o aumento da Phoenix-progesterona como o principal alvo da terapêutica médica para o leiomioma

Abstract

leiomiomas, também conhecido como fibróides uterinos, são um tumor benigno comum em mulheres em idade reprodutiva. Estas lesões perturbam a função do útero causando menorragia e pressão pélvica, bem como doenças reprodutivas. Estas mulheres representam um verdadeiro desafio para os médicos na tentativa de escolher o tratamento adequado para cada paciente. Idade do paciente, interesse na preservação da fertilidade, e localização e tamanho leiomioma são todos os fatores a serem levados em conta ao decidir sobre a opção terapêutica preferível. Nas últimas décadas, o tratamento cirúrgico foi o único tratamento confiável de longo prazo disponível. Uma variedade de abordagens cirúrgicas têm sido desenvolvidas ao longo dos anos, mas estes desenvolvimentos têm vindo à custa de outras opções de tratamento. O tratamento médico clássico inclui agonistas e antagonistas da hormona libertadora da gonadotropina (GnRH). Estes agentes são conhecidos pelo seu efeito clínico limitado, bem como pelo seu amplo espectro de efeitos secundários, inspirando a necessidade de novos tratamentos farmacológicos. Nos últimos anos, foram notificados resultados promissores com a utilização de moduladores selectivos do receptor de progesterona (SPRM). Ensaios clínicos a longo prazo demonstraram uma redução na hemorragia e diminuição da massa de leiomioma. Estes resultados Instilam a esperança para as mulheres que sofrem de leiomiomas sintomáticos em busca de uma opção médica eficaz e de longo prazo para a sua condição.

1. Introdução

leiomiomas uterinos, também chamados fibróides, são a forma mais comum de tumores ginecológicos benignos . Estes são tumores hormonais sensíveis com origem clonal, derivados de células miometriais do músculo liso e fibroblastos do tecido conjuntivo. Leiomiomas caracteristicamente presentes, bem como tecido fibrótico encapsulado dentro da parede do útero ocorrendo em 77% de todas as mulheres com maior incidência em mulheres afro-americanas .

leiomiomas são comumente classificados em 3 subgrupos de acordo com a sua localização no útero: subserosal, intramural e submucosal. Foi publicado um sistema de classificação detalhado pela FIGO (Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia) (Figura 1), com especial atenção à localização da fibróide .

Figura 1

FIGO leiomioma subclassificação do sistema.

O mais reconhecidos fatores de risco para o desenvolvimento de leiomyomas são menarca precoce, nulliparity, aumento da frequência de menstruação, história da dismenorréia, história familiar de leiomyomas, afro-descendentes, obesidade, idade (pico de incidência em 40-50), e condições médicas, como diabetes e hipertensão . Atitudes comportamentais como a dieta com alto consumo de carne ou álcool também pode aumentar o risco, ao contrário de fumar que diminui o risco .

em muitos casos, os leiomiomas são assintomáticos e são diagnosticados incidentalmente no exame clínico ou imagiologia. Apenas 20-50% das mulheres sofrem de uma variedade de sintomas, geralmente de acordo com a localização e o tamanho da massa . Os sintomas são por vezes significativos e podem ser divididos em diferentes categorias: menorragia, manifestações de ocupação do espaço, e doenças reprodutivas . As mulheres que sofrem de leiomiomas sintomáticos têm uma qualidade de vida e produtividade significativamente mais baixas relacionadas com a saúde.: 43% sofrerão um impacto na vida sexual, 28% sofrerão um impacto no desempenho no trabalho, e 27% serão afetados pelos sintomas como um assunto social no relacionamento e na família . Uma melhoria na qualidade de vida foi demonstrada após o tratamento com leiomioma, enfatizando a grande necessidade de um amplo espectro de opções terapêuticas.

até recentemente, apesar de uma grande quantidade de pesquisas envolvendo investimento de recursos substanciais, o objetivo de encontrar um tratamento médico eficaz tem escapado à comunidade científica. Hoje em dia, os leiomiomas uterinos continuam a ser a principal indicação para a histerectomia em mulheres em idade reprodutiva na América .

recentemente, uma grande mudança e esperança surgiram. Moduladores seletivos do receptor de progesterona (SPRM) têm sido oferecidos como terapia médica eficaz para leiomiomas, com efeitos colaterais mínimos e resultados promissores a longo prazo. Neste artigo, revemos estas novas modalidades farmacológicas e as oportunidades que oferecem a uma grande população de mulheres que necessitam de tratamentos médicos alternativos.

2. Etiologia

apesar dos anos de pesquisa, a patogênese dos leiomiomas permanece incerta. Claramente, o aprimoramento da deposição de matriz extracelular (ECM) desempenha um papel importante na formação de fibróides uterinos . Norian et al. a hipótese de que o stress mecânico pode desencadear uma cascata de acontecimentos que levam a uma deposição excessiva de ECM, o que pode provocar a formação de fibróides uterinos . Várias vias moleculares, bem como fatores genéticos têm sido sugeridos como elementos-chave no desenvolvimento de fibróides uterinos e têm evocado muito debate sobre possíveis tratamentos para inibir o crescimento fibróide uterino. Os inibidores da tirosina cinase (TKI), inibidores da cinase dependente da ciclina (CDK), inibidores da aromatase e agentes antiproliferativos são apenas uma lista parcial de mecanismos biológicos visados por soluções farmacêuticas para o tratamento de fibróides uterinos . Infelizmente, embora em teoria a maioria destes tratamentos têm mérito biológico para eles, os resultados clínicos têm sido decepcionantes.Ao longo dos anos, o estrogênio foi considerado o principal responsável pelo seu crescimento. Estudos recentes deixaram claro que a progesterona também é um importante Jogador no crescimento do leiomioma. As observações clínicas que tradicionalmente sustentam a hipótese do estrogênio também suportam a hipótese de que a progesterona está envolvida na patogênese dos leiomiomas. Semelhante aos níveis de estrogénio, os níveis de progesterona são elevados durante os anos reprodutivos, diminuídos durante a menopausa e suprimidos durante a terapêutica com agonista GnRH . Um dos primeiros relatórios a se conectar entre progesterona e leiomiomas foi em 1949, quando Segaloff et al. observou-se um aumento da celularidade na estrutura histológica de leiomiomas em 6 doentes tratados com 20 mg de progesterona por dia durante 30-128 dias . Mais tarde, Tiltman mostrou uma actividade mitótica significativamente mais elevada em leiomiomas de mulheres que foram tratadas com acetato de medroxiprogesterona em comparação com um grupo não tratado . Kawaguchi et al. em seu estudo investigou a influência do ciclo menstrual na taxa de mitose dos fibróides uterinos . Eles relataram uma contagem mitótica significativamente maior na fase secretória, sugerindo que o crescimento fibróide é afetado pela progesterona. Num outro estudo, Lamminen et al. comparou-se a actividade proliferativa de fibróides uterinos de mulheres diferentes, mostrando que, em mulheres pós-menopáusicas sem terapêutica hormonal de substituição (TSH) ou com estrogénios apenas como TSH, foi demonstrada uma baixa actividade proliferativa . Por outro lado, a mulher pós-menopáusica tratada com estrogénio e progesterona como TSH mostrou um índice de proliferação igual ao observado em mulheres pré-menopáusicas. Brandon et al. demonstrou que, em comparação com o miométrio adjacente, há um aumento na expressão do ácido ribonucleico mensageiro receptor progesterona, bem como no nível de proteína do receptor progesterona no tecido leiomioma . No mesmo estudo foi encontrada uma taxa significativamente mais elevada do antigénio de proliferação Ki-67 no tecido de leiomioma, sugerindo que a sinalização mediada pela progesterona amplificada é instrumental no crescimento anormal destes tumores.

além das evidências bioquímicas e histológicas que sustentam o papel da progesterona na patogênese dos leiomiomas, existem evidências clínicas convincentes que sustentam esta hipótese. Em 1961, Mixson e Hammond relataram que noretinodrel causa um aumento rápido mas reversível de leiomiomas uterinos . Friedman et al. assim como Carr et al. demonstrou que o acetato de medroxiprogesterona inibe a capacidade do hipoestrogenismo induzido pelo agonista GnRH de encolher os leiomiomas uterinos . Em outro julgamento prospectivo Friedman et al. sugeriu-se que a noretindrona em dose elevada pode reverter a eficácia da diminuição da acção dose-dependente do leiomioma induzida pelo agonista GnRH .

em 2013, Bulun sugeriu uma nova teoria, mostrando a influência das células estaminais do músculo liso e da progesterona no desenvolvimento de leiomiomas . Com base nestas suposições, parece que defeitos genéticos no nível celular do músculo liso miometrial são fundamentais na formação de leiomioma. Mutações pontuais na subunidade complexa mediadora 12 (MED12), bem como no grupo de alta mobilidade no gancho 2 (HMGA2) têm sido ligadas com o desenvolvimento de fibróides uterinos e podem ser o passo preliminar que leva à tumorigénese . As alterações genéticas instaladas por este incidente fundamental podem posteriormente levar à modificação da transdução da Via do sinal envolvendo beta-catenina e fator de crescimento tumoral-beta (TGF-beta). Pensa-se que estas proteínas regulam a proliferação celular levando, em última análise, à expansão clonal e ao crescimento fibróide uterino. Estas células do músculo liso permanecem sensíveis ao estrogénio e à progesterona e são desencadeadas durante a activação do receptor pelo ligante apropriado.

o receptor da progesterona apresenta um potencial alvo para o tratamento farmacológico de leiomiomas. Quando activado, actua como um importante factor de transcrição para o crescimento dos fibróides uterinos . Quando ligado pelo antiprogestina RU-486, o receptor de progesterona inicia uma série de eventos que terminam no aumento do fator 11 do tipo Kruppel (KLF11). O aumento dos níveis deste gene supressor tumoral tem sido associado à inibição da proliferação fibróide . No nível Nuclear celular, a ligação da progesterona ao receptor da progesterona também mostrou aumentar os níveis do linfoma-2 (BCL2) da proteína antiapoptótica da proteína B, que por sua vez atordoa a morte celular e leva ao crescimento fibróide .

o pleno efeito do complexo receptor de progesterona-progesterona nas células estaminais, bem como nas células diferenciadas nos fibróides uterinos, ainda é mal compreendido. Suspeita-se que a ligação da progesterona ao receptor da progesterona traz mudanças no nível genético e epigenético levando à propagação e proliferação destes tumores benignos . Devido ao papel central da progesterona na patogênese do crescimento do leiomioma, pesquisadores e empresas farmacêuticas têm focado em encontrar compostos que possam inibir seu efeito. Estes esforços trouxeram à tona os moduladores seletivos do receptor de progesterona (SPRM) que até agora têm mostrado resultados promissores.

3. A escolha do tratamento apropriado para fibróides uterinos não é uma tarefa fácil. Muitos parâmetros precisam ser levados em conta, incluindo a idade do paciente, o desejo de preservação da fertilidade e a capacidade de se submeter a cirurgia . Até à data, a cirurgia continua a ser a principal opção de tratamento para mulheres sintomáticas com leiomiomas uterinos . As opções de tratamento cirúrgico incluem histerectomia, miomectomia por laparoscopia, cirurgia robótica, ou laparotomia, bem como miomectomia por histeroscopia. Estudos prospectivos sobre técnicas cirúrgicas e resultados a longo prazo com avaliação de sintomas são escassos, tornando difícil recomendar uma opção de tratamento sobre a outra. Os riscos e benefícios de cada opção de tratamento devem ser apresentados ao paciente, permitindo-lhe chegar a uma decisão informada com a coordenação adequada das expectativas.

embora as muitas técnicas cirúrgicas disponíveis hoje, a histerectomia ainda permanece a opção de tratamento definitiva para fibróides uterinos. Adequado para pacientes para os quais a fertilidade já não é um problema a ser levado em conta, a histerectomia oferece baixas taxas de reintervenção, bem como altas taxas de alívio de sintomas . A histerectomia tem algumas desvantagens notáveis. Publicado em 1994, o principal estudo de Saúde Das Mulheres mencionou que apenas 72% das mulheres relataram melhora nos sintomas causados por fibróides uterinos . Em outros estudos, a histerectomia abdominal mostrou correlacionar-se com maiores taxas de complicações principais em comparação com outros tratamentos invasivos, tais como embolização da artéria uterina . A histerectomia, sem dúvida, continuará a ser o tratamento de escolha para certas mulheres, embora haja lugar para estudos controlados aleatórios com acompanhamento de longo prazo, que esperamos ajudar a avaliar o verdadeiro valor deste procedimento.

nos casos em que a preservação da fertilidade é desejada, a miomectomia continua a ser o tratamento escolhido . A abordagem abdominal para este procedimento inclui laparotomia e laparoscopia, bem como métodos robóticos ou, quando possível, miomectomia histeroscópica. Embora considerada tecnicamente desafiadora, a miomectomia laparoscópica apresenta várias vantagens quando comparada à miomectomia aberta. Donnez et al. assim como vários outros mostraram uma recuperação mais rápida com menos morbilidade pós-operatória para pacientes submetidos a miomectomia laparoscópica em comparação com a abordagem aberta. Estas vantagens não vieram em detrimento dos resultados reprodutivos, bem como taxa de recorrência que foram semelhantes para os dois procedimentos .

4. Terapêutica Médica

4. 1. Terapia médica atual

ao longo dos anos vários tratamentos médicos têm sido sugeridos com base na compreensão biológica do crescimento fibróide. A maioria dos tratamentos até hoje têm sido insuficientes para dar uma verdadeira solução de longo prazo para mulheres que sofrem de fibróides uterinos. Duas das terapias mais comuns são agonistas GnRH ou antagonistas e inibidores da aromatase.

4.1.1. Agonistas e antagonistas da GnRh

até recentemente, os agonistas da GnRH têm sido o tratamento farmacológico mais eficiente para os leiomiomas. Os agonistas GnRH têm uma ação direta sobre a hipófise, induzindo a baixa regulação e dessensibilização dos receptores GnRH, produzindo um estado hipogonadotrópico com consequente redução do estradiol e da progesterona . Verificou-se que os agonistas GnRH diminuem a hemorragia uterina, melhoram os parâmetros hematológicos, gerem os sintomas de menometrorragia, dismenorreia e desconforto pélvico, e reduzem o tamanho uterino e leiomioma . No entanto, este tratamento não pode ser administrado por um longo período de tempo devido aos muitos efeitos secundários que o acompanham, incluindo perda óssea, afrontamentos, perturbações do sono, secura vaginal, mialgia, artralgia, e possível diminuição do humor e cognição .

uma revisão publicada em 2015 encontrou evidências de qualidade baixa a moderada de que a terapia adjuvante com tibolona, raloxifeno, estriol e ipriflavona ajuda a preservar a densidade óssea e que o acetato de medroxiprogesterona (AMF) e tibolona podem reduzir os sintomas vasomotores. O volume uterino maior foi um efeito adverso associado a algumas terapêuticas concomitantes (AMF, tibolona e estrogénio conjugado) . Após a cessação do tratamento há uma retomada da menstruação e pré-tratamento do volume uterino . Numerosos efeitos secundários e benefícios temporários fizeram com que agonistas GnRH fossem usados principalmente na configuração pré-operatória. Uma revisão sistémica descobriu que a utilização de agonistas GnRH durante três a quatro meses antes da cirurgia fibróide reduz o volume uterino e o tamanho fibróide. Os agonistas GnRh são benéficos na correção da anemia de deficiência em ferro pré-operatória (se presente) e reduzem a perda de sangue intra-operatório. Se o tamanho uterino for tal que seja planeada uma incisão na linha média, esta pode ser evitada em muitas mulheres com o uso de agonista GnRH. Para mulheres em histerectomia, um procedimento vaginal é mais provável após o uso destes agentes . Outra desvantagem desta terapia é que antes da baixa regulação dos receptores GnRH há um aumento no nível de estrogênio (aumento) que pode agravar os sintomas.Os antagonistas da GnRH alcançam resultados clínicos semelhantes aos agonistas mas com início mais rápido devido à ausência de agravamento inicial observado com agonistas GnRH. No entanto, estes fármacos não estão disponíveis, uma vez que os tratamentos a longo prazo requerem injecções diárias, e não foram adoptados como terapêutica comum para leiomiomas .

4.1.2. Inibidores da Aromatase

especula-se que a inibição da enzima aromatase seja um mecanismo chave na regulação do crescimento fibróide hormono-dependente, inibindo a produção de estradiol. O Estradiol, através do receptor α do estrogénio, induz a produção do receptor da progesterona, que é essencial para a resposta do tecido fibróide à progesterona; esta resposta inclui aumento da sobrevivência celular, proliferação celular e potenciação da matriz extracelular . No entanto, uma recente revisão Cochrane sobre o uso de inibidores da aromatase concluiu que não havia nenhuma evidência para apoiar o uso destes agentes como terapia médica para o tratamento de fibróides uterinos .

4.2. As moduladoras selectivas do Receptor da progesterona (SPRM)

SPRM são uma família de substâncias que se sabe incorporar tanto um agonista como uma resposta antagonista no receptor da progesterona (Figura 2) . Esta resposta é mediada por muitos coreceptores e cofactores e tem sido demonstrado que tem um efeito favorável no crescimento e desenvolvimento de leiomiomas . Esta lógica levou as empresas farmacêuticas a investir na pesquisa destes compostos levando a uma série de produtos destinados a impedir o crescimento de leiomyomas. Numa publicação recente, elaboramos o seu grande potencial e o importante papel que estes compostos podem desempenhar num futuro próximo . Asoprisnil, mifepristona e acetato de ulipristal são alguns exemplos de medicamentos que mostraram ser eficazes na diminuição do tamanho de leiomiomas, bem como na redução dos sintomas correlacionados com leiomiomas .

Figura 2

Modo de ação dos agonistas do GnRH e SPRM (selective moduladores de receptor de progesterona). Os agonistas GnRH têm um impacto direto na pituitária. SPRM tem um impacto direto nos fibróides, endométrio e na pituitária .

o acetato de Ulipristal é o mais recente SPRM e tem estado sob extensa investigação na tentativa de analisar o seu sucesso no tratamento de fibróides uterinos. Este composto evoca um efeito antiproliferativo nas células de leiomioma, bem como um bom perfil de segurança com um regime fácil de usar de um comprimido por dia . Assim, é fácil compreender o entusiasmo da comunidade científica em relação a este potencial tratamento. No ensaio PEARL I, Os doentes com leiomiomas sintomáticos foram tratados com placebo, 5 mg ou 10 mg de acetato ulipristal durante 13 semanas . Os resultados deste estudo mostraram uma clara vantagem no tratamento com acetato de ulipristal com controlo da hemorragia menstrual em 92% das mulheres que receberam uma dose de 10 mg de acetato de ulipristal versus 19% no grupo placebo. Não houve diferença entre os grupos quanto aos efeitos adversos. O volume de leiomioma, medido por imagiologia por ressonância magnética, foi reduzido numa percentagem média de redução de 21.2% para doentes tratados com 10 mg de acetato uipristal. A eficácia do tratamento foi demonstrada com medidas objectivas (Tamanho do leiomioma) e subjectivas (desconforto do doente) com resultados encorajadores.Mais tarde, foi realizado um estudo que comparou a eficácia do acetato uipristal com um agonista GnRH. O estudo PEARL II, um estudo prospectivo randomizado, incluiu mulheres com fibróides uterinos sintomáticos que receberam uma injecção intramuscular de acetato de leuprolida ou tratamento com acetato uipristal (5 ou 10 mg) . A hemorragia Menstrual foi controlada em doentes que receberam 10 mg e 5 mg de acetato uipristal em 98 e 90%, respectivamente. O tempo médio de amenorreia para estes 2 grupos foi de 5 e 7 dias, respectivamente. Para o grupo de acetato de leuprolida, o controlo da hemorragia menstrual foi atingido em 89%, sendo o tempo médio para a amenorreia de 21 dias. A diferença no tempo médio para a amenorreia foi estatisticamente significativa entre os grupos. No que diz respeito à redução do tamanho uterino, o acetato de leuprolida foi superior quando comparado com o acetato uipristal. Os afrontamentos foram um efeito secundário notável documentado em 40% dos doentes tratados com acetato de leuprolida, em oposição a 10% das mulheres no grupo de acetato ulipristal. As conclusões deste estudo incluem o acetato ulipristal não inferior ao acetato de leuprolida no que diz respeito ao efeito terapêutico nos leiomiomas sintomáticos com menos efeitos secundários. No ensaio seguinte (PEARL III) foi avaliado o acetato ulipristal no que respeita à sua capacidade de induzir um efeito a longo prazo no tratamento dos fibróides uterinos. Foram administrados dois ciclos de tratamento de 12 semanas com acetato de ulipristal 5 e 10 mg a 451 doentes incluídos no estudo . A amenorreia foi atingida nos grupos de 5 e 10 mg em 62 e 73 por cento, respectivamente. Durante 2 ciclos de tratamento mais de 80% dos doentes atingiram hemorragias controladas. As reduções médias do volume de fibróides em relação aos valores basais foram de 54 e 58 por cento para os grupos de 5 mg e 10 mg, respectivamente. O tratamento foi bem tolerado com menos de 5% das mulheres abandonando o tratamento devido a efeitos adversos. Os investigadores resumem que os ciclos de tratamento repetidos de 12 meses são eficazes no controlo da hemorragia e redução do tamanho dos fibróides, bem como na melhoria da qualidade de vida (QOL) em doentes que sofrem de fibróides uterinos sintomáticos .

a fertilidade é um problema proeminente em mulheres com leiomiomas. Dados relativos a 21 doentes que tentaram engravidar Após a terapêutica com UPA (ensaios PEARL II e PEARL III) mostraram que 15 mulheres (71%) conseguiram engravidar, resultando num total de 18 gravidezes. Seis mulheres tiveram um aborto espontâneo e 12 gravidezes resultaram no nascimento vivo de 13 bebês saudáveis. A elevada taxa de abortos pode ser explicada pela idade média da população (38 anos). Apesar das alterações hormonais esperadas durante a gravidez, não se observou um reaparecimento de leiomiomas em mulheres grávidas após interrupção do tratamento com UPA.No início deste ano, foi publicado um novo estudo multicêntrico, prospectivo, não-convencional (PREMYA). Foi incluído um total de 1473 mulheres com sintomas moderados a graves que receberam tratamento pré-operatório com UPA (5 mg por dia durante 3 meses). Foram recolhidos dados de 3 em 3 meses durante um período de 12 meses a partir do momento em que o tratamento foi interrompido. Todos os pacientes estavam programados para a cirurgia, mas apenas 38,8% foram submetidos a cirurgia. A avaliação médica indicou que 60, 1% dos pacientes foram “muito” ou “muito” melhorou aos 3 meses.

foi demonstrado um bom perfil de segurança. Apenas foi mencionado um efeito adverso grave. Envolveu um diagnóstico de leiomiosarcoma após a histerectomia. Apenas 56 (3, 8%) doentes deixaram de tomar a medicação devido a efeitos secundários. Este estudo reforça resultados anteriores mostrando que a qualidade de vida e a dor são altamente melhoradas pelo tratamento UPA, mantendo um bom perfil de segurança.

em conclusão, as SPRM estão a mudar a forma como os clínicos tratam os fibróides uterinos. Enquanto a terapia cirúrgica continua a ser o único tratamento definitivo, o SPRM oferece aos cuidadores uma opção viável para o tratamento desta patologia comum.

divulgação

H. Chill E M. Safrai são co-autores.

conflitos de interesses

não houve conflitos de interesses.

as contribuições dos autores

H. Chill e M. Safrai contribuíram igualmente para este trabalho.