Indústria farmacêutica

Meados de 1800 a 1945: a Partir de ingredientes de origem vegetal para o primeiro sintético drugsEdit

A moderna indústria farmacêutica começou com local boticários que se expandido a partir de sua função tradicional de distribuição de botânica drogas como a morfina e a quinina para atacado fabricação em meados de 1800, e a partir de descobertas resultantes de pesquisa aplicada. A descoberta intencional de drogas a partir de plantas começou com o isolamento entre 1803 e 1805 da morfina – um agente analgésico e indutor do sono-do ópio pelo assistente apotecário alemão Friedrich Sertürner, que nomeou este composto em homenagem ao deus grego dos sonhos, Morpheus. No final da década de 1880, os fabricantes alemães de corantes tinham aperfeiçoado a purificação de compostos orgânicos individuais a partir do alcatrão e de outras fontes minerais e também tinham estabelecido métodos rudimentares em síntese química orgânica. O desenvolvimento de métodos químicos sintéticos permitiu aos cientistas variar sistematicamente a estrutura das substâncias químicas, e o crescimento na ciência emergente da farmacologia expandiu sua capacidade de avaliar os efeitos biológicos dessas mudanças estruturais.

Epinefrina, norepinefrina, e amphetamineEdit

Por volta de 1890, o profundo efeito de adrenal extratos de vários tipos de tecidos tinham sido descobertos, desencadeando uma pesquisa tanto para o mecanismo de química de sinalização e os esforços para explorar estas observações para o desenvolvimento de novos medicamentos. O aumento da pressão arterial e os efeitos vasoconstritivos dos extractos supra-renais foram de particular interesse para os cirurgiões como agentes hemostáticos e como tratamento de choque, e várias empresas desenvolveram produtos baseados em extractos supra-renais contendo diferentes purificações da substância activa. Em 1897, John Abel da Universidade Johns Hopkins identificou o princípio ativo como epinefrina, que ele isolou em um estado impuro como o sal sulfato. O químico Industrial Jōkichi Takamine mais tarde desenvolveu um método para obter epinefrina em um estado puro, e licenciou a tecnologia para Parke-Davis. A Parke-Davis comercializou epinefrina com o nome comercial adrenalina. A epinefrina injectada provou ser especialmente eficaz no tratamento agudo de crises de asma, e uma versão inalada foi vendida nos Estados Unidos até 2011 (névoa de Primateno). Em 1929 a epinefrina tinha sido formulada em um inalador para uso no tratamento da congestão nasal.Apesar de altamente eficaz, a necessidade de injecção limitou o uso de epinefrina e derivados oralmente ativos. Um composto estruturalmente semelhante, efedrina, foi identificado pelos químicos japoneses na planta Ma Huang e Comercializado por Eli Lilly como um tratamento oral para a asma. Após o trabalho de Henry Dale e George Barger em Burroughs-Wellcome, o químico Acadêmico Gordon Alles sintetizou anfetamina e testou-a em pacientes com asma em 1929. O medicamento provou ter apenas efeitos anti-asma modestos, mas produziu sensações de excitação e palpitações. A anfetamina foi desenvolvida por Smith, Kline e French como um descongestionante nasal sob o nome comercial de inalador de benzedrina. A anfetamina foi eventualmente desenvolvida para o tratamento da narcolepsia, parkinsonismo pós-encefalítico, e elevação do humor na depressão e outras indicações psiquiátricas. Recebeu aprovação como um remédio novo e não oficial da Associação Médica Americana para estes usos em 1937 e permaneceu em uso comum para a depressão até o desenvolvimento de antidepressivos tricíclicos na década de 1960.

Discovery and development of the barbituratesEdit

o ácido Dietilbarbitúrico foi o primeiro barbitúrico comercializado. Ele foi vendido ao Bayer sob o nome comercial de Veronal

Em 1903, Hermann Emil Fischer e Joseph von Mering divulgada a sua descoberta de que diethylbarbituric ácido, formado a partir da reação de diethylmalonic ácido, fósforo oxychloride e uréia, induz o sono em cães. A descoberta foi patenteada e licenciada para a Bayer pharmaceuticals, que comercializou o composto sob o nome comercial Veronal como um sonífero a partir de 1904. Investigações sistemáticas do efeito das mudanças estruturais na potência e duração da ação levaram à descoberta do fenobarbital na Bayer em 1911 e à descoberta de sua potente atividade anti-epiléptica em 1912. Fenobarbital foi uma das drogas mais usadas para o tratamento da epilepsia durante a década de 1970, e a partir de 2014, permanece na lista Mundial de organizações de saúde de medicamentos essenciais. Nos anos 50 e 60, assistiu-se a uma maior sensibilização para as propriedades viciantes e o potencial de abuso dos barbitúricos e das anfetaminas e levou ao aumento das restrições ao seu uso e à crescente supervisão governamental dos prescritores. Actualmente, a anfetamina está em grande parte limitada ao uso no tratamento da perturbação do défice de atenção e do fenobarbital no tratamento da epilepsia.

InsulinEdit

uma série de experiências realizadas desde o final do século XIX até ao início do século XX revelaram que a diabetes é causada pela ausência de uma substância normalmente produzida pelo pâncreas. Em 1869, Oskar Minkowski e Joseph von Mering descobriram que a diabetes poderia ser induzida em cães por remoção cirúrgica do pâncreas. Em 1921, o Professor Canadense Frederick Banting e seu aluno Charles Best repetiram este estudo e descobriram que injeções de extrato pancreático reverteu os sintomas produzidos pela remoção do pâncreas. Logo, o extrato foi demonstrado para trabalhar em pessoas, mas o desenvolvimento da terapia de insulina como um procedimento médico de rotina foi atrasado por dificuldades na produção do material em quantidade suficiente e com pureza reprodutível. Os pesquisadores buscaram assistência de colaboradores industriais na Eli Lilly and Co. baseado na experiência da empresa com a purificação em larga escala de materiais biológicos. O químico George B. Walden, da Eli Lilly and Company, descobriu que um ajuste cuidadoso do pH do extrato permitia a produção de uma insulina relativamente pura. Sob a pressão da Universidade de Toronto e um potencial desafio de patente por cientistas acadêmicos que tinham desenvolvido independentemente um método de purificação semelhante, um acordo foi alcançado para a produção não-exclusiva de insulina por várias empresas. Antes da descoberta e disponibilidade generalizada da terapêutica com insulina, a esperança de vida dos diabéticos foi de apenas alguns meses.

os Primeiros anti-infecciosos de pesquisa: Salvarsan, prontosil foi a Penicilina e vaccinesEdit

O desenvolvimento de medicamentos para o tratamento de doenças infecciosas, foi um dos principais focos dos primeiros esforços de pesquisa e desenvolvimento; em 1900, a pneumonia, a tuberculose e diarréia foram os três principais causas de morte nos Estados Unidos e a mortalidade no primeiro ano de vida ultrapassou os 10%.

In 1911 arsphenamine, the first synthetic anti-infective drug, was developed by Paul Ehrlich and chemist Alfred Bertheim of the Institute of Experimental Therapy in Berlin. A droga recebeu o nome comercial Salvarsan. Ehrlich, observando tanto a toxicidade geral do arsênico quanto a absorção seletiva de certos corantes por bactérias, colocou a hipótese de que um corante contendo arsênico com propriedades de absorção seletiva semelhantes poderia ser usado para tratar infecções bacterianas. Arsphenamine was prepared as part of a campaign to synthesize a series of such compounds and found to exhibit partially selective toxicity. A arsphenamina provou ser o primeiro tratamento eficaz para a sífilis, uma doença que antes dessa época era incurável e levou inexoravelmente a ulceração grave da pele, danos neurológicos e morte.A abordagem de Ehrlich de variar sistematicamente a estrutura química dos compostos sintéticos e medir os efeitos destas alterações na actividade biológica foi amplamente desenvolvida por cientistas industriais, incluindo os cientistas Bayer Josef Klarer, Fritz Mietzsch e Gerhard Domagk. This work, also based in the testing of compounds available from the German dye industry, led to the development of Prontosil, the first representative of the sulfonamide class of antibiotics. Em comparação com a arsphenamina, as sulfonamidas tinham um espectro de atividade mais amplo e eram muito menos tóxicas, tornando-as úteis para infecções causadas por patógenos como estreptococos. Em 1939, Domagk recebeu o Prêmio Nobel de Medicina por esta descoberta. No entanto, a drástica diminuição das mortes por doenças infecciosas que ocorreram antes da Segunda Guerra Mundial foi principalmente o resultado da melhoria das medidas de saúde pública, como água potável e habitação menos lotada, e o impacto das drogas e vacinas anti-infecciosas foi significativo principalmente após a Segunda Guerra Mundial.

em 1928, Alexander Fleming descobriu os efeitos antibacterianos da penicilina, mas a sua exploração para o tratamento da doença humana aguardava o desenvolvimento de métodos para a sua produção e purificação em larga escala. Estes foram desenvolvidos por um consórcio de empresas farmacêuticas liderado pelo governo dos Estados Unidos e do Reino Unido durante a Segunda Guerra Mundial.

o progresso inicial para o desenvolvimento de vacinas ocorreu ao longo deste período, Principalmente na forma de pesquisa básica acadêmica e financiada pelo governo, voltada para a identificação dos patógenos responsáveis por doenças transmissíveis comuns. Em 1885 Louis Pasteur e Pierre Paul Émile Roux criaram a primeira vacina contra a raiva. As primeiras vacinas de difteria foram produzidas em 1914 a partir de uma mistura de toxina difteria e antitoxina (produzida a partir do soro de um animal inoculado), mas a segurança da inoculação foi marginal e não foi amplamente utilizada. Os Estados Unidos registraram 206.000 casos de difteria em 1921, resultando em 15.520 mortes. Em 1923, esforços paralelos de Gaston Ramon no Instituto Pasteur e Alexander Glenny nos laboratórios de pesquisa Wellcome (mais tarde parte da GlaxoSmithKline) levaram à descoberta de que uma vacina mais segura poderia ser produzida pelo tratamento da toxina difteria com formaldeído. Em 1944, Maurice Hilleman da Squibb Pharmaceuticals desenvolveu a primeira vacina contra a encefalite japonesa. Hilleman viria a se mudar para a Merck, onde ele desempenharia um papel fundamental no desenvolvimento de vacinas contra o sarampo, papeira, varicela, rubéola, hepatite A, hepatite B e meningite.

Inseguro drogas e início da indústria regulationEdit

Em 1937, mais de 100 pessoas morreram após a ingestão de uma solução de antibacteriano sulfanilamide formulado em tóxicos de solventes dietilenoglicol

Antes do século 20, os medicamentos eram produzidos geralmente por pequena escala fabricantes com controle regulatório pouco mais de fabrico ou de créditos da segurança e eficácia. Na medida em que tais leis existiam, a aplicação foi laxista. Nos Estados Unidos, o aumento da regulação de vacinas e outros medicamentos biológicos foi estimulado por surtos de tétano e mortes causadas pela distribuição de vacina contaminada contra a varíola e antitoxina difteria. A Lei de controle biológico de 1902 exigia que o governo federal concedesse a aprovação pré-mercado para cada droga biológica e para o processo e instalação de produção de tais drogas. Isto foi seguido em 1906 pela Pure Food and Drugs Act, que proibia a distribuição Interestadual de alimentos e drogas adulterados ou mal rotulados. Uma droga foi considerada mal identificada se contivesse álcool, morfina, ópio, cocaína, ou qualquer outra droga potencialmente perigosa ou viciante, e se seu rótulo não indicasse a quantidade ou proporção dessas drogas. As tentativas do governo de usar a lei para processar os fabricantes por fazer alegações de eficácia não comprovadas foram prejudicadas por uma decisão do Supremo Tribunal que restringia os poderes de execução do governo federal a casos de especificação incorreta dos ingredientes da droga.

em 1937 mais de 100 pessoas morreram depois de ingerir “Elixir sulfanilamida” fabricado pela S. E. Massengill Company of Tennessee. O produto foi formulado em dietilenoglicol, um solvente altamente tóxico que é agora amplamente utilizado como anticongelante. Sob as leis existentes na época, a acusação do fabricante foi possível apenas sob a tecnicalidade de que o produto tinha sido chamado de um “elixir”, que literalmente implicava uma solução em etanol. Em resposta a este episódio, O Congresso dos Estados Unidos aprovou a Lei Federal de Alimentos, Drogas e cosméticos de 1938, que pela primeira vez exigiu uma demonstração pré-mercado de segurança antes que uma droga pudesse ser vendida, e explicitamente proibiu falsas alegações terapêuticas.

anos Do pós-guerra, de 1945–1970Edit

Mais avanços na anti-infecciosa researchEdit

O rescaldo da II Guerra Mundial, viu-se uma explosão na descoberta de novas classes de fármacos antibacterianos, incluindo as cefalosporinas (desenvolvido pela Eli Lilly, com base nos trabalhos seminais de Giuseppe Brotzu e Edward Abraão), estreptomicina (descoberto durante uma Merck-financiado programa de pesquisa em Selman Waksman do laboratório), tetraciclina (descoberto em Laboratórios Lederle, agora, uma parte da Pfizer), eritromicina (descoberto na Eli Lilly and Co.) e sua extensão a uma gama cada vez mais ampla de patógenos bacterianos. Estreptomicina, descoberto durante um programa de pesquisa financiado pela Merck no Laboratório de Selman Waksman em Rutgers em 1943, tornou-se o primeiro tratamento eficaz para a tuberculose. Na época de sua descoberta, sanatórios para o isolamento de pessoas infectadas pela tuberculose eram uma característica onipresente das cidades dos países desenvolvidos, com 50% morrendo em 5 anos de admissão.

a Federal Trade Commission report issued in 1958 attempted to quantify the effect of antibiotic development on American public health. O relatório constatou que, durante o período de 1946-1955, houve uma queda de 42% na incidência de doenças para as quais os antibióticos eram eficazes e apenas uma queda de 20% naqueles para os quais os antibióticos não eram eficazes. O relatório concluiu que”parece que o uso de antibióticos, o diagnóstico precoce e outros fatores têm limitado a propagação epidêmica e, portanto, o número dessas doenças que ocorreram”. O estudo analisou ainda as taxas de mortalidade para oito doenças comuns para as quais antibióticos ofereciam terapia eficaz (sífilis, tuberculose, disenteria, escarlatina, tosse convulsa, infecções meningocócicas e pneumonia), e encontrou um declínio de 56% ao longo do mesmo período. Entre estes, destaca-se um declínio de 75% nas mortes devido à tuberculose.

casos de sarampo notificados nos Estados Unidos antes e depois da introdução da vacina.

percentagem de sobreviventes por idade em 1900, 1950 e 1997.

durante os anos 1940-1955, a taxa de declínio na taxa de morte dos EUA acelerou de 2% por ano para 8% por ano, em seguida, voltou à taxa histórica de 2% por ano. O declínio dramático nos anos imediatos do pós-guerra tem sido atribuído ao rápido desenvolvimento de novos tratamentos e vacinas para doenças infecciosas que ocorreram durante estes anos.O desenvolvimento de vacinas continuou a acelerar, com a realização mais notável do período Sendo o desenvolvimento da vacina contra a pólio de Jonas Salk em 1954, sob o financiamento da Fundação Nacional sem fins lucrativos para a paralisia infantil. O processo de vacina nunca foi patenteado, mas foi dado às empresas farmacêuticas para fabricar como um genérico de baixo custo. Em 1960 Maurice Hilleman da Merck Sharp & Dohme identificou o vírus SV40, que mais tarde mostrou causar tumores em muitas espécies de mamíferos. Mais tarde foi determinado que SV40 estava presente como um contaminante em lotes de vacina contra a pólio que tinham sido administrados a 90% das crianças nos Estados Unidos. A contaminação parece ter sido originada tanto no núcleo celular original como no tecido do macaco utilizado para a produção. Em 2004, o United States Cancer Institute anunciou que tinha concluído que SV40 não está associado ao câncer em pessoas.Outras novas vacinas notáveis do período incluem as do sarampo (1962, John Franklin Enders do Children’s Medical Center Boston, mais tarde refinado por Maurice Hilleman na Merck), rubéola (1969, Hilleman, Merck) e papeira (1967, Hilleman, Merck). Os primeiros 20 anos de vacinação licenciada contra o sarampo nos EUA evitaram cerca de 52 milhões de Casos da doença, 17.400 casos de atraso mental e 5.200 mortes.

Desenvolvimento e comercialização de anti-hipertensivos drugsEdit

a Hipertensão é um fator de risco para aterosclerose, insuficiência cardíaca, doença arterial coronariana, acidente vascular cerebral, doença renal e doença arterial periférica, e é o mais importante fator de risco para morbidade cardiovascular e a mortalidade em países industrializados. Antes de 1940, aproximadamente 23% de todas as mortes entre pessoas com mais de 50 anos foram atribuídas à hipertensão. Casos graves de hipertensão foram tratados por cirurgia.

os primeiros desenvolvimentos no domínio do tratamento da hipertensão incluíram agentes de bloqueio do sistema nervoso quaternário de iões de amónio, mas estes compostos nunca foram amplamente utilizados devido aos seus efeitos secundários graves, porque as consequências a longo prazo para a saúde da pressão arterial elevada ainda não tinham sido estabelecidas, e porque tinham de ser administrados por injecção.

in 1952 researchers at Ciba discovered the first orally available vasodilator, hydralazine. Uma das principais deficiências da monoterapia com hidralazina foi a perda de eficácia ao longo do tempo (taquifilaxia). Em meados da década de 1950, Karl H. Beyer, James M. Sprague, John E. Baer, e Frederick C. Novello da Merck and Co. foi descoberta e desenvolvida clorothiazida, que continua a ser a droga antihipertensora mais utilizada hoje em dia. Este desenvolvimento foi associado a um declínio substancial na taxa de mortalidade entre as pessoas com hipertensão. Os inventores foram reconhecidos por um Prêmio Lasker de Saúde Pública em 1975 por “a salvação de milhares incontáveis de vidas e o alívio do sofrimento de milhões de vítimas de hipertensão”.

2009-revisão de Cochrane concluiu que tiazídico medicamentos anti-hipertensivos reduzir o risco de morte (RR 0.89), avc (RR 0.63), doença coronariana (RR 0.84) e de eventos cardiovasculares (RR 0.70), em pessoas com pressão arterial elevada. No assegurando anos outras classes de anti-hipertensivos de drogas foram desenvolvidas e encontrou grande aceitação em terapia de combinação, incluindo os diuréticos da ansa (Lasix/furosemida, Hoechst produtos Farmacêuticos, 1963), bloqueadores beta (ICI produtos Farmacêuticos, 1964) inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina. Os inibidores da ECA reduzem o risco de aparecimento de Nova doença renal e morte em doentes diabéticos, independentemente de terem hipertensão.

contraceptivos orais

antes da Segunda Guerra Mundial, o controle de natalidade foi proibido em muitos países, e nos Estados Unidos até mesmo a discussão de métodos contraceptivos às vezes levou à acusação sob as leis de Comstock. A história do desenvolvimento dos contraceptivos orais está, portanto, intimamente ligada ao movimento de controle de natalidade e aos esforços das ativistas Margaret Sanger, Mary Dennett e Emma Goldman. Based on fundamental research performed by Gregory Pincus and synthetic methods for progesterone developed by Carl Djerassi at Syntex and by Frank Colton at G. D. Searle & Co. o primeiro contraceptivo oral, Enovid, foi desenvolvido por E. D. Searle e Co. e aprovado pela FDA em 1960. A formulação original incorporou doses excessivas de hormonas e causou efeitos secundários graves. No entanto, em 1962, 1,2 milhões de Mulheres Americanas tomavam a pílula, e em 1965 o número aumentou para 6,5 milhões. A disponibilidade de uma forma conveniente de contraceptivo temporário levou a mudanças dramáticas nos costumes sociais, incluindo a expansão da Gama de opções de estilo de vida disponíveis para as mulheres, reduzindo a dependência das mulheres em homens para a prática contraceptiva, incentivando o atraso do casamento e aumentando a co-habitação pré-marital.

Talidomida e o Kefauver-Harris AmendmentsEdit

Malformação de um bebê nascido de uma mãe que tinha tomado talidomida durante a gravidez.

Em os EUA., a push for revisions of the FD & C Act emerged from Congressional hearings led by Senador Estes Kefauver of Tennessee in 1959. As audições abrangeram uma vasta gama de questões políticas, incluindo abusos publicitários, eficácia questionável dos medicamentos e a necessidade de uma maior regulamentação da indústria. Embora o impulso para a nova legislação tenha sido temporariamente marcado por um debate alargado, surgiu uma nova tragédia que sublinhou a necessidade de uma regulamentação mais abrangente e forneceu a força motriz para a aprovação de novas leis.

On 12 September 1960, an American licensee, The William S. Merrell Company De Cincinnati, apresentou um novo pedido de drogas para Kevadon (talidomida), um sedativo que tinha sido comercializado na Europa desde 1956. O oficial médico da FDA encarregado de rever o composto, Frances Kelsey, acreditava que os dados que sustentavam a segurança da talidomida estavam incompletos. A empresa continuou a pressionar Kelsey e a FDA para aprovar a aplicação até novembro de 1961, quando a droga foi retirada do mercado alemão por causa de sua associação com graves anomalias congênitas. Vários milhares de recém-nascidos na Europa e em outros lugares sofreram os efeitos teratogênicos da talidomida. Sem a aprovação da FDA, a empresa distribuiu Kevadon para mais de 1.000 médicos Lá sob o pretexto de uso investigacional. Mais de 20.000 americanos receberam talidomida neste “estudo”, incluindo 624 pacientes grávidas, e cerca de 17 recém-nascidos conhecidos sofreram os efeitos da droga.

a tragédia da talidomida ressuscitou o projeto de lei de Kefauver para melhorar a regulação das drogas que tinha parado no Congresso, e a emenda de Kefauver-Harris tornou-se lei em 10 de outubro de 1962. Os fabricantes passaram a ter de provar à FDA que os seus medicamentos eram eficazes e seguros antes de poderem entrar no mercado DOS EUA. A FDA recebeu autoridade para regular a publicidade de medicamentos prescritos e para estabelecer boas práticas de fabricação. A lei exigia que todas as drogas introduzidas entre 1938 e 1962 tivessem de ser eficazes. Um estudo colaborativo da FDA – National Academy of Sciences mostrou que quase 40 por cento destes produtos não eram eficazes. Um estudo igualmente abrangente de produtos de venda livre começou dez anos mais tarde.

1970–1980sEdit

StatinsEdit

Em 1971, Akira Endo, um Japonês bioquímico de trabalho para a empresa farmacêutica Sankyo, identificados mevastatin (ML-236B), uma molécula produzida pelo fungo Penicillium citrinum, como um inibidor da HMG-CoA redutase, uma enzima crítica usado pelo corpo para produzir o colesterol. Os ensaios em animais revelaram um efeito inibitório muito bom, tal como nos ensaios clínicos, no entanto, um estudo a longo prazo em cães detectou efeitos tóxicos em doses mais elevadas, pelo que se acreditava que a mevastatina era demasiado tóxica para uso humano. A mevastatina nunca foi comercializada, devido aos seus efeitos adversos de tumores, deterioração muscular e, por vezes, morte em cães de laboratório.

P. Roy Vagelos, Cientista Chefe e mais tarde CEO da Merck & Co, estava interessado, e fez várias viagens ao Japão a partir de 1975. Em 1978, a Merck tinha isolado lovastatina (mevinolin, MK803) do fungo Aspergillus terreus, comercializado pela primeira vez em 1987 como Mevacor.

em abril de 1994, foram anunciados os resultados de um estudo patrocinado pela Merck, o estudo escandinavo de sobrevivência com sinvastatina. Os investigadores testaram sinvastatina, posteriormente vendida pela Merck como Zocor, em 4 444 doentes com colesterol elevado e doença cardíaca. Após cinco anos, o estudo concluiu que os pacientes viram uma redução de 35% em seu colesterol, e suas chances de morrer de um ataque cardíaco foram reduzidas em 42%. Em 1995, Zocor e Mevacor fizeram a Merck mais de US $ 1 bilhão. Endo foi premiado com o Japan Prize 2006, e o Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award em 2008. For his “pioneering research into a new class of molecules” for “lowering cholester,”