OMIM de Entrada # 144250 – HIPERLIPIDEMIA FAMILIAR COMBINADA, 3; FCHL3

TEXTO

UM sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque a susceptibilidade para familiares combinado hiperlipidemia-3 (FCHL3) pode ser conferido pela mutação no gene LPL (609708) no cromossomo 8p21.

Familiares hiperlipidemia combinada (FCHL) é caracterizado por flutuações no séricos de lipídeos e pode se apresentar como hiperlipidemia mista, isolado hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, ou como um soro normal do perfil lipídico em combinação com anormalmente elevados níveis de apolipoproteína B (APOB; 107730). Os doentes com CLF apresentam um risco aumentado de doença cardiovascular e mortalidade e apresentam uma elevada frequência de co-morbilidade com outras condições metabólicas, tais como diabetes tipo 2, doença hepática gorda não-alcoólica, esteatohepatite e síndrome metabólica (resumo de Bello-Chavolla et al., 2018).

Goldstein et al. (1973) deu a designação de “hiperlipidemia combinada familiar” à forma genética mais comum de hiperlipidemia identificada num estudo de sobreviventes de enfarte do miocárdio. As pessoas afectadas caracteristicamente mostraram elevação do colesterol e triglicéridos no sangue. O combinado transtorno foi mostrado para ser diferente do que a hipercolesterolemia familiar (143890) e de hipertrigliceridemia familiar (145750), pelas seguintes razões: (1) lipídios distribuições parentes eram originais; (2) ao contrário do que a hipercolesterolemia familiar, filhos de pessoas afectadas não expressar hipercolesterolemia; e (3) informativo cruzamentos sugeriu que a variável expressão de um único gene em vez de segregação para 2 separado genes foi o responsável. Este distúrbio leva a níveis elevados de VLDL, LDL, ou ambos no plasma. De vez em quando o padrão pode mudar em uma determinada pessoa. Ao contrário da hipercolesterolemia familiar, a hiperlipidemia aparece em apenas 10 a 20% dos pacientes na infância, geralmente na forma de hipertrigliceridemia. Os xantomas são raros. O aumento da produção de VLDL pode ser uma característica metabólica subjacente comum nesta doença, que pode ser heterogênea. A doença pode ser 5 vezes mais frequente do que a hipercolesterolemia familiar, ocorrendo em 1% da população dos Estados Unidos.

heterogeneidade genética da susceptibilidade à hiperlipidemia combinada familiar

também ver FCHL1 (602491), associada à variação no gene USF1 (191523) no cromossoma 1q23, e FCHL2 (604499), mapeada para o cromossoma 11.

FCHL é um oligogenic primária de lipídios transtorno, que pode ocorrer devido à interação de vários contribuindo variações e mutações juntamente com gatilhos ambientais (resumo por Bello-Chavolla et al., 2018).

FCHL foi originalmente descrito como uma doença caracterizada por níveis elevados de colesterol plasmático ou triglicéridos (TG) ou ambos em membros da mesma família (Goldstein et al., 1973). Usando elevação de VLDL, LDL, ou ambos como fenótipo em estudos familiares, Goldstein et al. (1973) and Brunzell et al. (1983) concluded that familial combined hyperlipidemia is an autosomal dominant trait with high penetrance. Homozigotos podem apresentar hipertrigliceridemia grave (Chait e Brunzell, 1983). Brunzell et al. (1976) estimou que 10% da doença arterial coronária prematura é causada pelo CCL. Posteriormente, estudos (por exemplo, Brunzell et al., 1983) indicou que os níveis de apolipoproteína B (APOB; 107730) também foram elevados nestes indivíduos. Embora um modo dominante de herança tenha sido originalmente proposto, estudos posteriores questionaram este modo simples de herança. A base genética do FCHL é aparentemente complexa, com mais de um fator genético que pode levar a este fenótipo.

Rauh et al. (1990) studied RFLPs of the apolipoprotein B gene (APOB; 107730) in 33 unrelated persons with familial combined hyperlipidemia and in their families. Não foi encontrada diferença significativa na frequência do alelo entre os indivíduos não relacionados e 107 controles normolipidêmicos. Nas 33 famílias, 3 haplotipos RFLP foram encontrados para mostrar não segregação com o fenótipo da hiperlipidemia combinada familiar. Estes dados foram interpretados como inconsistentes com a hipótese de que hiperlipidemia combinada é causada por mutações do gene APOB agindo de uma maneira mendeliana simples.

Hayden et al. (1987) fund an association between an XmnI RFLP and familial combined hyperlipidemia. O RFLP foi localizado aproximadamente 2,5 kb a montante do gene APOA1 (107680). Wojciechowski et al. (1991) showed that the association between FCHL and the XmnI RFLP was the result of linkage disequilibrium between the disease and a 6.6-kb allele of the RFLP. A análise subsequente em 7 famílias FCHL, apurada através de uma sonda portadora do alelo xmni de 6,6-kb, demonstrou ligação ao aglomerado AI-CIII-AIV em 11q23-q24 (ver 107680); pontuação máxima do LD = 6, 86 sem recombinantes. The question remained as to where in the gene cluster the defect in this disorder resides. Wojciechowski et al. (1991) considerou improvável que a mutação esteja no gene APOA1, porque o principal efeito notificado das mutações neste gene foi a redução dos níveis de HDL.

Ito et al. (1990) found that transgenic mice with the human APOC3 gene (107720) developed hypertrigliceridemia, and Tas (1989) found a strong association between a single nucleotide substitution in the 3-prime untranslated region of the APOC3 gene with hypertrigliceridemia in Arabs. Xu et al. (1994) related evidence against linkage of FCHL to the AI-CIII-AIV gene region.

Wijsman et al. (1998) realizaram estudos de conexão em 3 famílias grandes, anteriormente constatados para o estudo da hipertrigliceridemia grave (Chait e Brunzell, 1983), utilizando as mesmas definições e parâmetros utilizados no relatório de Wojciechowski et al. (1991). Wijsman et al. (1998) obtained strong evidence against linkage of FCHL to the apolipoprotein AI-CIII-AIV region on chromosome 11, with a combined lod score of-7,87 at 0% recombination. Outros métodos de análise também excluíram a ligação.

pequenas partículas densas de LDL estão consistentemente associadas a hipertrigliceridemia, doença arterial coronária prematura (CAD; ver 608320) e hiperlipidemia combinada familiar. Nas famílias “enriquecidas” para CAD, Nishina et al. (1992) and Rotter et al. (1996) obtiveram evidências de ligação entre a presença de pequenos densas partículas de LDL com 4 separados candidato loci de genes: o gene LDLR em 19p (606945), a apoAI-CIII-AIV gene cluster em 11q, a CETP (118470)/LCAT (606967) região de 16q, e o SOD2 locus no 6q (147460). Allayee et al. (1998) reported on a study that sought to test whether these same loci contribute to either LDL particle size or related phenotypes in families with FCHL. Eles descobriram que SOD2, CETP / LCAT, E AI-CII-AIV loci exibem evidências de ligação, enquanto o LDLR locus não mostrou evidências significativas de ligação. Além disso, a presença de pequenas partículas densas de LDL foi 10 vezes maior em varandas de FCL do que em cônjuges, fortalecendo a associação frequentemente observada entre o FCHL e o fenótipo da lipoproteína aterogênica (ALP; 108725).

a predominância de pequenas partículas LDL densas e níveis elevados de apolipoproteína B é comumente encontrada em membros de famílias de FCHL. Bredie et al. (1996) demonstrated a major gene effect on LDL particle size, and Bredie et al. (1997) demonstrated codominant mendelian inheritance involved in determination of apoB levels in a sample of 40 well-defined Dutch FCHL families. Para determinar se um gene comum regula ambos os traços, Juo et al. (1998) conducted a bivariate genetic analysis to test the hypothesis of a common genetic mechanism. Eles descobriram que 66% da correlação fenotípica total foi devido a componentes genéticos compartilhados. Outras análises de segregação bivariada sugeriram que os dois traços compartilham um gene principal comum mais componentes poligênicos individuais. Este gene principal comum explicou 37% da variância do tamanho ajustado das partículas LDL e 23% da variância dos níveis ajustados de apoB. Eles sugeriram que um gene principal que tem efeitos pleiotrópicos no tamanho das partículas LDL e níveis apoB pode ser o gene subjacente FCHL nas famílias estudadas.

usando um subconjunto de 35 famílias holandesas determinadas por FCHL, Aouizerat et al. (1999) screened the genome, with a panel of 399 genetic markers, for chromosomal regions linked to FCHL. Os resultados foram analisados por métodos de ligação paramétrica em um projeto de estudo de 2 estágios. Evidências sugestivas de ligação com o FCHL (pontuações lod de 1.3 a 2.6) foram encontradas em 2p, 11p, 16q e 19q. marcadores dentro de cada uma dessas regiões foram então examinados na amostra original e em famílias holandesas adicionais com FCHL. O locus no cromossomo 2 não conseguiu mostrar evidências de ligação, e o loci em 16q e 19q rendeu apenas evidências equívocas ou sugestivas de ligação. No entanto, 1 locus, perto do marcador D11S1324 em 11p (HYPLIP2), continuou a mostrar evidências de ligação com o FCHL na segunda fase do estudo.

para avaliar o fundo genético da doença coronária, investigando a dislipidemia mais comum que a predispõe, hiperlipidemia combinada familiar, Pajukanta et al. (2003) combined data from genomewide screens performed in different study populations, the Finns and the Dutch. Para realizar uma análise de dados combinada, unificaram os critérios diagnósticos para o FCHL e seus traços componentes. A análise de dados agrupados identificou 3 regiões cromossómicas, em 2p25. 1, 9p23 e 16q24.1, excedendo o nível de significância estatística de uma pontuação lod superior a 2, 0. A região 2p25.1 foi detectada para a característica FCHL, e as regiões 9p23 e 16q24.1 foram detectadas para a característica baixa de colesterol-lipoproteína de alta densidade (HDL-C) (ver 604091). A análise da região 16t24.1 resultou em uma pontuação de lod estatisticamente significativa de 3.6 quando os dados das famílias finlandesas com C-HDL Baixos foram incluídos na análise. Pajukanta et al. (2003) investigated the winged helix/forkhead transcription factor gene FOXC2 (602402) as a positional and functional candidate gene.

Indivíduos heterozigotos para a deficiência da lipoproteína lipase (238600) também mostram uma FCHL fenótipo. Na verdade, um defeito no gene LPL pode ocorrer em até um quinto das famílias FCHL (Babirak et al., 1989). Um dos 20 doentes com CLF estudados por Yang et al. (1995) foi encontrado para ser composto heterozigotos para mutações na região promotora do gene da lipoproteína lipase (LPL; 609708.0032 e 609708.0038), e a maioria dos heterozigotos pais de pacientes que são homozigotos para o gene recessivo transtorno de LPL deficiência (238600) tem um lipídio fenótipo semelhante ao de leve FCHL. No entanto, este transtorno recessivo, com uma frequência portadora estimada de 0,2%, é muito raro para explicar totalmente a prevalência estimada de FCHL de 0,5 a 2%.

associações pendentes de confirmação

Geurts et al. (2000) conducted a genomic scan in 18 Dutch FCHL families and identified several loci with evidence for linkage. Análise de regressão Linear usando 79 independente sib pares mostrou a ligação com uma quantitativos FCHL função discriminante e o intron 4 (CA)n polimorfismo do fator de necrose tumoral receptor 1B (TNFRSF1B; 191191) (P = 0,032); um estudo de caso-controle demonstrou uma associação (P = 0.029). Análise de mutação de exon 6 em 73 membros da família FCHL delinearam 2 alelos TNFRSF1B, 1 codificação para metionina (196M) e arginina (196R). Total linkage disequilibrium between CA267, CA271, and CA273 and this polymorphism was detected. Em 85 indivíduos com LCA hiperlipidémica, foi demonstrada uma associação entre as concentrações plasmáticas solúveis de TNFRSF1B e o haplotipo CA271-196M. Os autores concluíram que o TNFRSF1B está associado à susceptibilidade ao FCHL.

Allayee et al. (2003) estudou 18 famílias estendidas de ascendência caucasiana holandesa com hiperlipidemia combinada familiar e descobriu que, apesar de ter níveis mais baixos de HDL-C, os indivíduos de FCHL tinham níveis mais elevados de apoA-II em comparação com parentes não afetados (p inferior a 0.00016). Os níveis de triglicéridos e de HDL-C foram indicadores significativos dos níveis de apoA-II, demonstrando que a variação de apoA-II está associada a várias características relacionadas com o FCL. Após ajuste para várias covariadas, houve evidência para a hereditariedade dos níveis de apoA-II (h-ao quadrado = 0,15; p inferior a 0,02) nesta amostra. Uma análise do genoma para os níveis de apoA-II identificou evidência significativa (lod = 3.1) de ligação a um locus no cromossoma 1t41, coincidente com uma ligação sugestiva para triglicéridos (lod = 1.4), sugerindo que este locus pode ter efeitos pleiotrópicos nas características de apoA-II e de FCHL. Allayee et al. (2003) concluiu que a apoA-II está bioquímica e geneticamente associada à CCL e pode servir de marcador útil para a compreensão do mecanismo através do qual a CCL se desenvolve.

Brahm e Hegele (2016) tabulados genes selecionados relatados para serem ligados e/ou associados a hiperlipidemia combinada, juntamente com a função de suas proteínas. Os autores concluíram que a base genética da FCHL inclui uma combinação de variantes ocasionais raras de grande efeito, mais uma grande carga de polimorfismos comuns que no agregado perturb um componente individual do fenótipo combinado. A expressão do fenótipo combinado é observada quando a predisposição genética para ambos os componentes fenotípicos é forte e fatores secundários estão presentes. função de.

estudos de exclusão

em 10 doentes neerlandeses bem definidos com FCHL, van der Vleuten et al. (2004) found no sequence variants in the coding region, 5-prime UTR, or introns of the txnip gene (606599).

Indivíduos com FCHL têm grandes quantidades de VLDL e LDL e desenvolver prematura de doença coronariana. Masucci-Magoulas et al. (1997) criou um modelo de rato apresentar algumas das características de FCHL pelo cruzamento de camundongos carregando humano apolipoproteína C-III (APOC3; 107720) transgene com camundongos deficientes do receptor de LDL (LDLR; 606945). Uma interacção sinergística entre o C-III da apolipoproteína e os defeitos das LDLR resultou em grandes quantidades de VLDL e LDL e melhorou o desenvolvimento da aterosclerose. Os autores comentaram que este modelo do mouse pode fornecer pistas sobre a origem do FCHL humano.