leucemia mielóide aguda (LMA) continua a ser uma doença altamente resistente à quimioterapia convencional, com uma sobrevivência média de apenas 4 meses para doença refractária e/ou recidiva . O perfil Molecular pela PCR e a sequenciação da próxima geração revelou uma variedade de mutações genéticas recorrentes . Novos agentes estão a emergir rapidamente como terapia direccionada para LMA de alto risco . In 1996, FMS-like tyrosine kinase 3/internal tandem duplication (FLT3 / ITD) was first recognized as a frequently mutated gene in AML . De acordo com 2017, A estratificação do risco ELN, os doentes com LMA FLT3/ITDhigh positivo são classificados na categoria de risco adverso. Esta mutação causa resistência à quimioterapia convencional. Embora os doentes com LMA possam ser curados com transplante de células estaminais hematopoiéticas (HSCT), a maioria destes doentes apresenta um risco elevado de recidiva. Assim, a taxa global de cura da LMA é de apenas 30-40%.
gene FLT3/ITD é encontrado em aproximadamente 30% dos doentes com LMA com citogenética normal. FLT3 / ITD pertence à família de receptores tirosina cinases do tipo III. O gene FLT3 está localizado no cromossomo 13 .q12. É expresso principalmente em progenitores hematopoiéticos humanos e células dendríticas e desempenha papéis-chave na proliferação celular de leucemia, diferenciação e sobrevivência . A ativação constitutiva do gene FLT3/ITD desencadeia múltiplas cascatas sinalizadoras a jusante, tais como as vias STAT5, RAS, MEK e PI3K/AKT, e em última análise causa a supressão da apoptose e diferenciação das células leucémicas , incluindo a desregulação da proliferação celular leucémica .
em ensaios clínicos, existem múltiplos inibidores da FLT3 para o tratamento de doentes com LMA com mutação FLT3/ITD. Nesta revisão, resumimos a pré-clínicos e clínicos, estudos sobre o novo FLT3 inibidores, incluindo sorafenib, lestaurtinib, o sunitinib, tandutinib, quizartinib, midostaurin, gilteritinib, crenolanib, cabozantinib, Sel24-B489, G-749, AMG 925, TTT-3002, e FF-10101.
inibidores da primeira geração da FLT3
Sorafenib
Sorafenib é um inibidor oral da RAF-1, VEGF, C-KIT, PDGFR, ERK e FLT3. Atualmente, sorafenib é aprovado para o tratamento do carcinoma hepatocelular e carcinoma de células renais. Sorafenib também tem um potente efeito anti-leucémico na LMA mutada FLT3. Inibe completamente a actividade FLT3/ITD com uma CI50 de 69, 3 ng/ml .Existem vários mecanismos que explicam a eficácia do sorafenib no tratamento da LMA. Em primeiro lugar, o sorafenib promove a secreção da IL-15 pelas células leucémicas FLT3/com mutação ITD e melhora o tempo de sobrevivência dos doentes com LMA FLT3/ITD positiva . Em segundo lugar, em doentes tratados com sorafenib, observou-se uma percentagem persistentemente baixa de explosão, invasão de células CD3+ na epiderme, elevada proporção de linfócitos CD8+ na medula óssea e níveis elevados de expressão dos genes COL4A3, TLR9, FGF1 e IL-12 . O Sorafenib também demonstrou bloquear a fosforilação ESTAT3 mediada pela Src cinase e reduz a expressão de proteínas reguladoras da apoptose, tais como Mcl-1 e Bcl-2 . Finalmente, sorafenib diminui a necroptose induzida pelo Smac nas células de leucemia resistentes à apoptose .Está a ser explorado o Sorafenib mais quimioterapia para o tratamento de AML
Sorafenib combinado com quimioterapia convencional para a terapêutica com LMA. O Sorafenib e a decitabina foram utilizados em ensaios pré-clínicos e clínicos para o tratamento in vitro e in vivo de LMA com mutação FLT3/ITD . Ambas as drogas mostraram efeitos sinérgicos anti-tumorais em uma linha celular de LMA com mutação FLT3/ITD humana. Num estudo clínico, 5 em 6 doentes apresentaram respostas favoráveis globais, incluindo 4 doentes recidivados / refractários que atingiram remissão completa com recuperação incompleta da contagem (CRi). A mediana do tempo de sobrevivência destes doentes foi de 155 dias, e os fármacos foram bem tolerados. Ravandi et al. foram notificados os efeitos do sorafenib em associação com 5-azacitidina (AZA) em 43 doentes com LMA, incluindo 40 doentes com mutação FLT3/ITD . Todos os doentes foram administrados por via intravenosa aza 75 mg/m2/d durante 7 dias e sorafenib administrado por via oral 400 mg continuamente. A taxa de resposta (RR) foi de 46%, remissão completa com recuperação incompleta da contagem (CRi) 27%, remissão completa (CR) 16% e remissão parcial (PR) 3%. Recentemente, Mahdi et al. utilizou as mesmas doses de azacitidina e sorafenib para tratar com sucesso uma doente grávida com LMA com mutação FLT3/ITD . Após 1 ciclo de tratamento com azacitidina e sorafenib, o número de blastos na medula óssea diminuiu acentuadamente e a FLT3/ITD não foi detectável. A paciente também foi independente da transfusão, e sua contagem de neutrófilos foi quase normal após 4 ciclos de tratamento. Mais importante, o recém-nascido era saudável. O Sorafenib foi também avaliado num estudo multicêntrico de fase II de braço único em doentes com idade ≥ 60 anos com LMA mutada em FLT3 (Tabela 1) . Sorafenib foi adicionado às terapêuticas de indução, consolidação e manutenção. Cinquenta e quatro doentes foram incluídos no estudo, 39 dos quais eram FLT3/ITD-positivos. A sobrevivência global (OS) de 1 ano em doentes com FLT3/ITD foi de 62% e a sobrevivência livre de doença (DFS) e OS foi de 12, 2 e 15, 0 meses, respectivamente. Num outro ensaio de Fase 2, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, na Alemanha, 267 doentes com LMA foram tratados com sorafenib e quimioterapia padrão . O resultado deste estudo demonstrou que o sorafenib tinha uma sobrevivência prolongada sem acontecimentos (EFS), mas a toxicidade também aumentou.
Aplicação de sorafenib em HSCT
Sorafenib tem mostrado resultados encorajadores em HSCT para pacientes com FLT3/ITD-positivo AML. Numa análise retrospectiva, 17 doentes com LMA FLT3/ITD positiva receberam sorafenib em associação com allo-HSCT . Entre os 17 doentes, 10 iniciaram o tratamento com sorafenib apenas após transplante. Catorze dos 17 doentes atingiram CR, enquanto 5 doentes progrediram. Cinco doentes apresentaram sinais pronunciados de toxicidade, mas permaneceram em remissão molecular completa quando o esquema posológico foi alternado. O Sorafenib combinado com allo-HSCT induziu uma menor taxa de recaída e uma maior sobrevivência livre de leucemia (LFS) em doentes com LMA FLT3/com mutação ITD. Num outro estudo, 144 doentes tratados com o mesmo regime foram divididos em 4 grupos. A 3 anos taxa de reincidência dos quatro grupos foi de 22,2%, 18,8%, o que, de 15,8%, e 46,1%, enquanto que OS e LFS taxas foram 74.9%, 78.1%, 84.6% e 50,9% e 69.4%, 78, 1%, 80, 4% e 34, 8%, respectivamente . Brunner et al. examinou o efeito do sorafenib como medicamento de manutenção em doentes com LMA com mutação FLT3/ITD na primeira remissão completa após TSH . Os doentes com OS e PFS de 2 anos nos 26 doentes tratados com sorafenib foram 81% e 82%, respectivamente. A incidência cumulativa de recidiva de 2 anos foi de 8, 2%. No entanto, não houve diferença na mortalidade de 2 anos sem recidiva ou em cGVHD de 1 ano entre os doentes tratados com sorafenib e o controlo. Num outro estudo do sorafenib como medicamento de manutenção após a TSH, foram incluídos 27 doentes pediátricos com LMA FLT3/ITD positiva . Destes, 25 doentes atingiram remissão molecular completa. Os SO e PFS a 1 ano foram de 92 ± 6% e 92 ± 5%, respectivamente. O Sorafenib foi também utilizado como terapêutica de recurso antes e após a transplantação em 16 doentes com LMA refractária/recidiva FLT3-ITD-positiva (Tabela 2) . Dos 16 doentes, 13 atingiram CR. Os SO e os DFS a 2 anos foram de 75, 0 ± 10, 8% e 50, 5 ± 13, 7%, respectivamente. Foram observadas erupção cutânea e toxicidades gastrointestinais e cardíacas. Num relatório de acompanhamento a longo prazo de 29 doentes com LMA FLT3/ITD-positiva recidiva após tratamento com allo-SCT e sorafenib, o seguimento mediano foi de 7, 5 anos. Neste relatório, sobreviveram 6 doentes, com 5 doentes a atingirem a remissão completa mantida e 4 doentes em remissão livre de tratamento durante uma mediana de 4, 4 anos.
Sutent
Sunitinib (SU11248) é uma pequena molécula de FLT3 inibidor com seletividade para PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, KIT, e FLT3 . Tem propriedades anti-tumorais e antiangiogênicas diretas. O uso de sunitinib é atualmente aprovado para o tratamento de carcinoma de células renais, tumor do estroma gastrointestinal, e LMA.O mecanismo do efeito de sunitinib contra a LMA é semelhante ao de sorafenib . Um estudo concluiu que a fosforilação STAT5 em doentes com FLT3/ITD também foi reduzida . Curiosamente, o SU11248 mostra efeitos sinérgicos com citarabina ou daunorubicina na inibição da proliferação e sobrevivência de mieloblastos primários de LMA expressando FLT3/ITD mutante, FLT3/D835V ou FLT3/WT . Além disso, o sunitinib induz a paragem de fase G1, aumenta a expressão da molécula pró-apoptótica e diminui a expressão da molécula anti-apoptótica nas células AML .Nos últimos anos, foram realizados mais ensaios clínicos do sunitinib com quimioterapia. Num ensaio clínico de fase I/II, o sunitinib e a quimioterapia intensiva foram escolhidos para 22 doentes com LMA com mutação FLT3/ITD com mais de 60 anos de idade . Treze doentes, incluindo 8 doentes com mutação FLT3/ITD, atingiram CR/CRi. A mediana da sobrevida global, sem recidiva e sem acontecimentos dos 17 doentes foi de 1, 6, 1, 0 e 0, 4 anos, respectivamente. Num outro estudo de fase I, 15 doentes com LMA refractária foram tratados com SU11248 . Doentes com mutações FLT3 apresentaram respostas morfológicas ou parciais. Não se observou toxicidade limitativa da dose em doentes tratados com 50 mg de SU11248. As toxicidades mais comuns de grau 2 foram edema, fadiga e ulcerações orais.Lestaurtinib (CEP-701) é um composto alcalóide do indolocarbazol biodisponível por via oral, derivado do produto de fermentação bacteriana K-252a. tem actividades contra os receptores de tropomiosina, receptores de neurotrofina, FLT3 e JAK2 . Diferente de outros receptores de classe III tirosina cinases, lestaurtinib tem baixa IC50 contra fosforilação FLT3. Curiosamente, o lestaurtinib é citotóxico para linhagens celulares de LMA humana expressando tanto mutante quanto Selvagem FLT3, e prolonga a sobrevivência da leucemia FLT3/ITD em um modelo de ratinho .Lestaurtinib para a LMA
num ensaio de fase II, o lestaurtinib foi utilizado em monoterapia em doentes mais velhos não tratados com LMA . O Lestaurtinib foi administrado por via oral em doses de 60 mg e 80 mg duas vezes por dia durante 8 semanas. As percentagens de explosão na medula óssea e no sangue periférico em 3 de 5 doentes com FLT3 mutado foram reduzidas transitoriamente, e os períodos de independência da transfusão foram prolongados. Num outro ensaio clínico de fase I / II, 14 doentes com LMA com recidiva, refractária ou de risco reduzido/com mutação ITD receberam lestaurtinib como terapêutica de recurso de um único agente com doses de 60 mg duas vezes por dia . Cinco doentes apresentaram respostas clínicas transitórias. No entanto, Levis et al. demonstrou que o tratamento com lestaurtinib após quimioterapia na primeira recidiva não melhorou as taxas de resposta nem prolongou a sobrevivência de doentes com LMA com mutação FLT3/ITD . Além disso, Knapper et al. também provou que o lestaurtinib e a quimioterapia como terapêutica de primeira linha não prolongaram a sobrevivência global de 5 anos ou sem recidiva de doentes mais jovens com LMA com mutação FLT3 não tratada nos ensaios clínicos com LMA-15 e LMA-17 do Reino Unido (Tabela 3) .
Tandutinib
Tandutinib (MLN518, CT53518) é um romance quinazoline baseado inibidor do tipo III de receptores tirosina cinases, FLT3, PDGFR, e o KIT. O Tandutinib, numa concentração que não afecta a formação normal de colónias, demonstrou inibir o crescimento blástico em doentes com LMA FLT3/ITD-positiva . O Tandutinib induz a apoptose e inibe a fosforilação FLT3 / ITD, a proliferação celular e a sinalização das vias MAPK e PI3K .O efeito clínico do tandutinib em doentes com LMA foi examinado num ensaio de fase I. O Tandutinib demonstrou actividade anti-leucémica e diminuiu o número de blastos no sangue periférico e na medula óssea em 40 doentes com LMA ou SMD de alto risco . Além disso, a associação de tandutinib com o regime de quimioterapia padrão exerce efeitos antiproliferativos e pró-apoptóticos sobre blastos FLT3/ITD-positivos na LMA . Os efeitos a longo prazo do tandutinib permanecem por determinar.
Midostaurin
Midostaurin (CGP41251, PKC412) é uma pequena molécula de tirosina quinase do inibidor (TKI) e foi aprovado pela FDA em 2017 para o tratamento de FLT3-mutantes AML . Foi recentemente aprovado para doentes recentemente diagnosticados com LMA mutante FLT3 e mastocitose sistémica avançada.A actividade clínica da midostaurina foi investigada em múltiplos ensaios clínicos. Num ensaio de fase I, A midostaurina foi administrada em monoterapia com bortezomib ou em associação com mitoxantrona, etoposido e citarabina a doentes com LMA refractária ou recidiva . A taxa de resposta global (ORR) e CR foram de 82, 5 e 56, 5%, respectivamente. Ramsingh et al. utilizou várias doses de midostaurina, ácido retinóico totalmente trans e quimioterapia CLAG para tratar a LMA recidivante/refractária . Entre todos os doentes, 22% atingiram CR e 11% atingiram Cr. No entanto, Stone et al. observou-se que a eficácia da midostaurina melhorou significativamente quando administrada em associação com uma quimioterapia padrão a doentes com LMA diagnosticados de novo (Tabela 4) . A taxa CR dos doentes tratados com 50 mg de midostaurina duas vezes por dia foi de 80% (92% FLT3-mutante, 74% FLT3/WT). No entanto, os doentes com LMA com mutação FLT3 de 1 ano e 2 anos foram semelhantes aos doentes com LMA com mutação FLT3. Além disso, o Stone relatou recentemente que a midostaurina em associação com uma quimioterapia padrão prolongou significativamente a OS e EFS de doentes com LMA com mutação FLT3. A incidência de acontecimentos adversos graves não foi aumentada pelo tratamento combinado .
Segunda geração de FLT3 inibidores
Quizartinib
Quizartinib (AC220) é um seletivo e altamente potente de segunda geração, classe III do receptor TKI . O Quizartinib é um inibidor potente e selectivo da LMA FLT3 . A dose de quizartinib com maior eficácia é de 1 mg/kg uma vez por dia.Foram investigadas as doses e a eficácia óptimas de quizartinib em monoterapia e em associação com quimioterapia em doentes com LMA. Um ensaio de fase I aberto e sequencial de escalonamento de dose em grupo foi o primeiro a avaliar a segurança e tolerabilidade do quizartinib em associação com quimioterapia em 19 doentes diagnosticados de novo com LMA . Dos 16 doentes que obtiveram uma boa resposta, 14 atingiram CR e 2 atingiram um estado sem leucemia morfológica. Não houve sinais adicionais aparentes de toxicidade. Os acontecimentos adversos mais frequentes de grau 3 ou 4 foram neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia e anemia. Num outro estudo de escalonamento da dose, o quizartinib foi utilizado como terapêutica de manutenção em 13 doentes com LMA com mutação FLT3/ITD após allo-HSCT . Dois doentes tratados com quizartinib com 40 e 60 mg/dia interromperam o tratamento devido a hemorragia gástrica de grau 3 e anemia. Um paciente teve uma recaída. No entanto, não houve dose máxima tolerada (DMT) e a dose mais elevada estudada foi a dose diária de 60 mg. O Quizartinib demonstrou uma forte actividade na LMA recidivante ou refractária. Cortes et al. relatou pela primeira vez os resultados de um ensaio de fase I do quizartinib em LMA recidivante ou refractária . Dos 76 doentes, 23 apresentaram respostas, com 10 alcançando CR e 13 alcançando PRs. A mediana da duração da resposta foi de 13, 3 semanas, e a mediana do tempo de sobrevivência foi de 14 semanas. Os acontecimentos adversos mais frequentes relacionados com o tratamento foram náuseas, vómitos e intervalo QT prolongado. A dose máxima tolerada (DMT) foi de 200 mg/dia e a toxicidade limitante da dose foi prolongamento QT de grau 3. As Cortes e Levis relataram que a taxa de CR atingiu 44 a 54% no seu estudo de fase II de LMA recidivante e refractária . Importante, foi notificada a utilização de quizartinib em monoterapia a 30 ou 60 mg/dia em 76 doentes com LMA FLT3/com mutação ITD/recidiva / refractária. As taxas de remissão completa composta (CRc) de ambos os grupos foram semelhantes às que receberam doses mais elevadas de quizartinib. A incidência do intervalo QT corrigido (QTc) acima de 480 ms e 500 ms também foi menos comum . Quizartinib como um salvado quimioterapia foi administrado a crianças com leucemia aguda recidiva (Tabela 5) . As respostas foram avaliadas em 17 doentes (2 CR, 1 CRp, 1 CRi, 10 DP e 3 PD), 7 dos quais eram FLT3/ITD-positivo (1 CR, 1 CRp, 1 CRi e 4 DP). A fosforilação do FLT3 em todos os doentes foi completamente inibida com quizartinib a 60 mg/m2/dia.
Crenolanib
Crenolanib é um potente e seletivo inibidor de FLT3/WT, FLT3/ITD, FLT3-TKD, PDGFRa/β, KIT, e FLT3/D835 . O Crenolanib foi menos perturbador do crescimento das Colónias eritrocitárias, o que pode resultar numa mielossupressão relativamente menor do que a do quizartinib. Dados correlativos de um ensaio clínico em curso demonstraram que níveis suficientes de crenolanib podem inibir tanto o FLT3/ITD como os mutantes FLT3/D835 resistentes em doentes com LMA . Num ensaio de fase II, foi examinada a tolerabilidade e eficácia do crenolanib combinado com quimioterapia de indução padrão em doentes com LMA mutante FLT3 diagnosticada de novo . Houve 26 doentes, incluindo 19 doentes com FLT3/ITD e 3 Doentes com mutações FLT3/D835. Oitenta e oito por cento dos doentes atingiram CR, e a taxa global de cr/CRi foi de 96%. Durante um período mediano de acompanhamento de 6 meses, apenas 3 doentes tiveram recidiva. No ano seguinte, o resultado semelhante foi observado em crenolanib combinado com 7+3 indução e consolidação da citarabina em doses elevadas em 29 doentes com < 60 anos de idade com LMA mutada em FLT3 . Foi planeada uma comparação cara-a-cara com a midostaurina em associação com 7+3, para avaliar melhor a eficácia de crenolanib. Além disso, o crenolanib foi também utilizado em LMA recidivante ou refractária. Iyer et al. relataram o resultado de 8 doentes com LMA refractária primária ou recidiva que receberam o tratamento de doses elevadas de ara-c/mitoxantrona (HAM) e crenolanib . Quatro doentes atingiram CR / CRi após 1 ciclo. Apenas 1 doente demonstrou uma elevação transitória da bilirrubina total. Maro et al. foi utilizado o recurso à idarubicina e à dose elevada Ara-C e ao crenolanib para tratar doentes com LMA FLT3-positiva recidiva/refractária . A ORR foi de 36% e a mediana do SO foi de 259 dias. Não foram observadas toxicidades limitadoras da dose (DLT). Toxicidades GI de Grau i incluindo náuseas, vómitos, diarreia e dor abdominal foram os principais acontecimentos adversos Não-hematológicos. O Crenolanib foi administrado a 200 mg/m2 / dia 3 vezes por dia, num outro estudo de fase II de um único centro, em 10 doentes com LMA recidivante/refractária que progrediram após HSCT (Tabela 6) . A ORR foi de 47%. Curiosamente, crenolanib mostrou recentemente ter actividade sinergística anti -leucemia com células T do carro alvo FLT3 .
Gilteritinib
Gilteritinib (ASP2215) é um romance de dupla FLT3/AXL inibidor. O Gilteritinib reduziu significativamente a capacidade de formação de colónias de células de leucemia FLT3/ITD positiva . O Gilteritinib diminui os níveis de fosforilação do FLT3 e seus alvos a jusante em culturas celulares, bem como em modelos animais. Não se observou toxicidade evidente . Gilteritinib foi bem tolerado em 252 doentes com LMA recidiva/refractária. A ORR foi de 40%, enquanto a RR foi de 52% em doentes com mutação FLT3 com doses ≥ 80 mg/dia. Mais de 5% dos doentes apresentaram acontecimentos adversos graves tais como febre, progressão da doença, neutropenia, sépsis, insuficiência renal aguda, pneumonia, pirexia, bacteremia e insuficiência respiratória. A elevação da diarreia e das transaminases de grau 3 foi limitada em doentes administrados numa dose superior a 300 mg/dia . Num outro estudo aberto, de Fase 1, gilteritinib demonstrou também ser bem tolerado em doentes japoneses com LMA recidivante/refractária. A ORR em doentes com mutação FLT3 e FLT/WT foi de 80% e 36, 4%, respectivamente. Os acontecimentos adversos graves mais frequentes relacionados com o fármaco foram trombocitopenia e aumento da creatina fosfoquinase. A dose de fase II recomendada foi de 120 mg / dia e a DMT de 200 mg/dia (Tabela 7) . Está actualmente a ser realizado um ensaio clínico de fase III que compara guilteritinib a um regime de quimioterapia de salvados em doentes com LMA com mutação FLT3 em recidiva/refractária.
Outros FLT3 inibidores
Cabozantinib
Cabozantinib oral é um inibidor de vários receptores tirosina cinases VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, Kit, REUNIU-se, AXL, KIT, FLT3, e RET . Ele exibe atividade anti-tumor em vários cancros, como LMA e carcinoma de células renais. Actualmente, o cabozantinib foi aprovado para o tratamento do carcinoma avançado das células renais. O Cabozantinib exerce citotoxicidade significativa nas linhas celulares de leucemia com FLT3/ITD. Induz apoptose na célula de leucemia, regulando as proteínas anti-apoptóticas e pro-apoptóticas . Foi realizado um estudo de fase I do cabozantinib em 18 doentes com LMA . Observaram-se reduções dos blastos periféricos em 4 doentes, 1 demonstrou redução dos blastos da medula e 1 apresentou doença estável. O DMT do cabozantinib foi de 40 mg por dia. As toxicidades mais frequentes de grau 2 ou mais elevadas observadas foram fadiga, náuseas, transaminite e desequilíbrio electrolítico.
SEL24-B489
Sel24-B489 é um novo inibidor dual pan-PIM e FLT3/ITD. O SEL24-B489 suprime o crescimento das linhas celulares AML. Ao contrário dos inibidores selectivos da FLT3 / ITD ou da PIM, o SEL24-B489 exibe uma actividade significativamente mais ampla no alvo em linhas celulares AML, blastos primários de AML e células mutadas de FLT3-TKD .
G-749
G-749 é um novo inibidor FLT3 contra FLT3-ITD, D835Y, ITD/F691 L e ITD/N676D. G-749 demonstrou ter uma inibição sustentada da fosforilação FLT3 e efectores a jusante nas linhas FLT3/ITD-positivo bem como nas linhas FLT3/WT – celular. Demonstrou uma forte actividade anti-leucémica em relação aos blastos da medula óssea de doentes com LMA, incluindo aqueles com poucas ou apenas pequenas respostas a agentes como AC220 ou PKC412 . O G-749 demonstrou induzir a eliminação completa das células de leucemia e a sobrevivência prolongada em modelos animais. O G-749 parece ser um novo candidato drogado para o tratamento de doentes com LMA recidiva e refractária com vários mutantes FLT3-ITD/FLT3-TKD. O G-749 pode ser um inibidor FLT3 da próxima geração com a capacidade de superar a resistência ao fármaco.
AMG 925
AMG 925 é um inibidor dual cinase altamente biodisponível da cinase dependente das ciclinas 4 (CDK4) e FLT3 e activo contra muitos mutantes FLT3 notificados até à data . A AMG 925 suprime a proliferação de linhas celulares tumorais e exerce uma atividade anti-tumoral inibindo a fosforilação do Estado 5 e da RB. Além disso, o AMG 925 também inibiu o D835Y, resistente a inibidores do FLT3 como o sorafenib e o AC220 (quizartinib). Num modelo animal que ostenta xenograft de AML, o AMG 925 demonstrou inibir o crescimento tumoral em 96 a 99%. O AMG 925, visando tanto o FLT3 como o CDK4, pode melhorar a resposta clínica dos doentes com LMA com mutação FLT3/ITD e superar a resistência ao fármaco .
TTT-3002
TTT-3002 é um romance de FLT3 com inibidor mais potente atividade contra um amplo espectro de FLT3-ativação de mutações de ponto, incluindo D835 e F691 L gatekeeper mutações. Em comparação com vários outros TKI actualmente em ensaios clínicos, o TTT-3002 liga-se apenas moderadamente às proteínas. O TTT-3002 mantém o seu efeito nas células isoladas de doentes com LMA recidivante que são resistentes ao sorafenib e ao AC220. A carga tumoral num modelo de rato transplantado resistente ao TKI FLT3 foi significativamente reduzida pela administração oral do TTT-3002 . O TTT-3002 é citotóxico para blastos leucémicos isolados de doentes com LMA com expressão de FLT3/ITD, apresentando uma toxicidade mínima para as células progenitoras/tronco hematopoiéticas normais provenientes de dadores saudáveis de sangue e medula óssea . Por conseguinte, estas actividades pré-clínicas do TTT-3002 podem sugerir que tem potencial para se tornar uma nova geração promissora de TKI de FLT3 para LMA com mutação FLT3.
FF-10101
FF-10101 é um romance seletiva e irreversível FLT3 inibidor com atividades contra FLT3/ITD, MOLM-13, MOLM-14, MV4-11, D835, Y842, e F691. FF-10101 liga-se covalentemente ao resíduo de cisteína em 695 da FLT3 cinase e demonstrou ter alta selectividade e actividade inibitória contra as cinases FLT3. Suprime significativamente o crescimento de 32 células D com células FLT3/ITD/D835Y-ou FLT3/ITD/F691 L e células AML primárias com mutações FLT3-ITD ou FLT3-D835 tanto in vitro como in vivo . Estas evidências demonstraram que o FF-10101 é um novo inibidor FLT3 promissor com atividades contra múltiplas mutações FLT3, incluindo as mutações de ciclo de ativação clinicamente identificadas como mutações resistentes ao quizartinib.
superação da resistência aos inibidores da FLT3
muitos estudos demonstraram que os inibidores da FLT3 têm actividades clínicas favoráveis para doentes com LMA com TDV/TDV, mas a duração da resposta permanece curta devido ao rápido desenvolvimento de resistência. A resistência aos inibidores FLT3 foi atribuída ao aparecimento de novas mutações. A mutação secundária FLT3 do domínio da tirosina cinase (TKD) foi uma das novas mutações nos doentes que mostraram resistência aos inibidores da FLT3 . A ativação constitutiva de resíduos críticos de tirosina nos mutantes FLT3 e efetores sinalizadores a jusante foi o mecanismo de resistência comum do TKIs FLT3 .
a Associação de inibidores da FLT3 com outros agentes é o principal esforço nos ensaios clínicos para ultrapassar a resistência aos actuais TKIs da FLT3. Dayal usou com sucesso um inibidor FLT3 colaborativo, HSD 1169, para atuar contra linhas celulares FLT3/ITD e sorafenib resistentes . Num relatório recente, o inibidor PI3K-delta tinha actividade anti-tumoral sinérgica com inibidores FLT3 . Além disso, um inibidor da auto-administração TAK-165 pode induzir a morte das células cancerígenas através da activação da autofagia mediada pela chaperona para aumentar a eficácia das terapias cancerígenas . Ao integrar estes novos inibidores em associação com inibidores FLT3, a sua eficácia pode ser melhorada num futuro próximo. Anticorpos bifecíficos, inibidores do ponto de controle imunológico, e células T do receptor do antígeno quimérico (CAR) são as principais modalidades da imunoterapia contra o câncer . O Crenolanib já demonstrou ter actividade sinérgica com as células T dos veículos a motor FLT3 . É intrigante considerar a integração de inibidores FLT3 na imunoterapia oncológica para melhorar as atividades e minimizar a resistência.