Hipercalcemia induzida por Tumor

quadro I.

	ajustados total ou cálcio ionizado	séricos de fósforo (assumindo uma função renal normal)	PTH	PTHrP	1,25(OH)2 vitamina D
Humoral hipercalcemia da malignidade	elevados	redução de	redução de	elevados	redução de
Local osteólise	elevados	normal a elevado	redução de	redução de	redução de
1,25 (OH)2 vitamina D-secretar tumor	elevados	normal a elevado	redução de	redução de	elevados
Ectópica hiperparatiroidismo	elevados	redução de	elevados	redução de	variável

outros testes que possam revelar-se úteis para o diagnóstico

• estudos de imagiologia óssea, tais como um exame ao esqueleto ou um exame ao osso podem ser úteis para avaliar a carga tumoral no esqueleto em pacientes com câncer conhecido e hipercalcemia.

• a hormona estimulante da tiróide (TSH) e o T4 livre podem ser verificados para excluir o hipertiroidismo como causa de hipercalcemia.

• a electroforese das proteínas séricas e urinárias (SPEP e UPEP) pode ser verificada se houver suspeita de mieloma múltiplo.

• os níveis de vitamina A podem ser verificados se houver suspeita de toxicidade.

• 24 O cálcio urinário em horas pode ajudar a diferenciar as causas de PTH elevada. Será baixo em FHH, mas normal ou elevado em hiperparatiroidismo primário ou terciário e tumores secretores da PTH.

Gestão e Tratamento da Doença

Destino a causa subjacente

Gestão de hipercalcemia deve ser dirigido para a causa subjacente ou uma combinação de causas. Para pacientes com câncer, a terapia de longo prazo mais eficaz é a erradicação do tumor. É claro que, às vezes, o tratamento da hipercalcemia deve começar antes de um diagnóstico é feito ou antes do tratamento antineoplásico tem seu efeito.

muitos doentes com hipercalcemia associada a doenças malignas têm desidratação e função renal reduzida devido à diabetes insípida nefrogénica e diminuição da hidratação oral devido à anorexia, náuseas e vómitos. A desidratação leva a uma diminuição na taxa de filtração glomerular, o que prejudica ainda mais a depuração renal de cálcio. A depuração Renal do cálcio pode ser aumentada aumentando a taxa de filtração glomerular (TFG) utilizando hidratação agressiva com solução salina, tendo em conta o nível de desidratação, bem como a função renal, o estado cardiovascular e a gravidade da hipercalcemia.

o doente deve ser vigiado cuidadosamente relativamente a sinais de sobrecarga de fluidos. Os diuréticos tiazídicos devem ser descontinuados porque estimulam a reabsorção renal de cálcio. Uma vez que o doente está adequadamente ressuscitado em volume e a TFG está normal, pode ser adicionado um diurético do ciclo, como a furosemida, para bloquear a absorção renal de cálcio e permitir o aumento da administração de solução salina.

em doentes com HHM, A osteólise local e os tumores secretores da PTH a hipercalcemia é principalmente devida a reabsorção óssea acelerada. O tratamento nestes doentes deve incluir agentes que bloqueiam a reabsorção óssea, tais como bifosfonatos intravenosos, zoledronato ou pamidronato. Se hipercalcemia é leve, pode ser razoável para esperar para ver a magnitude de cálcio diminui com a hidratação primeiro, apesar de terapêutica que a terapia com bisfosfonato deve ser administrado logo após a descoberta da hipercalcemia em pacientes com séricos de cálcio acima de 12,0 mg/dl. A limitação da ingestão oral de cálcio não é importante para a HHM e a LOH, uma vez que a absorção intestinal de cálcio já é baixa devido às baixas concentrações de 1,25(OH) 2vitamina D e porque a cachexia é comum nestes doentes.

os doentes com 1, 25(OH) 2 tumores secretores de vitamina D apresentam hipercalcemia principalmente devido ao aumento da absorção GI de cálcio. Nestes doentes, pode ser útil reduzir ou eliminar a ingestão oral de cálcio e vitamina D e a luz solar. O tratamento com corticosteróides para diminuir a produção de calcitriol e a absorção intestinal de cálcio pode ser eficaz nestes doentes. A reabsorção óssea osteoclástica aumentada é também uma característica de linfomas com secreção D de 1,25(OH) 2VITAMINA, e os bifosfonatos IV são úteis.Devem ser evitados factores que possam agravar a hipercalcemia. Estes incluem desidratação, medicamentos como os diuréticos tiazídicos, inactividade prolongada e ingestão excessiva de cálcio superior a 1000 mg por dia.

rehidratação Salina

rehidratação salina é o tratamento inicial para todos os doentes com hipercalcemia associada a neoplasia. Em geral, a solução salina isotónica deve ser administrada a uma velocidade inicial de 200-300 ml/ h e ajustada de modo a obter uma saída urinária de 200 mL / hora. A administração salina pode levar a sobrecarga de volume em doentes que não conseguem excretar o excesso de sal, particularmente aqueles com doença cardíaca ou renal subjacente, pelo que os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados. A perfusão salina deve ser interrompida ou diminuída em doentes que desenvolvam sinais de sobrecarga de fluidos, podendo ser utilizado um diurético de ansa, conforme necessário. A terapêutica salina pode ser suficiente para normalizar a concentração sérica de cálcio na hipercalcemia ligeira, mas é geralmente necessária terapêutica adicional para doentes com MAHC.

os diuréticos da ansa, tais como a furosemida 20-40 mg IV, devem ser adicionados uma vez que a taxa de filtração glomerular esteja no intervalo normal para aumentar a excreção renal de cálcio e evitar sobrecarga de fluidos.

medicações para o tratamento da hipercalcemia

bifosfonatos

estes agentes anti-reabsorptivos são os medicamentos de primeira linha para a hipercalcemia induzida por tumor. A absorção dos bifosfonatos orais é fraca, pelo que só são utilizados bifosfonatos administrados por via intravenosa para esta indicação. Eles têm seus efeitos máximos em dois a quatro dias, então eles devem ser administrados em conjunto com tratamentos que resultam em uma redução mais rápida da hipercalcemia, tais como solução salina, furosemida e possivelmente calcitonina. Os bifosfonatos devem ser utilizados com precaução em doentes com compromisso renal. O uso repetitivo de bifosfonatos intravenosos em doentes com neoplasias ósseas tem sido associado a um risco aumentado de osteonecrose da mandíbula. Os efeitos adversos mais frequentes incluem sintomas do tipo gripal (febres, artralgias, mialgia e fadiga), compromisso da função renal, hipofosfatemia e hipocalcemia.

potenciais terapêuticas secundárias

• a nitrateinibita a reabsorção óssea osteoclástica e inibe a secreção da PTH. Parece ser eficaz na hipercalcemia mediada por PTHrP e não mediada por PTHrP, e pode ser um pouco mais eficaz do que os bifosfonatos isolados. No entanto, deve ser administrado por perfusão contínua durante cinco dias (200 mg/m2/dia), não está amplamente disponível e tem potencial para nefrotoxicidade.

• a Plicamicina, 25 mcg / kg administrada durante 4 a 6 horas durante 3 a 8 doses, também é eficaz no tratamento da hipercalcemia induzida por tumor, mas o seu uso é limitado por efeitos adversos, incluindo supressão da medula, hepatite e insuficiência renal.

• Cinacalcet é um agente calcimimético que reduz a concentração sérica de cálcio em doentes com hipercalcemia grave devido ao carcinoma da paratiróide. Está também indicado para utilização no hiperparatiroidismo primário, embora não faça parte da terapêutica padrão. Não foi estudado em hiperparatiroidismo ectópico.

• em doentes com hipercalcemia mediada por vitamina D de 1,25 (OH) 2, os glucocorticóides, que diminuem a produção de calcitriol, são a primeira linha de tratamento após fluidos e uma dieta de cálcio baixa. O tratamento com glucocorticóides (por exemplo, prednisona 20-60 mg/dia) reduz geralmente as concentrações de cálcio em quatro a dez dias.

• calcitonina: Enquanto se aguarda uma resposta bifosfonato em doentes com hipercalcemia grave, a calcitonina pode ser eficaz diminuindo a reabsorção óssea e aumentando a excreção renal de cálcio. A dose inicial de calcitonina de salmão é de 4 unidades internacionais/kg administrada por via intramuscular ou subcutânea a cada 12 horas. As Doses podem ser aumentadas até 8 UI/kg de 6 em 6 horas. A calcitonina tem um início de acção rápido e reduz o cálcio sérico em aproximadamente 1, 0 mg/dl em 4-6 horas. É geralmente bem tolerado, excepto para náuseas ligeiras, rubor e hipersensibilidade rara. No entanto, a taquifilaxia desenvolve-se rapidamente com a calcitonina de tal forma que é de uso limitado após as primeiras 48 horas.

condições Co-existentes que podem afectar o tratamento

• podem coexistir hiperparatiroidismo primário e hipercalcemia de malignidade.

• os doentes em tratamento com alimentação parentérica com hipercalcemia induzida por tumor devem utilizar soluções de alimentação entérica com baixo teor de cálcio. Os suplementos de cálcio por via Oral devem ser interrompidos.

• a imobilidade pode piorar a hipercalcemia em estados de elevada remodelação óssea, como a osteólise. Se possível, deve ser incentivada a mobilidade dos portadores de peso.

• vários medicamentos, incluindo diuréticos tiazídicos, suplementos de lítio, cálcio e vitamina D e calcitriol (para uma lista mais completa, ver “outras causas de hipercalcemia”), podem precipitar ou piorar a hipercalcemia. Estes devem ser descontinuados, se possível.

• os doentes com estado mental alterado e hipercalcemia podem beneficiar da diminuição ou interrupção da utilização de medicamentos sedativos.

• hipofosfatemia ocorre frequentemente em doentes com hipercalcemia devido ao efeito fosfatúrico da PTH e do PTH, ingestão nutricional diminuída, administração de grandes volumes de soro fisiológico, diuréticos de ansa e tratamento anti-reabsorptivo. A hipofosfatemia pode tornar mais difícil o tratamento da hipercalcemia. O fósforo deve ser substituído enteralmente como fosfato neutro para um nível de 2, 5 – 3, 0 mg/dL . O produto cálcio-fósforo deve ser mantido abaixo dos 40 anos e a função renal deve ser monitorizada durante a substituição do fosfato. Devido ao risco de hipocalcemia grave e insuficiência renal, a substituição intravenosa de fósforo deve ser evitada, excepto quando a administração entérica é impossível e a hipofosfatemia é muito grave.

quando se altera a terapêutica

é provável que os doentes com hipercalcemia relacionada com o tumor tenham progressão da hipercalcemia à medida que a neoplasia progride. Os doentes com doença óssea metastática receberão bifosfonatos IV regulares a cada 3-4 semanas para prevenir complicações ósseas, o que também ajudará a sua hipercalcemia.

a hemodiálise contra um dialisado de cálcio baixo é eficaz na diminuição dos níveis séricos de cálcio em doentes com hipercalcemia grave cuja insuficiência renal limita a administração salina agressiva e medicamentos para o tratamento da hipercalcemia. A hemodiálise não é um tratamento definitivo, por isso deve ser usado em doentes cujas doenças malignas são susceptíveis de responder à terapia anti-tumor.O tratamento da hipercalcemia em doentes com hipercalcemia associada a neoplasia pode não melhorar a sobrevivência. Se todos os tratamentos disponíveis para o câncer falharam, a retenção de tratamentos anti-hipercalcêmicos, que acabará por resultar em coma e morte, pode ser razoável.Tem a certeza que o doente tem hipercalcemia induzida por tumor?

Shane, e, Irani, D, Favus, M. “Hypercalcemia: Pathogenesis, Clinical Manifestations, Differential Diagnosis, and Management”. Primer sobre as doenças ósseas metabólicas e doenças do metabolismo Mineral. 2006. pp. 176-80. (Breve revisão da hipercalcemia, incluindo manifestações clínicas.)

o que mais poderia o doente ter?

Horwitz, MJ, Hodak, SP, Stewart, AF, Rosen, cj. “Non-Paratiroid Hypercalcemia”. Primer sobre as doenças ósseas metabólicas e doenças do metabolismo mineral. 2008. pp. 307-12. (Inclui mais detalhes sobre o diagnóstico diferencial da hipercalcemia, bem como mais detalhes sobre os processos patológicos na hipercalcemia induzida por tumor.)

Clinas, GA, Guise, TA. “Hipercalcemia of malignancy and basic research on mechanisms responsible for osteolytic and osteoblastic metastasis to bone”. Cancro Endócrino. volume. 12. 2005. pp. 549-83. (Detailed review of the bone physiology and pathophysiology of tumor-induced hipercalcemia.)

Key Laboratory and Imaging tests

Management and treatment of the disease

Santarpia, L, Koch, CA, Sarlis, NJ. “Hypercalcemia in cancer pathobiology and management”. Horm Metab Res. vol. 42. 2010. pp. 153-64. (Inclui uma tabela útil para doses em adultos e Pediátricos, interacções e precauções de medicamentos anti-hipercalcémicos.)