o desenvolvimento da vacina contra o rinovírus é mais do que a luta contra as constipações

os investigadores que trabalham numa vacina contra o rinovírus, a infecção que causa a constipação comum, são todos claros num ponto importante — não estão a tentar curar as constipações.”O rinovírus é mais do que um incômodo”, diz Martin Moore, um virologista da Universidade Emory em Atlanta, Geórgia. “Fungar em adultos não é por isso que estamos fazendo isso.”

embora o vírus cause sintomas ligeiros na maioria das pessoas e seja considerado um pequeno aborrecimento, pode causar problemas graves em crianças pequenas com asma, e idosos com pneumonia ou doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC).Os Rinovirus geralmente causam infecções do trato respiratório superior, mas em pessoas com doenças pulmonares subjacentes o aumento da inflamação tende a afetar o trato respiratório inferior, diz Gary McLean, um imunologista do Imperial College London. A inflamação causa dificuldade respiratória; a doença dura mais tempo e pode ser muito mais grave. Em crianças, as constipações são uma das principais causas de ataques de asma, e ter um grande número de constipações em uma idade jovem é um bom preditor de que uma criança vai continuar a desenvolver asma.James Gern, um alergista da Universidade de Wisconsin, em Madison, Wisconsin, diz que ainda não é claro se o rinovírus causa asma, ou se as pessoas com asma são particularmente suscetíveis ao vírus, mas ele acha que é razoável suspeitar de uma relação causal. “Se uma criança tem infeções nas vias aéreas mais baixas vezes, pode causar cicatrizes nos pulmões em crescimento”, diz ele. O estudo longitudinal de longa duração de Gern de crianças nascidas em Madison tem sido fundamental na descoberta da prevalência e complicações de infecções por rinovírus entre as crianças. Ele descobriu que o rhinovirus infecções são “quase universal”, entre as crianças com asma durante a estação fria, e as doenças associadas durou mais e foram mais graves em que essas crianças
.

Nós não estamos tentando curar o resfriado comum, mas a aliviar os sintomas de grave, agudo de pulmão, doenças

Uma vacina é necessária porque para as pessoas em risco de complicações do rinovírus, “não há nenhum tratamento, exceto para colocá-los no hospital e a esperança de melhorar”, diz McLean. “Não estamos tentando curar a constipação comum, mas aliviar os sintomas de doenças pulmonares graves e agudas.”

the hurdles

Developing a vaccine, however, has proved difficult. “É complicado, o patógeno não facilita as coisas”, diz McLean.O maior problema é o número de rinovírus. Até agora, pelo menos 160 serotipos diferentes foram identificados em três espécies diferentes conhecidas como A, B E C. Os vírus C, agora com cerca de 60 serotipos, foram descobertos há apenas dez anos
. Essa profusão de serótipos é um problema porque, embora o sistema imunitário humano seja bom a produzir anticorpos para nos proteger de qualquer estirpe individual do vírus após a exposição, essa protecção não se estende por diferentes serótipos.

ter uma vacina que pode proteger contra todos ou a maioria dos serotipos lá fora é importante porque, ao contrário do que acontece com a gripe, onde as estirpes susceptíveis de dominar todos os anos são conhecidas e as vacinas podem ser adaptadas para corresponder, não existem estirpes particulares de rinovírus que dominam — eles Co-circulam em todo o mundo. “O rhinovirus não podemos reduzi-lo”, diz Jorge Blanco, presidente da Sigmovir Biosystems, uma empresa de biotecnologia com sede em Rockville, Maryland. “Temos que trabalhar com a suposição de que todo serótipo é prevalente.”

a falta de um bom modelo animal para testar os candidatos à vacina in vivo também está a dificultar o progresso. Os anticorpos que neutralizam o vírus numa placa de petri podem nem sempre funcionar em sistemas vivos, e alguns anticorpos que parecem funcionar apenas para um serótipo in vitro podem, de facto, mostrar uma acção de serotipo cruzada quando testados in vivo. “Estudos em animais são necessários para provar que a vacina pode ser eficaz”, diz Blanco, cuja empresa está trabalhando em um modelo de rinovírus usando o rato de algodão. Até agora, conseguiu produzir dois serotipos — RV14 e RV16 — nos ratos.

há atividade no campo, mas tem havido tantas falhas, não há muitos artigos publicados

todos estes obstáculos significam que tem havido pouco movimento para o desenvolvimento de uma vacina eficaz contra o rinovírus desde uma explosão inicial de otimismo na década de 1970. “Há atividade no campo, mas tem havido tantos fracassos, não há muitos artigos publicados”, diz Greg Tobin, Cientista-Chefe da Biological Mimetics, com sede em Frederick, Maryland.Mas as coisas estão a começar a melhorar. Vários grupos de pesquisa diferentes estão agora fazendo bons progressos em vacinas contra o rinovírus, usando uma variedade de técnicas diferentes.Moore e sua equipe Emory estão tomando talvez a abordagem mais simples e mais bruta: encaixar o maior número possível de serotipos diferentes em uma vacina. “O nosso método é completamente antiquado”, diz Moore.As vacinas multivalentes não são novas — a vacina contra a poliomielite, que, tal como o rinovírus, é um coronavírus, abrange três serotipos, e a vacina pneumocócica inclui todos os 23 serotipos. Mas o que Moore está sugerindo está muito além do que alguém já tentou antes. “Dependendo da dose, acho que podemos fazer uma vacina de 100 valentes”, prevê ele.

aderindo ao tema da velha escola, Moore pretende usar vírus inactivados e os processos bem entendidos utilizados na produção da vacina para o vírus da poliomielite relacionado. O truque é encontrar uma maneira de espremer antigénio suficiente para um tiro razoavelmente pequeno. Não vai ser fácil. A inclusão dos vírus C está a revelar-se especialmente complicada, uma vez que só recentemente foram cultivados em células, e até agora os investigadores não foram capazes de os cultivar até uma concentração suficientemente elevada para permitir que sejam diluídos até um volume suficientemente pequeno para serem incluídos numa vacina. “Vai ser preciso muita pesquisa de processo”, diz Moore.

Eles são muito imunológicas partículas, portanto, podemos prever que um 100-valente vacina não contêm mais proteína do que a média de vacina contra a gripe

uma Vez que kink é trabalhada, no entanto, Moore diz que o vírus é tão bom em estimular anticorpos que apenas uma pequena quantidade de cada subtipo, será necessário uma vacina. “São partículas muito imunológicas, então prevemos que uma vacina de 100 valentes não conteria mais proteína do que a vacina média da gripe”, diz ele.Moore está agora trabalhando com as vacinas Meissa no sul de São Francisco, Califórnia, no desenvolvimento do processo de fabricação, mas prevê que ele ainda está a mais de dois anos de testes em humanos.Outros investigadores estão a tentar métodos mais complexos para obter a protecção cross-serotype de que uma vacina viável necessitará. O Tobin está a usar uma técnica chamada tecnologia de reorientação imunitária para tentar criar um epítopo sintético — a parte do antigénio viral a que os anticorpos se ligam — que irá estimular a protecção contra múltiplos serótipos. Em vez de ser específico a uma única estirpe, será uma espécie de antigénio Genérico, cujos anticorpos serão capazes de reconhecer vários serótipos diferentes.

“perguntamos’ como os aminoácidos fazem os anticorpos’, e então modificamos gentilmente os epítopos para mudar os aminoácidos chave para fazer um antígeno que estimule os anticorpos cross-protective”, diz Tobin da mimética biológica.

todos os antigénios imuno-reorientados estimularam anticorpos sem precedentes de serótipos cruzados

a empresa tem tido algum sucesso com este método até agora. “Todos os antigénios imunossupressores reorientados estimularam anticorpos sem precedentes de serótipos cruzados”, diz ele. O principal candidato à vacina da empresa, conhecido como M5, neutralizou 41 dos 61 serotipos com que foi testado até agora. E embora o M5 seja baseado num vírus A, também neutraliza os serótipos do vírus B.

“nunca pensei que conseguiríamos uma resposta tão boa”, diz Tobin, que acrescenta que espera ver sucesso semelhante contra os vírus C uma vez que eles desenvolvam uma boa maneira de testá-lo. A empresa pretende iniciar os ensaios em humanos das fases I e II em 2018.De volta ao Imperial College London, McLean está cético sobre a eficácia dos epítopos sintéticos na prática. “Eles podem trabalhar em um ambiente experimental, mas eles estão se desviando do patógeno nativo. O que acontece quando o sistema imunitário encontra uma estirpe nativa?”diz ele.O próprio trabalho de McLean, como o de Tobin, é focado em fazer um único antigénio de proteção cruzada. He and his colleagues searched the genomes of a variety of rhinovirus strains for highly conserved regions that they shared. Eles encontraram vários, mas a maioria eram para proteínas que permanecem dentro do envelope viral ou da célula infectada. Uma vacina precisa de um alvo na superfície do vírus. Eventualmente, o grupo identificou uma proteína chamada VP0 que faz parte do revestimento exterior do vírus, ou capsid, que é compartilhada por mais de 100 estirpes. “Nós pensamos que poderia ser útil imunizar com essa proteína, e isso poderia nos dar proteção cross-serotype”, diz McLean.

mas em vez de tentar gerar anticorpos, McLean quer que a sua vacina induza células T que possam reconhecer o maior número possível de estirpes diferentes, e treinar as células T do sistema imunitário para responder de forma mais adequada às infecções por rinovírus. As pessoas com doenças pulmonares crônicas tendem a montar o tipo errado de resposta imunitária ao rinovírus. Eles montam uma resposta TH2, que McLean descreve como “uma grande confusão perigosa” de inflamação, em vez da resposta normal a uma infecção viral, conhecida como uma resposta TH1. Ao incluir um adjuvante conhecido por produzir uma resposta TH1, a vacina permite ao sistema imunitário saber como deve reagir da próxima vez que o vírus aparecer. Conseguir que o organismo produza essa resposta TH1 não só ajudará a limpar a infecção, mas também diminuirá a resposta inflamatória TH2 inútil que pode desencadear um ataque de asma.

queremos desviar a resposta imunitária para uma resposta mais favorável às células T

“queremos desviar a resposta imunitária para uma resposta mais favorável às células T”, diz ele.

McLean diz que ele está “um pouco longe” dos ensaios em humanos da fase I — o maior desafio neste momento é encontrar um adjuvante apropriado, uma vez que as próprias partículas virais não promovem muito de uma resposta imunitária por si só. Ele também precisa mostrar que sua proteína capsida também pode produzir resultados para os vírus C, que foram descobertos depois que ele começou este trabalho. “Para convencer alguém a fornecer o dinheiro para testes em humanos, precisamos mostrar que também funciona para o tipo C”, diz ele.

ainda não é claro qual destas técnicas é provável que resulte em uma vacina humana bem sucedida, mas todos os três valem a pena perseguir, diz Gern na Universidade de Wisconsin. “Com mais de 160 serótipos, qualquer tipo de vírus será um grande desafio”, diz ele. “Faz sentido seguir várias abordagens.”

e o interesse renovado no campo está começando a convencer pesquisadores e empresas farmacêuticas que esta área subexplorada é um lugar útil para colocar seus esforços.

“uma vez se você disse que estava trabalhando em uma vacina comum contra a gripe você arriscou ser ridicularizado,” diz Tobin. “Isso está a começar a mudar.”