investigadores descreveram uma depuração inicial rápida e mais tarde uma depuração mais lenta dos complexos imunológicos da circulação (ambos relatados em termos de tempo até à remoção de 50% do material máximo, T1/2). Em seu primeiro estudo, os autores relataram que a fase inicial T1/2 não foi significativamente diferente entre os pacientes com LES e os controles, enquanto a segunda fase T1/2 foi prolongada no grupo de pacientes.31
No segundo estudo, os doentes com LES eritrócitos foram observados para ter um número reduzido de CR1, o que foi associado com menos de enlace de AHG para as células vermelhas do sangue e com uma maior velocidade inicial de taxa de liquidação do AHG (média de meia hora para remoção de 5,2 ±0.2 minutos em pacientes versus 6.6 ±0.2 minutos nos controles, p = 0,01). A fase posterior da depuração da AHG foi semelhante nos doentes e controlos (T1/2 148 ±18 versus 154 ±20 minutos). Tanto a captação máxima do fígado como o tempo necessário para atingir a captação máxima do fígado foram semelhantes nos doentes com LES e nos controlos. De interesse, a característica mais preditiva da taxa de depuração da AHG em doentes com LES foi a concentração sérica de IgG, que foi inversamente correlacionada (r = – 0, 66) com a taxa de depuração. Os autores especularam que a concentração de IgG sérica em doentes com LES foi um determinante primário da proporção de receptores Fc ocupados, e assim governou a taxa de depuração da AHG.32
a importância da remoção rápida e precoce dos complexos imunológicos da circulação foi demonstrada por Schifferli e colegas, que examinaram a depuração de complexos imunológicos compostos pela toxina do tétano e anti-tétano em 4 doentes com LSE, bem como em 11 outros doentes e 9 indivíduos normais.33 Os autores relataram que a remoção destes grandes complexos da circulação ocorreu em duas fases: uma fase de “aprisionamento” muito rápida que ocorreu no primeiro minuto e uma fase posterior monoexponencial. No 1, de 9 de indivíduos normais e 11 de 15 pacientes, mais de 8% da injetado imunocomplexos foram removidos da circulação (“preso”) nos primeiros minutos após a administração, de um ponto de tempo e a quantidade removida de que não poderia ser atribuído à liberação pelo fígado e o baço e, portanto, véu, presumivelmente, resultou na deposição de complexos imunes nos tecidos periféricos. Esta armadilhagem inicial foi observada em doentes com deficiências do complemento sérico, e foi associada a níveis inferiores de CR1 nos eritrócitos. A fase posterior de complexos imunes autorização foi exponencial durante os 60 minutos de medição, com entre 9.9 e 18,7% removido por minuto em normais e de 8,6 para 32,2% por minuto removido em pacientes. Quando os complexos imunológicos opsonizados ligados in vitro aos eritrócitos via CR1 foram injectados em doentes, verificou-se a libertação de 10 a 81% dos complexos imunitários dos eritrócitos no espaço de 1 minuto após a injecção. A extensão desta libertação foi inversamente correlacionada com o número/célula CR1.Em conjunto, estes estudos de depuração de complexos imunológicos solúveis em doentes com LES argumentam que a depuração hepática de complexos imunológicos (que regula a remoção de fase tardia de complexos imunológicos solúveis) é provavelmente normal em doentes com LES. Números CR1 baixos em eritrócitos ou hipocomplementemia profunda pode permitir a deposição de complexos imunes dentro dos tecidos durante a fase inicial da depuração do complexo imunológico. A redução dos números CR1 é uma anomalia adquirida associada à les activa.Não é claro em que medida as anomalias nos mecanismos de depuração do complexo imunológico observados nestas experiências contribuem para a deposição do complexo imunológico em locais de lesão tecidular.
mais recentemente, investigações exploraram as implicações de polimorfismos em vários receptores de Fcy no que diz respeito ao seu papel potencial na remoção de complexos imunes da circulação e causando uma predisposição para SLE. A falta do alelo H131 da FcyRIIA, que é responsável pela eliminação eficiente dos complexos imunológicos contendo IgG2, tem sido associada com nefrite lúpus em negros americanos.Um relatório implicou um polimorfismo genético funcionalmente importante da FcyRIIIA como factor de risco para a les num grupo geneticamente diversificado de doentes.36