Oral therapy for Peyronie’s disease, does it work?

introdução

a doença de Peyronie (DP) é uma doença localizada, cicatrizante, do tecido conjuntivo do pênis caracterizada por cicatrizes da tunica albuginea. Esta cicatriz fibrosa inelástica leva à dor peniana, deformidade peniana e disfunção eréctil (ED) com dificuldade em realizar o coito. François De La Peyronie descreveu pela primeira vez a condição em 1743, enquanto ele era o cirurgião de Luís XIV de França. Embora estudos anteriores tenham relatado uma incidência de 0,3-0,7%, publicações recentes têm mostrado uma incidência global de 3,2-8,9%, com mais de 75% dos casos ocorrendo em homens entre 45 e 65 anos de idade (1,2). De notar que 10% dos pacientes experimentam o início dos sintomas antes dos 40 anos de idade (2). Além disso, a incidência de PD após prostatectomia radical é relatado para ser tão alta como a de 15,9%, e um estudo recente mostrou que a curvatura peniana é um achado comum (38.6%) no momento da prótese peniana inflável de implantação cirurgia para ED depois de câncer de próstata (3,4).

o tratamento para DP começa com uma história focada e exame físico. Uma história detalhada deve avaliar a informação sobre o início e duração da doença, etiologia traumática associada, grau de curvatura peniana, perda de comprimento durante a erecção e nível subjetivo da função sexual. No que diz respeito à avaliação sexual subjectiva, os questionários normalizados, como o Índice Internacional da função eréctil (FIIIS), permitem avaliações iniciais objectivas e subjectivas e uma ferramenta para medir a eficácia durante o tratamento. O exame físico do sistema genitourinário deve incluir o comprimento do pénis enquanto esticado, a localização da placa e o tamanho. O grau de curvatura pode ser avaliado pelo doente que tira fotografias do falo erecto ou por injecções vasoactivas em combinação com a ecografia Doppler do pénis duplex.

compreender a história natural e a patogénese da DP é importante para seleccionar regimes de tratamento adequados. Embora a patofisiologia não seja completamente compreendida, a hipótese é que o evento incitador é uma ruptura traumática subclínica para a tunica albuginea. O rasgão leva a uma reação fibrótica proliferativa, resultando em uma cicatriz inelástica. O tratamento para PD é separado para aqueles dentro da fase aguda e aqueles na fase de estabilização crônica. O tempo de fase aguda é vagamente definido como menos de 12 meses após o início dos sintomas. Durante este tempo, a cicatriz do paciente continua a modificar-se e a mudar. A fase crónica é determinada quando a curvatura do doente se mantiver estável durante pelo menos 6 meses. Enquanto o tratamento cirúrgico continua a ser o padrão-ouro para PD, é oferecido principalmente aos homens na fase crônica da doença. Para os pacientes em fase aguda, a farmacoterapia proporciona o potencial de melhorar a função, reduzir a deformidade e estabilizar a progressão da cicatriz (5). Aqui, nós revisamos o conhecimento atual disponível sobre as opções de tratamento oral para PD. É importante notar que, embora certas recomendações enumeradas se baseiem em resultados comprovados, outras reflectem a opinião de um perito (Quadro 1).

Tabela 1 agentes Orais para a doença de Peyronie
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Potássio para-aminobenxoate (POTABA)

POTABA é um composto conhecido por sua antifibrotic e propriedades anti-inflamatórias que ajudam no tratamento de fibrótica distúrbios como a dermatomiosite e esclerodermia. Pensa-se que a sua eficácia se deve a uma redução da formação de colagénio através da diminuição dos níveis de serotonina, do aumento da actividade da monoaminoxidase e da inibição da secreção de fibroblastos glicosaminoglicanos (6). O primeiro uso proposto de POTABA para tratar PD foi em 1959 por Zarafonetis e Horrax (7). Em 2005, Weidner et al. realizou um ensaio multicêntrico, aleatorizado, duplamente cego, controlado com placebo com POTABA (51 doentes) versus placebo (52 doentes) em doentes sem tratamento prévio com placa não calcificada. O braço de ensaio recebeu 3 g de POTABA oralmente, 4 vezes por dia durante 12 meses. Após 12 meses, os doentes em POTABA apresentaram uma melhoria significativa do tamanho da placa peniana em comparação com os que receberam placebo. Além disso, verificou-se que os doentes que receberam placebo sofreram um agravamento da sua curvatura. Os autores concluíram que POTABA pode ajudar na estabilização do tecido cicatricial, o que impediria a progressão da curvatura (6). Não houve mais ensaios de controle randomizados para avaliar a eficácia de POTABA. Isso é talvez devido ao seu perfil de efeito colateral, que inclui aflição gastrointestinal, diarréia, hepatite aguda e hipoglicemia (8).

vitamina E

vitamina E, um antioxidante lipossolúvel, inactiva os radicais livres que saturam o óxido nítrico (NO), mantendo assim os níveis activos nulos elevados para permitir a cicatrização adequada da ferida. Ao limitar o stress oxidativo, ele potencialmente também oferece um efeito anti-inflamatório. Foi descrito pela primeira vez para o tratamento de PD em 1948 (9) e, devido ao seu baixo custo e disponibilidade, permanece o agente oral mais frequentemente prescrito para PD (10). Apesar do seu uso ao longo das últimas sete décadas, vários projetos controlados por placebo não mostraram melhoria significativa na dor, grau de curvatura, tamanho da placa, ou capacidade de ter relações sexuais. Em 1983, Pryor e Farrell completaram um ensaio em dupla ocultação, controlado com placebo, da vitamina E em 40 doentes com DP, e não encontraram melhoria significativa no tamanho da placa ou na curvatura do pénis (11). Além disso, um estudo mais recente realizado em 2007 por Safarinejad et al. forneceu o maior ensaio até à data para avaliar a vitamina E para a DP. Os autores compararam a vitamina E isolada e em combinação com L-carnitina com placebo em 236 homens com DP crónica precoce.; classificado como doente com dor durante as erecções, curvatura do pénis que não interfere com a penetração vaginal, cicatriz palpável não dolorosa, lesão hiperecóica no ultra-som do pénis, ausência de calcificação e superfície total da placa <2 cm2. O grupo 1 (58 homens) recebeu 300 mg de vitamina E por via oral, duas vezes por dia. O grupo 2 (59 homens) recebeu propionil-L-carnitina, 1 g por via oral, duas vezes por dia. O grupo 3 (60 homens) recebeu vitamina E 300 mg por via oral, duas vezes por dia, bem como propionil-L-carnitina, 1 g por via oral, duas vezes por dia. Por último, o grupo 4 recebeu um regime semelhante de placebo durante o período de 6 meses do ensaio. Após o tratamento, não houve alteração significativa na redução da curvatura do pénis entre os quatro grupos (P=0, 9), nem qualquer diminuição no tamanho da placa (P=0, 1) (12).

apesar da falta de provas que provem a eficácia da vitamina E, esta é ainda frequentemente prescrita e muitas vezes administrada concomitantemente com outras modalidades de tratamento com esperança de um papel sinérgico. Os efeitos adversos frequentes da utilização de vitamina E incluem náuseas, vómitos, diarreia e aumento do risco de cancro da próstata e acontecimentos cerebrovasculares (13).

colchicina

embora a colchicina seja principalmente conhecida pelo seu tratamento da gota, também exibe propriedades que ajudam no tratamento da PD. A colchicina despolimeriza a tubulina, inibindo assim a mitose celular, a adesão leucocitária e o transporte de colagénio. Aplicando esta propriedade, a colchicina deve, teoricamente, diminuir a contracção da ferida inibindo a deposição de colagénio (14). A maioria dos estudos que avaliaram a colquicina descreveram alguma melhoria na curvatura, mas estes estudos não foram randomizados, nem forneceram medição objetiva para a definição de melhoria. Safarinejad et al. provou ser um dos poucos ensaios que avaliaram os efeitos terapêuticos da colchicina ao completar um único centro, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo, de 84 doentes com DP sem placas calcificadas (15). Os doentes no braço da colchicina foram tratados com 0, 5–2, 5 mg de colchicina por dia durante 4 meses. No final do ensaio, o grupo da colchicina não demonstrou uma melhoria objectiva da curvatura do pénis ou do tamanho da placa. Outros estudos avaliaram os efeitos sinérgicos da colquicina com a vitamina E. Prieto Castro et al. observou-se uma melhoria significativa do tamanho da placa e da curvatura do pénis em doentes que utilizam diariamente vitamina E e colchicina, em comparação com o ibuprofeno em monoterapia (16). Note-se que neste ensaio só havia 45 doentes e não havia braço placebo. Contudo, um estudo retrospectivo subsequente de 100 homens não revelou diferenças estatisticamente significativas na eficácia no alívio da dor, curvatura do pénis ou dimensão da placa entre a colchicina e a colchicina em combinação com a vitamina E (17).Tamoxifeno

tamoxifeno é um antagonista não esteróide dos receptores dos estrogénios. No tratamento da PD, tem sido demonstrado que diminui a fibrogenese na tunica albuginea através da modulação da libertação de TGF-β libertado de fibroblast (18). Ralph et al. propôs pela primeira vez o seu tratamento em 1992, em resultado de um estudo não controlado que demonstrou melhoria na deformidade peniana para 11 Em 31 homens. No entanto, estes resultados não foram reprodutíveis quando o tamoxifeno foi avaliado num ensaio prospectivo, controlado com placebo, em 25 doentes com DP sem placas calcificadas. Apesar da utilização de 20 mg de tamoxifeno duas vezes por dia, não houve melhoria significativa na dor, curvatura ou dimensão da placa quando comparada com o placebo (19).

Carnitina

Carnitina é um inibidor da acetil coenzima-A que permite a diminuição da formação de radicais livres durante os tempos de stress celular. In 2001, Biagiotti et al. realizou um ensaio aleatorizado em 96 doentes com DP com L-carnitina versus tamoxifeno. Os resultados mostraram uma melhoria significativa da curvatura do pénis no grupo da carnitina L (20). Tal como acima referido, o ensaio Safarinejad 2007 com 4 braços (vitamina E, carnitina, vitamina E e carnitina e placebo) não revelou qualquer melhoria significativa na curvatura do pénis, no tamanho da placa ou na dor (12).

ácido gordo ómega 3

semelhante a outros agentes orais, os ácidos gordos ómega-3 foram avaliados no tratamento da DP devido às suas propriedades anti-inflamatórias conhecidas. Em 2009, Safarinejad et al. publicaram os seus resultados num estudo prospectivo, randomizado, sobre ácidos gordos ómega-3 duplamente cegos versus placebo. Um total de 224 doentes com PD em fase crónica precoce foram aleatorizados para 1.84 g de suplemento diário omega-3 versus placebo durante 6 meses. Os doentes foram avaliados com FIIS-5 e PDDU antes e depois dos 6 meses de medicação. Infelizmente, não houve melhoria significativa no que diz respeito ao volume da placa, curvatura do pénis, dor durante a erecção e função eréctil (21). Atualmente, há uma falta de dados para suportar um efeito benéfico da suplementação omega-3 no estágio crônico inicial de PD.

procarbazina

procarbazina é um fármaco de quimioterapia alquilante frequentemente utilizado no tratamento de linfoma do SNC, linfoma de Hodgkin e gliomas de alto grau. In 1968, Aron et al. observou uma regressão da doença de Dupuytren em pacientes submetidos ao tratamento da doença de Hodgkin com procarbazina, sugerindo assim seu uso em uma doença com proliferação de tecido conjuntivo (22). Com esta premissa, na década de 1970, Byström propôs a procarbazina para o tratamento da PD, mas estudos subsequentes não revelaram qualquer benefício objetivo. Além disso, estudos revelaram efeitos colaterais significativos da medicação citotóxica, e foi recomendado não ser usado na doença benigna da DP. Os efeitos secundários incluem mielossupressão, hepatotoxicidade, fadiga, perturbações GI e perturbações do SNC (23, 24).

inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (inibidores da PDE-5)

embora os inibidores da PDE-5 sejam frequentemente considerados como um tratamento para a ED, estudos recentes demonstraram a sua potencial utilização no tratamento da PD em doentes com ou sem ED. Os inibidores da PDE-5 aumentam o monofosfato de guanosina cíclico (GMPC) inibindo a degradação do GMPc em GMP. Com o aumento de GMPC e NO, a síntese e deposição de colagénio são inibidas e ocorre apoptose de fibroblastos e miofibroblastos (25). Devido a esta propriedade, os inibidores da PDE-5 podem revelar-se vantajosos para a remodelação da cicatriz. Num modelo de PD em ratos, o sildenafil demonstrou causar uma redução significativa na razão colagénio-fibroblastos na tunica albuginea, bem como no tamanho da placa (25). Chung e colegas estudam a utilização de tadalafil no tratamento da PD em indivíduos humanos. Eles relataram que 2.5 mg de tadalafil diariamente durante 6 meses resultou na resolução da cicatriz septal em 69% (24 / 35) dos doentes sem placa peniana palpável. Apenas 10% do braço que não está em tratamento observou resolução de cicatriz. É importante mencionar que a cicatriz septal não foi clinicamente palpável e a maioria dos pacientes neste estudo não teve curvatura (26). Mais recentemente, um estudo de 2014 relatou os resultados do tratamento de doentes com DP que utilizaram 50 mg de sildenafil por dia ou 400 UI de vitamina E durante 3 meses. Após 12 semanas, ambos os grupos apresentaram uma redução semelhante no volume da placa e na curvatura do pénis, que foi estatisticamente significativa. No entanto, as diferenças entre os dois grupos não foram estatisticamente significativas. A coorte de sildenafil demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa nas pontuações do FIIS e na redução da dor em comparação com a vitamina e isolada (27). Seria necessário realizar um ensaio em grande escala com placebo em dupla ocultação e validar o benefício clínico do inibidor da PDE-5, mas a investigação actual é promissora (Tabela 2).

Tabela 2 Estudos de inibidor da PDE-5 o tratamento para a doença de Peyronie
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L-arginina

L-arginina é um precursor que estimula NÃO sintase. Isto causa um aumento no NO, bem como uma redução no fibroblasto devido à apoptose. Pensa-se que estas duas propriedades são os mecanismos por trás da L-arginina como um agente antifibrótico (25). Como mencionado anteriormente, Valente et al. placas do pénis avaliadas em modelos de ratos tratados com inibidores da PDE-5, mas também com l-arginina. Da mesma forma que os inibidores da PDE-5, A L-arginina exibiu uma redução significativa no tamanho da placa, bem como na razão colagénio / fibroblastos (25). A later study by Medeiros et al. demonstrou que a arginina tem também um efeito protector contra a formação de tecido cicatricial quando submete o pénis de ratos à radiação pélvica (28). Em 2012, Abern et al. observou-se uma tendência para a melhoria da curvatura em doentes com DP tratados com terapêutica de tracção peniana em conjunto com verapamilo intralesional, L-arginina oral e pentoxifilina oral (PTX) (29). Embora este estudo tenha inúmeras variáveis que podem contribuir para a melhoria da curvatura, ele prova ser um dos poucos testes humanos em que L-arginina foi usada para tratar PD. Tendo em conta estas descobertas, a L-arginina pode revelar-se uma valiosa opção de tratamento para a DP, mas são necessários mais ensaios em seres humanos.

Pentoxifilina (PTX)

embora a maioria dos medicamentos orais investigados para o tratamento da DP tenham mostrado resultados pobres ou indeterminados em estudos controlados, PTX tem se saído muito melhor. PTX é um derivado da xantina que funciona como um inibidor não específico da fosfodiesterase com propriedades anti-inflamatórias e anti-fibrogênicas conhecidas (30). Tem sido proposta para o tratamento de PD, devido a um estudo in vitro, mostrando que impede tunica albuginea proliferação de fibroblastos, atenua o TGF-B mediada deposição de colágeno, reduz a deposição de elastina, e aumenta a actividade fibrinolítica (31-33). Dadas estas propriedades, um estudo em dupla ocultação de 2010, controlado por placebo, procurou determinar o efeito do PTX em doentes com PD crónica precoce (30). Duzentos e vinte e oito doentes foram aleatorizados para receber 400 mg de libertação prolongada de PTX versus placebo durante 6 meses. A maioria dos participantes tinha falhado pelo menos um tratamento anterior de PD. O grupo placebo foi 4 vezes mais provável (42%) de ter progressão da doença em comparação com o grupo tratado (11%). Além disso, o grupo PTX demonstrou uma melhoria significativa tanto em medidas objectivas como subjectivas; I) melhoria da curvatura peniana medida por ultrassom duplex antes e depois da injecção corporal com prostaglandina E1; II) volume de placas e III) pontuações ILIEF (30). Estudos mais recentes avaliaram o PTX oral em conjunto com antioxidantes orais, PTX intralesional e verapamil intralesional com resultados variáveis (34,35). Embora a PTX continue a ser um forte concorrente no tratamento da PD, terão de ser concluídos outros grandes ensaios multicêntricos para garantir que os resultados sejam reprodutíveis (Tabela 3).

Tabela 3 Estudos de pentoxifylline tratamento para a doença de Peyronie
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Conclusões

Apesar de décadas de PD pesquisas, definitiva etiologia e fisiopatologia ainda não foram completamente elucidados. Enquanto a terapia cirúrgica continua a ser o padrão-ouro para PD grave crônica, há uma miríade de outras opções de tratamento menos invasivas, nomeadamente medicamentos orais e intralesionais. Aqui, nós revisamos os agentes orais geralmente prescritos ou discutidos para o tratamento da PD. Embora vários estudos bem concebidos tenham descoberto respostas positivas com medicação oral, o seu pequeno tamanho de amostra limita a potência e reprodutibilidade do estudo. Atualmente, as diretrizes da Associação urológica Americana afirmam que os médicos do Estado não devem oferecer terapia oral com vitamina e, tamoxifeno, ácido gordo omega-3 ou combinação de vitamina e com L-carnitina. Da mesma forma, a consulta Internacional de 2010 sobre Medicina Sexual não apoiou o uso clínico de rotina de agentes orais para PD (5). Dois medicamentos orais não restringidos pelas normas orientadoras são inibidores PDE-5 e PTX. Mais pesquisas sobre PDE-5 e PTX, para incluir grandes ensaios multicêntricos de dupla ocultação, randomizados-controle, são necessárias para determinar a sua eficácia. Ambas as classes de medicamentos dão esperança à ausência de medicamentos orais permitidos para o tratamento de PD.

Agradecimentos

Nenhum.

Nota

conflitos de Interesses: os autores não têm conflitos de interesses a declarar.

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