Mepron

farmacologia clínica

mecanismo de Acção

atovaquona é um fármaco antimicrobiano da quinona .

farmacodinâmica

relação entre as concentrações plasmáticas de atovaquona e o resultado clínico

num ensaio clínico comparativo, indivíduos infectados por VIH / SIDA receberam 750 mg de comprimidos de atovaquona 3 vezes por dia ou TMP-SMX para tratamento de PCP ligeira a moderada durante 21 dias ; a relação entre as concentrações plasmáticas de atovaquona e o sucesso do tratamento é obtida a partir de 113 destes indivíduos, para os quais estavam disponíveis concentrações de droga em estado estacionário e resultados positivos, é mostrada na Tabela 6.

Quadro 6. Relação entre as concentrações plasmáticas de atovaquona e o sucesso do tratamento

concentrações plasmáticas de atovaquona no estado estacionário (mcg/mL)	tratamento bem sucedido No. de sucessos / não. no Grupo (%)
0 para <5	0/6 (0%)
5 para <10	18/26 (69%)
10 para <15	30/38 (79%)
15 para <20	18/19 (95%)
≥20	24/24 (100%)
um tratamento bem-Sucedido, o resultado foi definida como a melhoria na clínica respiratória e medidas de persistência de pelo menos 4 semanas após a interrupção da terapia. A melhoria das medidas clínicas e respiratórias foi avaliada utilizando um conjunto de parâmetros que incluíram temperatura corporal oral, frequência respiratória e pontuações de gravidade para tosse, dispneia e dor/aperto torácico.

efeitos cardíacos

o efeito da suspensão oral de MEPRON no intervalo QT é desconhecido no ser humano.

farmacocinética

as concentrações plasmáticas de atovaquona não aumentam proporcionalmente com a dose após a administração de mepron suspensão oral em indivíduos saudáveis. Quando MEPRONoral suspensão foi administrado com alimentos em regimes de dosagem de 500 mg uma vez por dia, 750 mgonce diariamente, e 1.000 mg uma vez por dia, com média (±DP) estado estacionário plasma atovaquone concentrationswere de 11,7 ± 4.8, de 12,5 ± 5.8, e 13,5 ± 5.1 mcg/mL, respectivamente. A média correspondente(±DP) das concentrações Cmax foi de 15, 1 ± 6, 1, 15, 3 ± 7, 6 e 16, 8 ± 6, 4 mcg/mL.

absorção

atovaquona é um composto altamente lipofílico com baixa solubilidade aquosa. A biodisponibilidade absoluta média (±DP)da atovaquona a partir de uma dose de 750 mg de mepron suspensão oral administrada em condições de alimentação em 9 voluntários infectados pelo VIH-1 (CD4 >100 células/mm3) foi de 47% ± 15%.

efeito dos alimentos

administrar a suspensão oral de MEPRON com alimentos aumenta a atovaquonebioavailability. Dezasseis indivíduos saudáveis receberam uma dose única de 750 mg de MEPRON oralsuspension após um jejum nocturno e após uma refeição (23 g de gordura: 610 kCal). A AUC média (±DP)Da atovaquona em jejum e com alimentos foi de 324 ± 115 e 801 ± 320 h•mcg/mL,respectivamente, representando um aumento de 2, 6 ± 1, 0 vezes.

distribuição

após a administração IV de atovaquona, o volume médio (±DP) de distribuição a steadystate (Vdss) foi de 0, 60 ± 0, 17 L/kg (n = 9). A atovaquona liga-se extensivamente às proteínas plasmáticas(99, 9%) no intervalo de concentração de 1 a 90 mcg/mL. Em 3 crianças infectadas pelo VIH-1 que receberam 750 mg de atovaquona como formulação de comprimidos 4 vezes por dia durante 2 semanas, as concentrações de atovaquona no fluido terminal foram de 0, 04, 0,14 e 0, 26 mcg/mL, representando menos de 1% da concentração plasmática.

Eliminação

A média (±SD) meia-vida de atovaquone foi de 62,5 ± 35.3 horas após a administração por via intravenosa andranged a partir de 67,0 ± 33.4 para de 77,6 ± 23.1 horas após a administração do MEPRON oralsuspension.O metabolismo da atovaquona é Desconhecido.

excreção

após a administração oral de atovaquona marcada com 14C a indivíduos saudáveis, mais de 94% da dose foi recuperada como atovaquona inalterada nas fezes durante 21 dias.Populações específicas

doentes com insuficiência hepática ou Renal

a farmacocinética da atovaquona não foi estudada em doentes com insuficiência hepática ou renal.

Infectados pelo HIV Sujeitos

Quando MEPRON suspensão oral foi administrado a 5 de HIV-1–infectedsubjects na dose de 750 mg duas vezes por dia, a média (±DP) estado estacionário plasma atovaquoneconcentration foi de 21,0 ± 4.9 mcg/mL e a média (±SD) Cmax foi de 24,0 ± 5.7 mcg/mL. A média (±DP) da concentração plasmática mínima de atovaquona (Cmin) associada aos 750 mg de duas vezes de dailyregimen foi de 16, 7 ± 4, 6 mcg/mL.

num ensaio aberto de PCP em 18 indivíduos infectados pelo VIH-1, a administração de mepron ou suspensão igual a 750 mg duas vezes por dia com refeições resultou numa concentração média (±DP) de plasmaatovaquona em estado estacionário de 22, 0 ± 10, 1 mcg/mL.

A média (±SD) depuração plasmática de atovaquone seguir IV administração em 9 de HIV-1–infected sujeitos foi de 10,4 ± 5.5 mL/min (0.15 ± 0.09 mL/min/kg).

Droga Estudos de Interação

Rifampicina/Rifabutina

Em um estudo com 13 HIV-1–infected voluntários, a administração oral ofrifampin 600 mg a cada 24 horas com MEPRON suspensão oral 750 mg a cada 12 horas resultedin a 52% ± 13% de diminuição na média (±DP) estado estacionário plasma atovaquone concentração e a37% ± aumento de 42% em média (±DP) estado estacionário plasma rifampicina concentração. A semi-vida da atovaquona diminuiu de 82 ± 36 horas quando administrada sem rifampina para 50 ± 16 horas com rifampina. Num ensaio com 24 voluntários saudáveis, a administração oral de 300 mg de rifabutina uma vez por dia com 750 mg de MEPRON suspensão oral duas vezes por dia resultou numa diminuição de 34% na concentração plasmática média de atovaquona no estado de equilíbrio e numa diminuição de 19% na concentração plasmática média de rifabutina no estado de equilíbrio.

tetraciclina

o tratamento concomitante com tetraciclina foi associado a uma redução de 40% das concentrações plasmáticas de atovaquona.

metoclopramida

o tratamento concomitante com metoclopramida foi associado a uma redução de 50% nas concentrações plasmáticas de atovaquona no estado estacionário.

Indinavir

a administração Concomitante de atovaquone (750 mg duas vezes ao dia com alimentos para 14 dias)e indinavir (800 mg três vezes ao dia sem comida por 14 dias) não resultou em qualquer alteração no estado estacionário AUC e Cmax de indinavir, mas resultou em uma diminuição no Ctrough de indinavir(23% de diminuição ).

trimetoprim / sulfametoxazol (TMP-SMX)

a administração concomitante de MEPRON ou suspensão de 500 mg uma vez por dia (não a dose aprovada) e TMP-SMX em 6 adultos infectados pelo VIH não resultou em alterações significativas na exposição à atovaquona ou à TMP-SMX.

zidovudina

a administração de comprimidos de atovaquona 750 mg de 12 em 12 horas com zidovudine200 mg de 8 em 8 horas para 14 indivíduos infectados pelo VIH-1 resultou numa diminuição de 24% ± 12% da depuração oral aparente da zidovudina, conduzindo a um aumento de 35% ± 23% no plasma de zidovudineAUC. A razão inicial do metabolito glucuronido: diminuiu de uma média de 4, 5 quando zidovudinew foi administrado isoladamente para 3, 1 quando a zidovudina foi administrada com comprimidos de atovaquona. Este efeito é menor e não se espera que produza efeitos clinicamente significativos. A zidovudina não teve qualquer efeito na farmacocinética da atovaquona.

Microbiologia

mecanismo de Acção

atovaquona é uma hidroxi-1,4-naftoquinona, um análogo da ubiquinona, com antipneumocistisactividade. O mecanismo de acção contra o Pneumocystis jirovecii não foi completamente elucidado.Nas espécies de Plasmodium, o local de Acção parece ser o complexo citocromo bc1 (Complexii). Várias enzimas metabólicas estão ligadas à cadeia de transporte de electrões mitocondrial viaubiquinona. A inibição do transporte de electrões pela atovaquona resulta na inibição indirecta destas substâncias. Os efeitos metabólicos finais deste bloqueio podem incluir a inibição da síntese do ácido nucleico e do trifosfato de adenosina (ATP).

actividade antimicrobiana

a atovaquona é activa contra P. jirovecii .Para P. jirovecii não foi demonstrada resistência fenotípica in vitro à atovaquona

resistência

resistência fenotípica à atovaquona.Contudo, em 2 indivíduos que desenvolveram PCP após profilaxia com atovaquona, a sequêncianálise do ADN identificou mutações na sequência de aminoácidos prevista do citocromo b de P. jirovecii (um local provável para a atovaquona). Desconhece-se o seu significado clínico.

Estudos Clínicos

Prevenção Do PCP

A indicação para a prevenção do PCP é baseada nos resultados, de 2 de ensaios clínicos comparingMEPRON suspensão oral com dapsona ou pentamidina em aerossol em HIV-1–infectedadolescent (com idade de 13 a 18 anos) e indivíduos adultos em risco de PCP (contagem de CD4 <200 células/mm3 ora antes do episódio do PCP) e incapaz de tolerar TMP-SMX.

Dapsone Comparative Trial

este ensaio aberto envolveu 1. 057 indivíduos, aleatorizados para receber mepron oral suspension1, 500 mg uma vez por dia (n = 536) ou dapsone 100 mg uma vez por dia (n = 521). A maioria dos indivíduos eram brancos (64%), do sexo masculino (88%) e recebiam profilaxia por PCP na aleatorização (73%); a Idade Média era de 38 anos. O seguimento mediano foi de 24 meses. Indivíduos aleatorizados para o dapsonearm que eram seropositivos para Toxoplasma gondii e tinham uma contagem CD4 < 100 células / mm3 também receberam pirimetamina e ácido folínico. As taxas de eventos PCP são apresentadas na Tabela 7. As taxas de mortalidade eram semelhantes.

ensaio comparativo de pentamidina Aerossolizada

este ensaio aberto envolveu 549 indivíduos, aleatorizados para receber suspensão oral MEPRON1, 500 mg uma vez por dia (n = 175), suspensão oral MEPRON 750 mg uma vez por dia (n = 188), pentamidina oraerosolizada 300 mg uma vez por mês (n = 186). A maioria dos indivíduos eram brancos (79%), do sexo masculino (92%), e eram pacientes de profilaxia primária na matrícula (58%); a média de agew foi de 38 anos. A mediana do seguimento foi de 11, 3 meses. Os resultados das taxas de eventos PCP aparecem inTable 7. As taxas de mortalidade foram semelhantes entre os grupos.

Quadro 7. Confirmado ou Presumido/Provável PCP Eventos (Como Tratados de Análise)um

Avaliação	Teste 1		Avaliação 2
	MEPRON Suspensão Oral de 1.500 mg/dia (n = 527)	Dapsona 100 mg/dia (n = 510)	MEPRON Suspensão Oral de 750 mg/dia (n = 188)	MEPRON Suspensão Oral de 1.500 mg/dia (n = 172)	Pentamidina em Aerossol 300 mg/mês (n = 169)
%	15	19	23	18	17
Relativo Riskb (CI)c	0.77 (0.57, 1.04)		1.47 (0.86, 2.50)	1.14 (0.63, 2.06)
um Desses eventos que ocorrem durante ou dentro de 30 dias da parada atribuído tratamento. B risco relativo <1 favorece o MEPRON e os valores > 1 favor o comparador. Os resultados dos ensaios clínicos não mostraram superioridade do MEPRON em relação ao comparador. C o nível de confiança do intervalo para o ensaio comparativo da dapsona foi de 95% e para o ensaio comparativo da pentamidina de 97, 5%.

uma análise de todos os acontecimentos PCP (análise da intenção de tratar) em ambos os ensaios revelou resultados semelhantes aos apresentados na Tabela 7.

tratamento da PCP

a indicação para o tratamento da PCP ligeira a moderada é baseada nos resultados de 2 ensaios de eficácia:um estudo randomizado, duplo-cego julgamento comparando MEPRON tablets com o TMP-SMX em indivíduos com o hiv ao/AIDS e leve a moderada PCP (definido no protocolo ≤45 mm Hg andPaO2 ≥60 mm Hg em ar ambiente) e um estudo randomizado aberto de avaliação comparando MEPRON tabletswith IV, pentamidina isethionate em indivíduos com leve a moderada PCP, que não podia toleratetrimethoprim ou medicamentos antimicrobianos. Ambos os ensaios foram realizados com a formulação do comprimido utilizando 750 mg 3 vezes ao dia. Os resultados destes ensaios de eficácia estabeleceram uma relação entre as concentrações de atovaquona de plasma e os resultados positivos. O êxito foi definido como uma diminuição das medidas clínicas e respiratórias que persistem pelo menos 4 semanas após a cessação da terapêutica .

tmp-SMX ensaio comparativo

este ensaio em dupla ocultação, aleatorizado comparou a segurança e eficácia dos comprimidos de MEPRON com a de TMP-SMX para o tratamento de indivíduos com VIH/SIDA e com PDP histologicamente confirmado. Apenas indivíduos com PCP ligeira a moderada foram elegíveis para inscrição.

um total de 408 indivíduos foram incluídos no ensaio. A maioria dos indivíduos eram brancos (66%)e do sexo masculino (95%); a Idade Média foi de 36 anos. Oitenta e seis indivíduos sem confirmação histológica da PCP foram excluídos das análises de eficácia. Dos 322 indivíduos com PCP confirmada histologicamente, 160 foram aleatorizados para receber 750 mg de MEPRON (três comprimidos de 250 mg)3 vezes por dia durante 21 dias e 162 foram aleatorizados para receber 320 mg TMP mais 1.600 mg de SMX3 vezes por dia durante 21 dias. O sucesso da terapêutica foi definido como a melhoria das medidas clínicas erespiratórias que persistem pelo menos 4 semanas após a cessação da terapêutica. Melhoria as medidas clínicas e respiratórias foram avaliadas utilizando um conjunto de parâmetros que incluem a temperatura corporal, frequência respiratória, pontuações de gravidade para tosse, dispneia e dor torácica/aperto. As falências da terapêutica incluíram falta de resposta, interrupção do tratamento devido a experiência Anversa e indiscutível.

houve uma diferença significativa (P = 0, 03) nas taxas de mortalidade entre os grupos de tratamento que favoreciam o TMP-SMX. Entre os 322 indivíduos com PCP confirmada, 13 de 160 (8%) foram tratados com MEPRON e 4 de 162 (2.5%) os indivíduos que receberam TMP-SMX morreram durante o ciclo de tratamento de 21 dias ou durante o período de acompanhamento de 8 semanas. Na intenção-de-tratar de análise para all408 randomizados assuntos, havia 16 (8%) óbitos entre os indivíduos tratados com MEPRON e7 (3.4%) óbitos entre os indivíduos tratados com TMP-SMX (P = 0,051). Dos 13 indivíduos com PCP confirmada e tratados com MEPRON que morreram, 4 morreram de PCP e 5 morreram com acombinação de infecções bacterianas e PCP; as infecções bacterianas não parecem ser um factor em nenhuma das 4 mortes entre os indivíduos tratados com TMP-SMX.

uma correlação entre as concentrações plasmáticas de atovaquona e a morte demonstrou que os indivíduos com concentrações plasmáticas mais baixas tinham maior probabilidade de morrer. Para os indivíduos para os quais estão disponíveis dados de concentração de atovaquona no dia 4, 5 (63%) de 8 indivíduos com concentrações<5 mcg/mL morreram durante a participação no ensaio. No entanto, apenas 1 (2, 0%) dos 49 indivíduos com concentrações plasmáticas diárias de atovaquona ≥5 mcg/mL morreram.

sessenta e dois por cento dos indivíduos tratados com MEPRON e 64% dos indivíduos tratados com TMP-SMX foram sucessos terapêuticos definidos pelo protocolo classificados (Tabela 8).

Quadro 8. Resultado do Tratamento para o PCP-Positivo Sujeitos de TMP-SMX Avaliação Comparativa

Resultado de Therapya	Número de Sujeitos (%)
	MEPRON Comprimidos (n = 160)		TMP-SMX (n = 162)
A terapia de sucesso	99	62%	103	64%
falha Terapêutica devido a:
-a Falta de resposta	28	17%	10	6%
-reação Adversa	11	7%	33	20%
-Unevaluable	22	14%	16	10%
alternativo PCP terapia durante o julgamento	55	34%	55	34%
um, Conforme definido pelo protocolo e descrito na avaliação descrição acima.

a taxa de insucesso devida à falta de resposta foi significativamente mais elevada para os indivíduos a receber o cartão, enquanto a taxa de insucesso devida a uma reacção adversa foi significativamente mais elevada para os indivíduos a receber o cartão TMP-SMX.

ensaio comparativo da pentamidina

este ensaio aleatorizado e sem ocultação foi concebido para comparar a segurança e eficácia de Mepron com a da pentamidina para o tratamento de projectos de PPC ligeiros ou moderados confirmados histologicamente com VIH/SIDA. Aproximadamente 80% dos indivíduos tinham uma história de intoleranceto trimetoprima ou medicamentos antimicrobianos (o principal grupo de terapia) ou foram experiencingintolerance a TMP-SMX com o tratamento de um episódio do PCP no momento da inscrição no thetrial (o salvamento grupo de tratamento). Um total de 174 indivíduos foram incluídos no ensaio. Os indivíduos foram aleatorizados para receber mepron 750 mg (três comprimidos de 250 mg) 3 vezes por dia durante 21 dias ou isetionato de pentamidina 3 a 4 mg/kg por perfusão intravenosa única diária durante 21 dias. A maioria dos projectos eram brancos (72%) e do sexo masculino (97%).; a Idade Média foi de aproximadamente 37 anos.

39 indivíduos sem confirmação histológica de PCP foram excluídos da efficacianalise. Dos 135 indivíduos com PCP confirmada histologicamente, 70 foram randomizados para receberepron e 65 para pentamidina. Cento e dez (110) destes estavam no grupo primariterapia e 25 estavam no grupo de terapia de resgate. Um indivíduo do grupo terapêutico primário aleatorizado para receber pentamidina não recebeu medicação experimental.

não houve diferença nas taxas de mortalidade entre os grupos de tratamento. Entre os135 indivíduos com PCP confirmada, 10 dos 70 (14%) indivíduos que receberam MEPRON e 9 dos 65 (14%) indivíduos que receberam pentamidina morreram durante o ciclo de tratamento de 21 dias ou durante o período de acompanhamento de 8 semanas. Na análise intenção de tratar para todos os indivíduos, houve 11 (12, 5%) mortes entre os tratados com MEPRON e 12 (14%) mortes entre os tratados com pentamidina.Entre os indivíduos para os quais estavam disponíveis concentrações plasmáticas de atovaquona no dia 4, 3 de 5 (60%)indivíduos com concentrações <5 mcg/mL morreram durante a participação no ensaio. No entanto, apenas 2 de 21 (9%) indivíduos com concentrações plasmáticas no dia 4, ≥5 mcg/mL, morreram. Os resultados terapêuticos para os 134 indivíduos que receberam medicação experimental neste ensaio são apresentados na Tabela 9.

quadro 9. Resultado do Tratamento para o PCP-Positivo Sujeitos (%) Inscritos no Pentamidina Avaliação Comparativa

Resultado da Terapia	Tratamento Primário				Salvamento Tratamento
	MEPRON (n = 56)		Pentamidina (n = 53)		MEPRON (n = 14)		Pentamidina (n = 11)
a Terapia de sucesso	32	57%	21	40%	13	93%	7	64%
falha Terapêutica devido a:
-a Falta de resposta	16	29%	9	17%	0		0
-reação Adversa	2	3.6 %	19	36%	0		3	27%
-Unevaluable	6	11%	4	8%	1	7%	1	9%
alternativo PCP terapia durante o julgamento	19	34%	29	55%	0		4	36%