D. Fisostigmina
Fisostigmina foi um dos primeiros agentes estudados como tratamento para a disfunção cognitiva produzida pelo cérebro déficit no AD (Drachman e Leavitt, 1974; Davis et al., 1978; Bartus et al., 1982). A fisostigmina, um alcalóide natural, é um inibidor reversível e não selectivo da colinesterase, sendo mais selectivo para a AChE do que a butirilcolinesterase. Pode ser administrado por via oral e parentérica com uma resposta de dose variável e uma janela terapêutica estreita. A fisostigmina, quando tomada por via oral, apresenta uma biodisponibilidade elevada mas variável com uma semivida de eliminação de 20-30 min (Whelpton, 1983; Whelpton e Hurst, 1985; Johansson e Nordberg, 1993). Devido à semi-vida muito curta, a administração a cada 2 horas foi necessária nos ensaios iniciais (Beller et al., 1985; Stern et al., 1987). Relatórios anteriores confiavam na administração intravenosa de fisostigmina (Christie et al., 1981; Davis and Mohs, 1982). Estudos com a via de administração oral (Mohs et al., 1985; Beller et al., 1985, 1988; Jenike et al., 1990) relatou aumento cognitivo com este agente. Vários destes estudos-piloto não foram controlados; eles testaram um pequeno número de indivíduos e usaram diferentes vias de administração de physostigime, e uma variedade de ferramentas psicométricas. No entanto, os investigadores demonstraram consistentemente melhora cognitiva em um subgrupo (30%) de pacientes. A variabilidade na absorção, metabolismo, penetração no sistema nervoso central e concentração plasmática, juntamente com uma semi-vida curta com uma curva de resposta invertida em forma de U, dificultaram o uso da fisostigmina como uma escolha viável no tratamento da AD. No entanto, a fisostigmina de longa duração está actualmente a ser investigada e os resultados notificados são encorajadores. Especificamente, num estudo de 6 semanas, controlado com placebo, em dupla ocultação (Thal et al., 1996) com uma coorte inicial de 1111 indivíduos tratados com fisostigmina de libertação controlada, um subconjunto (366) de doentes tratados com AD, mostrando alguma melhoria durante o período inicial de titulação da dose, entraram na fase activa e foram aleatorizados para placebo versus a sua “melhor dose” de physostigmina. No final do período de 6 semanas, os doentes tratados com fisostigmina obtiveram uma pontuação mais elevada do que os doentes tratados com placebo nas pontuações ADAS (1, 75 pontos) e CGIC (0, 26 pontos). Num ensaio de 24 semanas com grupos paralelos (Thal et al., 1999) com 475 doentes aleatorizados para três grupos—placebo e fisostigmina de libertação controlada com 30 ou 36 mg diários-foi observada uma diferença de 2, 9 pontos na ADAS—Cog e uma diferença de 0, 3 pontos a favor deste fármaco versus placebo. Em ambos os ensaios, um número significativo de doentes retirou-se antes da conclusão do estudo, enquanto mais de 40% relataram náuseas e vómitos, levantando questões sobre a utilidade clínica deste medicamento. Não se verificou hepatotoxicidade ou discrasias sanguíneas. Um estudo de 24 semanas, recentemente publicado, controlado com placebo, de 204 doentes tratados com administração transdérmica de duas doses diferentes de fisostigmina (30 e 60 mg) não mostrou qualquer efeito benéfico (Moller et al., 1999).
Dados, sugerindo que farmacológicas manipulações do sistema noradrenérgico pode melhorar a cognição, levaram, em estudos que investigam um possível papel de α2-agonistas, tais como a clonidina ou guanfacine—e a α2-antagonista, a ioimbina, em processos cognitivos de aprendizagem e memória (Coull, 1994). De acordo com o acima descrito, ensaios com fisostigmina em associação com moduladores do sistema noradrenérgico como clonidina (Davidson et al., 1989), ou selegilina (Marin et al., 1995), com o objectivo de aumentar a neurotransmissão tanto colinérgica como noradrenérgica. Estes estudos demonstraram a eficácia e segurança dos tratamentos combinados. No entanto, eles eram muito pequenos para fornecer uma resposta definitiva sobre a utilidade potencial de tratamentos combinados. A eficácia dos tratamentos acima ainda está sendo explorada.