Movantik

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo De Ação

Naloxegol é um antagonista dos opiáceos ligação no mu-opióides. Quando administrado nos níveis de dose recomendados, o naloxegol funciona como um antagonista do receptor mu-opióide de Acção periférica em tecidos como o tracto gastrointestinal, diminuindo assim os efeitos obstipantes dos opióides.

Naloxegol é um derivado peguilado da naloxona, e é um substrato para o transportador da glicoproteína-P (P-gp). Além disso, a presença da metade PEG no naloxegol reduz a sua permeabilidade passiva em comparação com a naloxona. Devido à redução da permeabilidade e ao aumento do efluxo de naloxegol através da barreira hemato-encefálica, relacionada com as propriedades do substrato da P-gp, espera-se que a penetração do SNC de naloxegol seja negligenciável nos níveis de dose recomendados, limitando o potencial de interferência com a analgesia opióide mediada centralmente.

farmacodinâmica

o uso de opióides induz o abrandamento da motilidade e trânsito gastrointestinais. O antagonismo dos receptores mu-opióides gastrointestinais pelo naloxegol inibe o atraso do tempo de trânsito gastrointestinal induzido pelos opióides.

Efeito Na Repolarização Cardíaca

Em um estudo randomizado, duplo-cego, 4-forma de cross-over completa prolongamento QTc estudo com moxifloxacina como um controle positivo, uma única de 25 mg dose terapêutica ou 150 mg dose (6 vezes a máxima dose recomendada) de naloxegol, não têm um efeito sobre o intervalo QTc em comparação com o placebo. As alterações nos intervalos cardíacos, RR, PR e QRS ECG foram semelhantes entre placebo e naloxegol 25 ou 150 mg.

análise da resposta à exposição

a análise da resposta à exposição para efeitos adversos demonstrou que a probabilidade de sentir dor abdominal aumentou com o aumento da exposição ao naloxegol ao longo do intervalo posológico de 12, 5 mg a 25 mg uma vez por dia. A análise exposição-resposta para a eficácia realizada utilizando a definição de resposta nos ensaios clínicos indicou que a resposta foi semelhante neste intervalo de doses.

farmacocinética

absorção

após administração oral, o MOVANTIK é absorvido com concentrações máximas (Cmax) atingidas em menos de 2 horas. Na maioria dos indivíduos, foi observado um pico secundário da concentração plasmática de naloxegol aproximadamente 0, 4 a 3 horas após o primeiro pico. Ao longo do intervalo de doses avaliadas, a concentração plasmática máxima e a área sob a curva da concentração plasmática-tempo (AUC) aumentaram de forma proporcional à dose ou quase proporcional à dose. A acumulação foi mínima após doses diárias múltiplas de naloxegol.

MOVANTIK como esmagado tablet misturados em água, administrado por via oral ou administrado através de um tubo nasogástrico no estômago, fornece sistêmica naloxegol concentrações comparáveis para o comprimido inteiro, com uma média de temperatura máxima de 0,75 e 1,5 horas (intervalo de 0,25 a 5 horas) para o esmagados tablet administrado por via oral e esmagado tablet dada através de sonda nasogástrica (NG), respectivamente .

os efeitos nos alimentos

uma refeição rica em gorduras aumentou a extensão e a taxa de absorção de naloxegol. A Cmax e a AUC aumentaram aproximadamente 30% e 45%, respectivamente. Em ensaios clínicos, o naloxegol foi administrado com o estômago vazio aproximadamente 1 hora antes da primeira refeição da manhã.

distribuição

o volume médio de distribuição aparente durante a fase terminal (Vz/F) em voluntários saudáveis variou entre 968 L E 2140 L nos grupos posológicos e nos estudos. A ligação do naloxegol às proteínas plasmáticas no ser humano foi baixa (4, 2 %).O Naloxegol é metabolizado principalmente pelo sistema enzimático CYP3A. Num estudo de equilíbrio de massa em seres humanos, foi identificado um total de 6 metabolitos no plasma, urina e fezes. Estes metabolitos foram formados por N-desalquilação, Odemetilação, oxidação e perda parcial da cadeia PEG. Os dados do metabolismo humano sugerem a ausência de metabolitos importantes. Não foi determinada a actividade dos metabolitos no receptor opióide.

Excreção

após administração oral de rádio-rotulados naloxegol, 68% e 16% do total administrado em dose foram recuperados nas fezes e urina, respectivamente. O naloxegol original excretado na urina representou menos de 6% da dose total administrada. Verificou-se que aproximadamente 16% da radioactividade nas fezes se encontrava inalterada, enquanto o restante foi atribuído a metabolitos. Assim, a excreção renal é uma via de depuração menor para o naloxegol. Num estudo de farmacologia clínica, a semi-vida do naloxegol em doses terapêuticas variou entre 6 e 11 horas.

Populações Específicas

insuficiência Renal

O efeito da insuficiência renal na farmacocinética de 25 mg em dose oral única de MOVANTIK foi estudada em indivíduos com insuficiência renal (IR), classificada como moderada (n=8), grave (n=4), ou doença renal em estágio final (IRCT) ainda não em diálise (n=4), e comparados com indivíduos saudáveis (n=6). A maioria dos indivíduos com compromisso renal (RI) (6 em 8 com RI moderado, 3 em 4 com RI grave e 3 em 4 com doença renal terminal) apresentaram uma farmacocinética plasmática de naloxegol comparável à de indivíduos saudáveis. Os restantes indivíduos com compromisso renal demonstraram exposições superiores ao naloxegol (até 10 vezes) comparativamente ao grupo de controlo. Desconhece-se a razão para estas exposições elevadas. Este estudo incluiu também 8 doentes com doença renal terminal hemodializados. As concentrações plasmáticas de naloxegol nestes indivíduos foram semelhantes às de voluntários saudáveis com função renal normal, quando o MOVANTIK foi administrado antes ou depois da hemodiálise .

compromisso hepático

foram observadas ligeiras diminuições na AUC do naloxegol em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado (Classes A E B De Child-Pugh).; n = 8 por grupo) em comparação com indivíduos com função hepática normal (n=8), após a administração de uma dose oral única de 25 mg de MOVANTIK. Não foi avaliado o efeito do compromisso hepático grave (Classe C De Child-Pugh) na farmacocinética do naloxegol .

idade

os valores médios de Cmax,ss e AUCt,ss observados em idosos japoneses saudáveis (n=6) foram aproximadamente 45% e 54% superiores aos obtidos em indivíduos jovens saudáveis (n=6) após doses diárias múltiplas de naloxegol (25 mg).

género

não existe efeito do género na farmacocinética do naloxegol.

raça

quando comparado com indivíduos caucasianos, a AUC do naloxegol foi aproximadamente 20% mais baixa em negros e a Cmax foi aproximadamente 10% mais baixa e 30% mais elevada em negros e asiáticos, respectivamente.Em estudos in vitro em concentrações clinicamente relevantes, o naloxegol não demonstrou um efeito inibitório significativo na actividade dos CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 ou CYP2C19, nem um efeito de indução significativo na actividade dos CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. Por conseguinte, não se espera que o MOVANTIK altere a depuração metabólica dos fármacos co-administrados que são metabolizados por estas enzimas. O Naloxegol não é um inibidor significativo da P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 e OATP1B3.

em indivíduos saudáveis a receber 5 mg/70 kg de morfina por via intravenosa, foram administradas doses únicas de MOVANTIK entre 8 mg e 1000 mg concomitantemente com 5 a 6 indivíduos por coorte de dose. Com o aumento da dose de MOVANTIK, não houve tendência para aumentar ou diminuir a exposição à morfina em comparação com a morfina administrada isoladamente. Uma análise dos dados agrupados indicou que o MOVANTIK não teve qualquer impacto significativo na exposição sistémica da morfina e dos seus principais metabolitos circulantes.

efeito de outros fármacos no MOVANTIK

Naloxegol é metabolizado principalmente pelas enzimas CYP3A e é um substrato do transportador P-gp. Os efeitos dos fármacos co-administrados na farmacocinética do naloxegol estão resumidos na Figura 1 . Os efeitos da administração oral única diária de 400 mg de cetoconazol, uma administração oral única diária de 600 mg de rifampicina e uma administração oral única diária de 240 mg de diltiazem (como uma formulação de libertação prolongada) na farmacocinética de 25 mg de MOVANTIK foram estudados após a administração de doses múltiplas e na exposição em estado estacionário dos fármacos causadores. Os efeitos da administração oral de 600 mg de quinidina e morfina intravenosa (5 mg/70 kg) na farmacocinética de 25 mg de MOVANTIK foram estudados após administração única dos fármacos causadores.

Figura 1: Efeito da Co-administração de Medicamentos na Farmacocinética da Naloxegol

*Quinidina, devido ao seu efeito sobre a P-gp transportador aumento naloxegol Cmax em 2,5 vezes; a AUC aumentou em 1,4 vezes; não é necessário ajuste posológico.

não foram realizados estudos de interacção medicamentosa para o MOVANTIK com fármacos que alteram o pH gástrico (por exemplo, antiácidos, inibidores da bomba de protões).

Simulações utilizando fisiologicamente com base farmacocinéticos de modelagem, sugeriu que naloxegol posições após a co-administração de uma única oral de 25 mg dose de MOVANTIK com um moderado CYP3A indutor efavirenz (400 mg uma vez ao dia) são semelhantes àquelas depois de 12,5 mg MOVANTIK sozinho.

estudos clínicos

a segurança e eficácia do MOVANTIK foram avaliadas em dois ensaios replicados, randomizados, duplamente cegos controlados com placebo (Estudo 1 e Estudo 2) em doentes com obstipação induzida por opióides (OIC) e dor não relacionada com o cancro.

os doentes que receberam uma dose diária equivalente de morfina opióide entre 30 mg e 1.000 mg durante pelo menos quatro semanas antes do recrutamento e da auto-notificação de CSO foram elegíveis para participar. OIC foi confirmada através de uma de duas semanas de execução no período e foi definida como <3 espontâneo movimentos intestinais (Sbm) por semana, em média, com no mínimo, 25% da Sbm associado a uma ou mais das seguintes condições: (1) a esticar-se, (2) de disco rígido ou de bolota de fezes; e (3) tendo uma sensação de evacuação incompleta. Um SBM foi definido como um movimento intestinal (BM) Sem laxante de resgate tomado nas últimas 24 horas. Foram excluídos doentes com 0 BMS durante o período de rodagem de duas semanas ou doentes com uma distribuição desigual de SBMs durante o período de rodagem de duas semanas (0 SBMs numa semana com ≥4 SBMs na outra semana). Ao longo dos estudos (incluindo o período de duas semanas de rodagem), os doentes foram proibidos de utilizar laxantes que não o laxante de salvamento do bisacodilo (se não tivessem tido uma BM durante 72 horas) e o uso único de um enema (se após 3 doses de bisacodilo, ainda não tinham uma BM).Nestes estudos não foram incluídos doentes suspeitos de terem perturbações clinicamente importantes na barreira hemato-encefálica.

um total de 652 doentes no estudo 1 e 700 doentes no estudo 2 foram aleatorizados numa relação de 1:1 para receber 12, 5 mg ou 25 mg de MOVANTIK ou placebo uma vez por dia durante 12 semanas.

a Idade Média dos indivíduos nestes dois estudos foi de 52 anos, 10% e 13% tinham 65 anos de idade ou mais, 61% e 63% eram mulheres, e 78% e 80% eram brancos nos estudos 1 e 2, respectivamente.

dor nas costas foi a razão mais comum para a dor (56% e 57%); a artrite (10% e 10%) e a dor articular (3% e 5%) foram outras razões proeminentes nos estudos 1 e 2, respectivamente. Antes da matrícula, os doentes tinham utilizado o seu opióide actual durante uma média de 3, 6 e 3, 7 anos. Os doentes que participaram nos estudos 1 e 2 estavam a tomar uma vasta gama de opióides. A dose diária equivalente de morfina opióide basal média foi de 140 mg e 136 mg por dia.

a utilização de um ou mais laxantes em pelo menos uma ocasião nas duas semanas anteriores ao registo foi notificada por 71% dos doentes em ambos os estudos 1 e 2.

O endpoint primário foi a resposta definida como: ≥3 Sbm por semana e uma alteração de linha de base de ≥1 SBM por semana forat menos 9 das 12 semanas de estudo e 3 das últimas 4 semanas.

houve uma diferença estatisticamente significativa para o grupo de tratamento com MOVANTIK 25 mg versus placebo para o objectivo primário no estudo 1 e no estudo 2 (Ver Tabela 3). Foi observado significado estatístico para o grupo de tratamento com 12, 5 mg versus placebo no estudo 1, mas não no estudo 2 (Ver Tabela 3).

Quadro 3. Objectivo Primário: Resposta* (Estudos 1 e 2)

	Estudo 1
	Placebo (N = 214)	12.5 mg (N = 213)	25 mg (N = 214)
Pacientes de responder, n (%)	63 (29%)	87 (41%)	95 (44%)
Tratamento de Diferença (MOVANTIK-Placebo)	–	11.4%	15.0%
95% Intervalo de Confiança	–	( 2.4%, 20.4%)	(5.9%, 24.0%)
p-valor	–	0.015†	0.001†
	Estudo 2
	Placebo (N = 232)	12.5 mg (N = 232)	25 mg (N = 232)
Pacientes de responder, n (%)	68 (29%)	81 (35%)	92 (40%)
Tratamento de Diferença (MOVANTIK-Placebo)	–	5.6%	10.3%
95% Intervalo De Confiança	–	( 2.9%, 14.1%)	(1.7%, 18.9%)
p-valor	–	0.202	0.021†
* Resposta definida como: ≥3 Sbm por semana e mudança de linha de base de ≥1 SBM por semana, por pelo menos 9 das 12 semanas de estudo e 3 das últimas 4 semanas.Valores de p com base no teste de Cochran-Mantel-Haenszel.

um objectivo secundário no estudo 1 e no estudo 2 foi a resposta em Utilizadores laxativos com sintomas OIC. Este subgrupo incluiu 55% e 53% do total de doentes nestes dois estudos, respectivamente. Esses pacientes (identificadas usando-se um investigador-administrado questionário), antes da inscrição, tinha relataram o uso de laxante(s) de pelo menos 4 dos últimos 14 dias com, pelo menos, um dos seguintes OCI sintomas de moderada, grave ou muito grave intensidade: incompleto movimentos intestinais, dura fezes, esticar, ou sensação de necessidade de passar de um movimento de entranhas, mas incapaz de fazê-lo. Neste subgrupo, nos estudos 1 e 2, 42% e 50% foram notificados utilizando laxantes diariamente. Os laxantes mais frequentemente utilizados diariamente foram os amaciadores das fezes (18% e 24%), estimulantes (16% e 18%) e polietilenoglicol (6% e 5%). O uso de duas classes de laxantes foi relatado em 31% e 27% a qualquer momento durante os 14 dias anteriores à inscrição. A combinação mais frequentemente notificada foram estimulantes e amaciadores de fezes (10% e 8%). No Estudo 1, estatisticamente significativamente maior porcentagem de pacientes deste subgrupo respondeu com MOVANTIK 12,5 mg comparado ao grupo com placebo (43% vs. 29%; p=0,03) e com MOVANTIK 25 mg comparado ao grupo com placebo (49% vs. 29%; p=0,002). No estudo 2, uma percentagem estatisticamente significativamente superior de doentes neste subgrupo respondeu com MOVANTIK 25 mg comparativamente ao placebo (47% vs. 31%; p=0, 01). Este objectivo secundário não foi testado para o MOVANTIK 12, 5 mg versus placebo no estudo 2 porque o objectivo primário não foi estatisticamente significativo.

outro objectivo secundário foi o tempo para a primeira mbH pós-dose. O tempo até à primeira SBM pós-dose foi significativamente mais curto com MOVANTIK 25 mg em comparação com o placebo, tanto no estudo 1 (p <0, 001) como no estudo 2 (p <0, 001), e no estudo MOVANTIK 12.5 mg em comparação com placebo no estudo 1 (p <0, 001). Para o Estudo 1, a mediana dos tempos para a primeira SBM pós-dose foi de 6, 20 e 36 horas com MOVANTIK 25 mg, MOVANTIK 12, 5 mg e placebo, respectivamente. Para o estudo 2, a mediana dos tempos para a primeira SBM pós-dose foi de 12 e 37 horas com MOVANTIK 25 mg e placebo, respectivamente. Estas análises não incluem os resultados do MOVANTIK 12, 5 mg versus placebo no estudo 2 porque o objectivo primário não foi estatisticamente significativo. Nos dois estudos, 61-70% e 58% dos doentes tratados com MOVANTIK 25 mg e MOVANTIK 12.5 mg, respectivamente, tiveram uma mae no período de 24 horas após a primeira dose.

um terceiro parâmetro de avaliação secundário foi uma avaliação da alteração da linha de base entre os grupos de tratamento para o número médio de dias por semana com pelo menos 1 mbH mas não mais de 3 SGB. Houve uma diferença significativa no número de dias por semana com 1 a 3 SBMs por dia, em média, durante 12 semanas, entre o MOVANTIK 25 mg (Estudo 1 e Estudo 2) e o MOVANTIK 12, 5 mg (Estudo 1) e o placebo.