OMIM de Entrada # 300322 – LESCH-NYHAN SÍNDROME; LNS

TEXTO

UM sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque Lesch-Nyhan síndrome (LNS) é causada por mutação no gene HPRT (308000), que codifica hypoxanthine guanina phosphoribosyltransferase, no cromossomo Xq26.

as características da síndrome de Lesch-Nyhan são atraso mental, paralisia cerebral espástica, coreoatetose, pedras urinárias de ácido úrico, e mordedura auto-destrutiva de dedos e lábios. Anemia megaloblástica foi encontrada em alguns pacientes (van der Zee et al., 1968).

Praticamente completa deficiência de HPRT atividade residual (menos de 1,5%) é associado com o Lesch-Nyhan síndrome, considerando que a deficiência parcial (pelo menos 8%) está associada com HPRT relacionados com hiperuricemia (SAR; 300323), também conhecido como Kelley-Seegmiller síndrome. O LNS é caracterizado por manifestações metabólicas e neurológicas anormais. Em contraste, a síndrome de Kelley-Seegmiller é geralmente associada apenas com as manifestações clínicas da produção excessiva de purina. Pedras renais, nefropatia com ácido úrico e obstrução renal são frequentemente os sintomas que apresentam a síndrome de Kelley-Seegmiller, mas raramente de LNS. Após a puberdade, a hiperuricemia na síndrome de Kelley-Seegmiller pode causar gota. Um terceiro grupo de pacientes, com 1,5 a 8% de HPRT atividade, está associado a uma neurológicas variante do LNS, com superprodução de ácido úrico e neurológicos da deficiência que varia de menor falta de jeito para debilitantes extrapiramidais e piramidal motor de disfunção (Shaheen e Friedmann, 2001).

Bakay et al. (1979) restudied a patient with HPRT deficiency, coreoathetosis, spasticity, disarthria, and hyperuricemia, but normal intelligence and no self-mutilation. (Um tio materno tinha sido identicamente afetado. Embora a deficiência de HPRT parecesse ser completa, os fibroblastos cultivados tinham alguma capacidade para o metabolismo da hipoxantina e guanina. Page et al. (1987) descreveu 2 irmãos e 2 de seus tios maternos que tinham deficiência de HPRT como a causa de leve atraso mental, marcha espástica, e sinal do trato piramidal. Eles estavam, além disso, com baixa estatura com polegares próximos e quinto dedo clinodactilia. A actividade da enzima era praticamente nula nos lisatos dos glóbulos vermelhos ou das raízes capilares, mas nos fibroblastos intactos o nível de actividade era de 7,5% do normal. Estudos cinéticos também demonstraram diferenças. Uma irmã dos irmãos era, por análise enzimática, heterozigótica. Um dos tios afetados tinha gota topácea avançada aos 32 anos de idade.

Variabilidade Clínica

Hladnik et al. (2008) reported a family in which 5 individuals carrying the same splice site mutation in the HPRT gene showed marked phenotypic variability resulting from HPRT deficiency. Um paciente tinha síndrome clássica de Lesch-Nyhan com desenvolvimento retardado, espasticidade, distonia e comportamento auto-prejudicial. Dois pacientes tiveram um fenótipo intermediário com dificuldades cognitivas e de aprendizagem leves, distonia, e aumento do ácido úrico, mas sem comportamento auto-prejudicial, e 2 teve espasticidade leve, gota, e QI normal. Hladnik et al. (2008) postulou que cada indivíduo tinha várias expressões da transcrição mutante e de tipo selvagem, e enfatizou que indivíduos com o mesmo genótipo podem não necessariamente ter o fenótipo idêntico.

Sarafoglou et al. (2010) relatou uma família de 3 gerações na qual 3 indivíduos portadores da mesma mutação missense no gene HPRT1 mostraram variabilidade fenotípica. O proband apresentou aos 14, 5 meses de idade com níveis aumentados de ácido úrico e mais tarde mostrou um desenvolvimento ligeiramente atrasado. Seu primo foi diagnosticado aos 26 meses de idade, e teve hipotonia generalizada leve, atraso no desenvolvimento motor, distonia focal dos Membros inferiores, e diminuição ligeira do desenvolvimento com atraso na fala. O avô dos meninos de 65 anos foi mais severamente afetado, com função cognitiva limítrofe, dislexia grave, espasticidade e contraturas de flexão levando à deficiência motora. Ele tinha uma longa história de gota, nefrolitíase e disfunção renal progressiva. A história médica revelou que os sintomas foram atribuídos à paralisia cerebral devido à asfixia perinatal. Estudos enzimáticos de fibroblastos cultivados mostraram diminuição da atividade no proband, diminuição mais grave da atividade no Primo, e a mais grave diminuição da atividade no avô, consistente com seus fenótipos. As células do avô cresceram mais lentamente do que as dos netos e pareciam menos robustas. Madeo et al. (2019) descreveu características clínicas em 101 doentes franceses e italianos com mutações HPRT, incluindo 66 com LNS, 22 com a variante neurológica LNS (que os autores chamaram disfunção neurológica relacionada com HPRT; HND) e 13 com HRH. As manifestações clínicas no início da doença não foram específicas, mas a descoloração laranja na fralda foi notificada em 22% dos doentes. O envolvimento neurológico foi globalmente mais grave no LNS do que no HND. A idade média de apresentação de movimentos involuntários e comportamento auto-prejudicial em LNS foi de 1,0 e 3 anos, respectivamente. Foi notificado pelo menos um episódio epiléptico em aproximadamente 13% dos doentes com SNL e HND. Dos aproximadamente 40% dos doentes LNS e 30% dos doentes HND que fizeram uma ressonância magnética, um quarto dos doentes LNS apresentaram anomalias variáveis, sendo a mais frequente a atrofia cerebral ligeira a moderada, e todos os doentes HND apresentaram resultados normais. O atraso na linguagem era comum em LNS e HND, mas a maioria dos pacientes HND podia falar em frases complexas, enquanto a maioria dos pacientes LNS podia falar em frases simples ou falar palavras únicas. A compreensão da linguagem foi geralmente preservada. Aproximadamente 60% dos doentes com HND tiveram insuficiência cognitiva. A doença Renal, observada em aproximadamente 66% dos doentes, ocorreu com uma idade média de início de 1, 1 anos. Seis doentes (2 com LNS, 2 com HND e 2 com HRH) desenvolveram insuficiência renal crónica. Em 3 casos, a insuficiência renal foi uma consequência da litíase crónica, e em 2 doentes a insuficiência renal foi secundária à glomerulosclerose segmental focal e síndrome nefrótico. Dois doentes foram submetidos a transplante renal. A gota, observada em aproximadamente 26% dos doentes, ocorreu com uma idade média de início de 18 anos e foi mais frequente na HND e HRH do que na LNS.

um aumento de 200 vezes na conversão de glicina marcada com C(14) em ácido úrico foi observado por Nyhan et al. (1965). Seegmiller et al. (1967) demonstrou deficiência na enzima hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HPRT). Que a deficiência enzimática resultou em síntese purina excessiva sugeriu que a enzima (ou o produto da sua função) normalmente desempenha um papel controlador no metabolismo da purina. A resistência à 8-azaguanina em fibroblastos humanos diplóides cultivados foi induzida por raios-x em experimentos pioneiros (Albertini e DeMars, 1973). A mutação no gene HPRT é a base para esta resistência. As células de Lesch-Nyhan são resistentes à 8-azaguanina. Upchurch et al. (1975) encontrou uma quantidade normal de material de reação cruzada em 1 de 12 pacientes com deficiência de HPRT. Os outros tinham menos de 3% do montante normal. Ghangas e Milman (1975) confirmaram isso por outro método. Wilson et al. (1986) analyzed cell lines of 24 patients with HPRT deficiency at the levels of residual protein, mRNA, and DNA. Pelo menos 16 doentes tinham mutações únicas no gene HPRT. A maioria das linhas celulares tinham quantidades normais de ARNm, mas quantidades indetectáveis de enzima. Oito dos doentes mantiveram quantidades significativas de variantes enzimáticas HPRT estruturalmente alteradas mas funcionalmente anormais. Uma minoria de doentes não tinha enzima nem ARNm.

Fu et al. (2015) criou culturas de fibroblastos para 21 controles saudáveis e 36 pacientes com um amplo espectro de gravidade da doença, incluindo a síndrome de Lesch-Nyhan, relacionada à deficiência de HPRT. Os autores avaliaram a reciclagem de hipoxantinas, a reciclagem de guaninas, as piscinas de purinas em estado estacionário e a síntese de novo purina. Houve uma forte correlação entre a gravidade da doença e a hipoxantina ou a reciclagem da guanina. As purinas intracelulares foram normais nos fibroblastos deficientes em HPRT, mas o desperdício de purina foi evidente como o aumento dos metabolitos da purina excretados das células. As purinas intracelulares normais nos fibroblastos deficientes em HPRT foram provavelmente devidas em parte a um aumento compensatório na síntese de purina, como demonstrado por um aumento significativo nos purinossomas. No entanto, o aumento da síntese de purina não parece estar correlacionado com a gravidade da doença.

existe uma gravidade variável da doença em doentes com síndrome de Lesch-Nyhan, com uma relação inversa entre a actividade da enzima HPRT1, medida em células intactas e gravidade clínica. Os doentes com doença clássica de Lesch-Nyhan, a forma mais grave e frequente, têm a menor actividade enzimática de HPRT (menos de 1, 5% do normal) em fibroblastos cultivados intactos. Os doentes com deficiência parcial de HPRT, designados como Variantes Lesch-Nyhan, têm uma actividade enzimática HPRT1 que varia entre 1, 5 e 8, 0%. Indivíduos com uma variante intermediária conhecida como “variante neurológica” são neurologicamente indistinguíveis de pacientes com doença de Lesch-Nyhan, mas eles não têm comportamentos auto-prejudiciais e a inteligência é normal ou quase normal. Os pacientes menos afetados com a forma variante têm atividade enzimática residual HPRT1 superior a 8%; suas únicas manifestações são atribuídas à hiperuricemia, e incluem gota, hematúria e nefrolitíase (resumo por Sarafoglou et al., 2010).

Madeo et al. (2019) relataram os resultados do tratamento em 67 doentes franceses e italianos com LNS (51 doentes) ou na variante neurológica LNS (16 doentes). Embora nenhum dos medicamentos utilizados para o envolvimento neurológico e anomalias comportamentais foram totalmente eficazes, algumas terapias foram associadas a melhoria clínica limitada. A toxina botulínica e o baclofeno foram parcialmente benéficos para o controlo da distonia. A gabapentina foi parcialmente eficaz para distonia e comportamento auto-prejudicial nos 13 doentes que a receberam. Entre os 12 doentes com LNS que foram tratados com levodopa, metade apresentou um benefício parcial para a distonia e o comportamento. A Idade Média dos doentes que melhoraram com levodopa foi de 3, 2 anos, enquanto que a Idade Média dos doentes que não melhoraram foi de 9, 0 anos, sugerindo uma melhor eficácia com a administração anterior. A tetrabenazina esteve associada à melhoria da distonia na maioria dos 6 doentes a quem foi administrada. Madeo et al. (2019) também descreveu os resultados do tratamento dos sintomas renais e articulares nestes doentes, bem como em 9 doentes com HRH. Cinquenta e quatro doentes apresentaram melhoria no tratamento com alopurinol, mas o alopurinol foi interrompido em 9, 3% dos casos devido à falta de eficácia ou ao aparecimento de pedras xantinas. O febuxostate foi a terapia alternativa mais frequente. Metade dos doentes recebeu agentes alcalinizantes urinários. Três doentes com litíase persistente do ácido úrico e um doente com gota grave que não responderam ao tratamento padrão responderam ao tratamento com urato oxidase recombinante.

x-linkage foi sugerido pela primeira vez por Hoefnagel et al. (1965) e foi apoiado por uma série rapidamente acumulada de famílias com deficiência de HPRT. Rosenbloom et al. (1967) and Migeon et al. (1968) demonstrou 2 populações de fibroblastos, no que diz respeito à actividade enzimática relevante, em fêmeas heterozigóticas, proporcionando assim apoio tanto para a ligação X como para a hipótese de Lyon. Estudos utilizando híbridos de células somáticas entre humanos e ratos indicam, por raciocínio semelhante ao utilizado para localizar o locus da timidina cinase ao cromossoma 17 (188300), que o locus HPRT está no cromossoma X (Nabholz et al., 1969). O mosaicismo pode ser demonstrado pelo estudo das raízes do cabelo em mulheres heterozigóticas para a síndrome de Lesch-Nyhan (Silvers et al., 1972). Francke et al. (1976) estudou a frequência de novas mutações entre os homens afectados. O Lesch-Nyhan síndrome é particularmente favorável para essa finalidade porque não afetados machos se reproduzir, o diagnóstico é inequívoco e casos vêm facilmente à atenção, e particularmente porque heterozigosidade pode ser demonstrado nas fêmeas pela existência de 2 populações de fibroblastos cultivados. Houve poucas mutações novas, ao contrário do esperado um terço. Por outro lado, cerca de metade das fêmeas heterozigóticas eram novas mutações, como é previsto pela teoria. Os resultados podem indicar uma maior frequência de mutação nos machos do que nas fêmeas. Outra possibilidade é o papel das mutações somáticas e semi-cromatídicas (Gartler e Francke, 1975). Novos casos de mutação de mulheres heterozigóticas tinham uma idade parental elevada. Vogel (1977) revisou as evidências sobre hemofilia e a síndrome de Lesch-Nyhan levando à conclusão de que a taxa de mutação é maior nos homens do que nas mulheres. A evidência de que a taxa de mutação da doença de Lesch-Nyhan pode ser maior nos machos do que nas fêmeas foi revista por Francke et al. (1976) e criticado por Morton e Lalouel (1977). Francke et al. (1977) respondeu à crítica. Strauss et al. (1980) demonstrou que as fêmeas heterozigóticas para a mutação Lesch-Nyhan têm 2 populações de linfócitos do sangue periférico no que diz respeito à sensibilidade à inibição da timidina tritiada da 6-tioguanina após estimulação da fitohemaglutinina. Henderson et al. (1969) concluded that the locus for HPRT is closely linked to the Xg (314700) locus; Greene et al. (1970) concluiu, no entanto, que o HPRT e o XG loci ‘são distâncias suficientes entre si no cromossoma X humano que a ligação não pode ser detectada.”Nyhan et al. (1970) observed a sibship in which both HPRT deficiency and G6PD deficiency (300908) were segregating and found 2 of 4 recombinants. Nyhan et al. (1970) also found that heterozygotes had normal levels of HPRT in red cells. Eles interpretaram isso como indicando uma vantagem seletiva do G6PD-normal sobre células deficientes em G6PD. [Na adrenoleukodistrofia (300100), é a célula mutante que goza da vantagem selectiva.)

Yukawa et al. (1992) described a seemingly typical case of Lesch-Nyhan syndrome in a female with a normal karyotype. Os pais não eram consanguíneos. Além da lionização incomum, a disomia uniparental é uma possível explicação.

patogênese do atraso Mental e comportamento auto-prejudicial

Wong et al. (1996) discutiu 3 linhas de evidência que sugeriram que a deficiência de HPRT está associada com a função anormal da dopamina (DA) no LNS.: (1) Um estudo de autópsia de 3 indivíduos do LNS demonstrou uma redução acentuada do teor de DA e da actividade das enzimas sintetizadoras de ADN nos caudados e putâmenes (Lloyd et al., 1981); (2) quando neonatal de ratos são exauridos de DA com a neurotoxina 6-hydroxydopamine, comportamento de auto-injúria, semelhante ao observado na LNS, ocorreu quando os ratos foram desafiados com 3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA), como adultos (Breese et al., 1990); e (3) numa estirpe mutante de ratinho com deficiência em HPRT, existe uma redução da tirosina hidroxilase estriada e do número de transportadores estriados de dopamina (Jinnah et al., 1994). Para estabelecer que a deficiência está presente em LNS, Wong et al. (1996) used a ligand that binds to DA transporters to estimate the density of da-containing neurons in the caudate and putamen of 6 subjects with classic LNS. Fizeram comparações com 10 indivíduos de controlo e 3 Doentes com síndrome de Rett (312750). Em função do método de análise, observou-se uma redução de 50 a 63% da ligação aos transportadores DA NOS caudados e uma redução de 64 a 75% no putamen dos doentes LNS em comparação com o grupo de controlo normal; reduções semelhantes foram encontradas entre os doentes com síndrome de Rett e os doentes com LNS. Estudos de imagiologia por ressonância magnética volumétrica detectaram uma redução de 30% no volume caudado de pacientes com LNS. Para garantir que uma redução no volume caudado não confundiria os resultados, Wong et al. (1996) realizou uma rigorosa correcção parcial do volume da curva caudada da actividade do tempo. Esta correcção resultou numa diminuição ainda maior da razão caudado-cerebelar em doentes com LNS quando comparada com os controlos. Ernst et al. (1996) concluiu que os doentes com a doença de Lesch-Nyhan têm anormalmente poucos terminais nervosos dopaminérgicos e corpos celulares. A anomalia envolve todas as vias dopaminérgicas e não se restringe aos gânglios basais. Estes défices dopaminérgicos são difusos e parecem ter origem no desenvolvimento, o que sugere que contribuem para as manifestações neuropsiquiátricas características da doença. Estes estudos foram realizados com a tomografia de emissão de positrões (PET) com o marcador fluorodopa-F18. Este tracer, um análogo da dopa, é um aminoácido grande e neutro que é transportado em neurônios pré-sinápticos, onde é convertido pela enzima dopa descarboxilase (107930) em fluorodopamina F18, que posteriormente entra nas vesículas de armazenamento de catecolaminas. Assim, os dados obtidos com a utilização de fluorodopa-F18 e PET reflectem a actividade da dopa descarboxilase e os processos de armazenamento de dopamina. In an accompanying editorial, Nyhan and Wong (1996) commented on the new findings and reviewed the normal function of HPRT with a diagram.

Ceballos-Picot et al. (2009) demonstrou que a deficiência de HPRT influencia os processos de desenvolvimento precoce que controlam o fenótipo dopaminérgico. Os métodos de Microarray e a PCR quantitativa foram aplicados a 10 sublinhas diferentes com deficiência de HPRT derivadas da linha celular híbrida MN9D, derivadas da fusão somática dos neurónios dopaminérgicos primários do cérebro médio embriónico com uma linha neuroblastoma do Ratinho. Houve aumentos consistentes nos mRNAs para gravados-1 (EN1; 131290) e -2 (EN2; 131310), fatores de transcrição conhecidos por desempenhar um papel na especificação e sobrevivência dos neurônios dopaminérgicos. Os aumentos de mRNAs foram acompanhados por aumentos de proteínas gravadas, e restauração da expressão gravada em HPRT revertida para níveis normais. A relevância funcional da assinatura molecular de desenvolvimento anormal das células mn9d deficientes em HPRT foi evidente no crescimento empobrecido de neurite quando as células foram forçadas a diferenciar quimicamente. Estas anomalias foram também observadas em sub-linhas deficientes em HPRT da linha neuroblastoma humano SK-N-BE(2)-M17, e a sobre-expressão de gravados foi documentada em fibroblastos primários de doentes com doença de Lesch-Nyhan. Ceballos-Picot et al. (2009) concluiu que a deficiência de HPRT pode afectar os neurónios dopaminérgicos influenciando os mecanismos de desenvolvimento precoce.

Cristini et al. (2010) examined the effect of HPRT deficiency on the differentiation of neurons in human neural stem cells (NSCs) isolated from human Lesch-Nyhan disease fetal brain. LNS NSCs demonstrou expressão aberrante de vários fatores de transcrição e marcadores DA, e neurônios dopaminérgicos deficientes em HPRT demonstraram um déficit impressionante no crescimento de neuritos. A exposição dos NSCs LNS ao meio ácido retinóico provocou a geração de neurónios dopaminérgicos. Os autores concluíram que a neurogênese é aberrante em NSCs LNS e sugeriram um papel para o HPRT no desenvolvimento neurológico.

Diagnóstico pré-natal

Fujimoto et al. (1968) apresentou evidências de que a doença pode ser reconhecida no feto bem antes de 20 semanas, ou seja, dentro do limite para o aborto eletivo. O método utilizado foi um teste autoradiográfico para a actividade HPRT, aplicado às células obtidas por amniocentese. Boyle et al. (1970) fez o diagnóstico pré-natal e realizou o aborto terapêutico. Gibbs et al. (1984) showed that by ultramicroassay of HPRT it is possible to diagnostose The Lesch-Nyhan syndrome on the basis of chorionic villi sampled at 8-9 weeks of gestation.

Graham et al. (1996) investigou 15 gravidezes em risco de síndroma de Lesch-Nyhan entre as 8 e as 17 semanas de gestação por medição das actividades enzimáticas de HPRT e APRT (102600) em amostras de villus coriónicos (cultivadas e não cultivadas) ou em células de fluido amniótico cultivadas. Dez gravidezes tiveram níveis enzimáticos normais e um resultado normal, enquanto outras duas previram um aborto normal mais tarde na gravidez. Três gravidezes apresentavam níveis baixos de actividade residual de HPRT em vilosidades coriónicas. Níveis comparáveis de actividade residual no caso de índice de 2 gravidezes e nas células do abortus, no terceiro caso, confirmaram que as gravidezes foram efectivamente afectadas.

Para uma discussão dos defeitos moleculares envolvidos na Lesch-Nyhan síndrome, consulte o HPRT1 (gene 308000).

Madeo et al. (2019) descreveu a associação entre mutações HPRT e resultados clínicos em 76 doentes franceses e italianos, incluindo 52 com LNS de 47 famílias, 19 com a variante neurológica LNS de 12 famílias, e 12 com hiperuricemia relacionada com HPRT (HRH) de 6 famílias. Eles descobriram que, em geral, pacientes com mutações de missense tiveram início significativamente mais tarde da doença e manifestações neurológicas menos freqüentes ou comportamento auto-prejudicial em comparação com pacientes com outros tipos de mutação, incluindo nonsense, deleção, splicing, ou reorganizações complexas de genes. O tipo de mutação não foi associado ao desenvolvimento de gota ou nefropatia. A variabilidade fenotípica intrafamiliar foi observada em algumas famílias.

Lesch and Nyhan (1964) described the disorder that bears their names on the basis of 2 brothers. Nyhan (1997) deu conta do reconhecimento da síndrome como um erro inato do metabolismo da purina. Preston (2007) provided a popular description of the discovery of the disorder and what the study of a rare disorder such as this can tell us about human behavior.