aos 20 anos, Moe tinha atingido o sonho jovem adulto. Um trabalho de tecnologia pagou o apartamento dele a uns quarteirões da praia em Santa Barbara, Califórnia. O tempo de lazer estava lotado de amigos próximos e hobbies, como tocar guitarra. Ele até ganhou a licença de piloto. “Não havia nada de que me pudesse queixar”, diz ele.No entanto, Moe logo começou um slide que ele não conseguia controlar. Insónia atingida, juntamente com ataques de pânico. À medida que a depressão suave que tinha experimentado desde a infância se aprofundava, a vida de Moe ruiu. Ele perdeu o emprego, abandonou os seus interesses e retirou-se dos seus amigos. “Perdi as emoções que me fizeram sentir humano”, diz Moe. (Ele pediu que esta história não usar seu nome completo.Apesar de muitas pessoas com depressão responderem bem ao tratamento, Moe não era uma delas. Agora 37, ele experimentou antidepressivos e ciclou durante anos de terapia. Moe nunca tentou suicídio, mas ele cai em um grupo de alto risco: embora a maioria das pessoas com depressão não morre por suicídio, cerca de 30% daqueles que não respondem a múltiplas drogas antidepressivas ou terapia fazem pelo menos uma tentativa. Moe estava desesperado por alívio e receoso pelo seu futuro. Quando soube de um ensaio clínico que testava uma nova abordagem ao tratamento da depressão na Universidade de Stanford, em Palo Alto, Califórnia, perto da sua casa, inscreveu-se.
pessoas como Moe apresentam um enigma para os médicos, mas uma oportunidade para os investigadores: um grupo cuja saúde poderia ser transformada pela psiquiatria de precisão. A depressão é muitas vezes tratada como uma única doença, mas muitos pesquisadores concordam que é na verdade várias doenças distintas. Algumas dessas condições podem aumentar o risco de suicídio mais do que outras. Quantos subtipos de depressão existem—e como eles diferem-é muito debatido. Uma maneira de os investigadores tentarem resolver a questão é espreitando para o cérebro. Estão a estudar os circuitos neurais que se acendem durante tarefas específicas e depois correlacionam esses padrões de activação com os sintomas.
esses esforços são parte de uma campanha mais ampla para explorar a biologia cerebral da doença mental, incluindo depressão, transtorno bipolar e suicidalidade ativa. O objetivo não é apenas encontrar marcadores biológicos de risco, mas adaptar os cuidados de acordo-às vezes, indo além do habitual armamentário da psiquiatria—e melhorar o prognóstico de Moe e outros como ele.
o estudo Moe é parte de, pesquisa sobre ansiedade e tratamento da depressão-Anhedonia (RAD-AT), fica na vanguarda de tais esforços. Ele matricula voluntários com um subtipo de depressão que estão em maior risco de suicídio do que outros tipos, e o estudo está entre os primeiros a oferecer tratamentos baseados em parte em circuitos cerebrais.
se tal abordagem orientada para a depressão pode prevenir o suicídio não é claro. Mas os investigadores esperam que a ligação dos sintomas à biologia cerebral possa ajudar as pessoas que definharam apesar do tratamento. Moe também anseia por outra coisa: o conhecimento de sua própria condição. “Terapeutas sempre,’ diga-me a razão pela qual se sente assim'”, diz ele. “Quero uma resposta.”
the RAD-AT study is led by Leanne Williams, a Stanford clinical neuroscientist who has spent more than 20 years probing how depression manifests in the brain. Ela orquestrou colaborações internacionais para coletar milhares de varreduras cerebrais de pessoas deprimidas. Como muitos em seu campo, Williams é impulsionada a prevenir o pior resultado da depressão: ela perdeu um paciente no início de sua carreira e, mais recentemente, um ente querido.Graças aos dados dela e de outros, Williams acredita que existem pelo menos seis subtipos de depressão. Cada um é gerado por atividade anormal em um conjunto distinto de circuitos cerebrais que regulam o humor e a cognição. Um subtipo afeta um circuito chamado “default mode network”, uma constelação de regiões cerebrais que gera conversa mental sem objetivo quando o cérebro está” in idle ” e pode levar a pensamentos negativos incansáveis. Outro tipo amortece as redes de recompensas, roubando a uma pessoa a capacidade de sentir prazer, um sintoma de depressão chamado anhedonia. Esses dois subtipos, juntamente com um terceiro chamado controle cognitivo—que Orquestra a atenção, planejamento e controle de impulsos—muitas vezes respondem mal aos tratamentos de depressão, diz Williams. Ela e outros se preocupam mais com os grupos de controle cognitivo e anedônia, em parte por causa de seu elevado risco de suicídio.Os cientistas já encontraram várias características cerebrais que se alinham com o risco de suicídio. O melhor estudado vem do neurocientista John Mann da Universidade de Columbia. No início da década de 1980, ele examinou os cérebros de pessoas que tinham morrido por suicídio, doados por suas famílias. Os órgãos tinham níveis marcadamente mais baixos do neurotransmissor serotonina do que os das pessoas deprimidas que tinham morrido de outras formas.
o trabalho mais recente por ele e sua colega Maria Oquendo, uma psiquiatra da Universidade da Pensilvânia, sugere que baixos níveis de serotonina podem ser mais comuns em pessoas deprimidas que tentam ou morrem por suicídio depois de lutar com pensamentos suicidas persistentes. Essa hipótese é baseada em estudos em que o par usou tomografia de emissão positron (PET), que usa etiquetas radioativas para rastrear neurotransmissores, para capturar os níveis de serotonina no cérebro. Os dados da equipe, que incluíram um estudo de 2016 de 100 pessoas deprimidas e suicidas, sugerem que o grupo de baixa serotonina é biologicamente distinto de pessoas que experimentam “espinhosas” explosões de pensamentos suicidas durante o stress agudo, como uma catástrofe financeira ou uma ruptura.
a June study in the Proceedings of the National Academy of Sciences, led by neuroscientist Irina Esterlis at Yale University, marked another step forward. Focou-se em transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), que também pode aumentar o risco de suicídio. O grupo de Esterlis também usou imagens de animais de estimação. Entre as pessoas com TEPT, aqueles que tinham experimentado pensamentos suicidas tinham 30% mais receptores para a molécula de sinalização glutamato, sugerindo que eles estavam fazendo menos glutamato e o cérebro estava lutando para compensar. O trabalho apontou para um biomarcador de risco de suicídio em pessoas com TEPT. A descoberta dela também gerou esperança de que a cetamina, uma droga que ataca o glutamato, possa ajudar as pessoas desse grupo. Recentemente aprovado como antidepressivo de acção rápida, a cetamina está agora a ser testada para ver se pode reduzir a suicidalidade.
categorizar os doentes em baldes limpos com base nos níveis de neurotransmissores e outras características da varredura cerebral é um desafio. Não importa o que qualquer scan mede e o que luta um paciente enfrenta, um scan é uma foto instantânea no tempo. Não consegue captar os sintomas que se enceram e diminuem. “Como é que se puxa uma leitura cerebral de uma flutuação emocional como uma onda de exaltação, ansiedade ou pensamentos suicidas?”pergunta a Helen Mayberg, neurologista do Hospital Mount Sinai, em Nova York.
subtipos de depressão podem ser analisados de muitas maneiras, e os cientistas não concordam na melhor abordagem. Alguns pesquisadores classificam as pessoas com base em como eles respondem ao tratamento, outros de acordo com os sintomas. Os voluntários são normalmente convidados a se envolver em tarefas mentais, mas essas tarefas podem variar. Outros pesquisadores usam marcadores biológicos tão diversos como genética, hormônios e bactérias intestinais para distinguir dezenas de categorias de depressão. Em um estudo de 2016, no qual Mayberg foi um autor, pesquisadores analisando 1000 varreduras de ressonância magnética funcional (fMRI) de pessoas deprimidas encontraram quatro subtipos de depressão, não os seis Williams identificou. Ao contrário das tomografias, o fMRIs mede a actividade cerebral detectando alterações nos níveis de oxigénio no sangue. Mas um grupo separado não poderia replicar a descoberta, observa Mayberg.Como a depressão é tão variada e complexa, o estabelecimento de categorias definitivas pode levar muitos milhares de varreduras cerebrais, diz Elizabeth Ballard, uma psicóloga clínica do Instituto Nacional de saúde Mental em Bethesda, Maryland. Mas, “todo mundo reconhece que isso é o que é necessário”, diz ela.
Se o objetivo é evitar suicídios, alguns pesquisadores também a questão de saber se a sondagem a depressão é um bom ponto de partida, porque a maioria dos pacientes não estão em risco. Alguns cientistas até argumentam que a biologia do comportamento suicida é tão diferente da depressão—e pode incluir sintomas de ansiedade, agitação e impulsividade—que o “comportamento suicida” deve ser um diagnóstico independente. “Não podemos simplesmente contar com o tratamento da depressão para prevenir o suicídio, diz Oquendo, porque o comportamento suicida tem raízes biológicas diferentes.Williams concorda que suicidalidade e depressão não se alinham, mas rejeita a noção de que eles devem ser estudados separadamente. Em algumas pessoas, os dois estão, sem dúvida, entrelaçados, diz ela. Seu parceiro, um médico das urgências, tinha lutado muito contra a depressão, mas temia que procurar tratamento poderia manchar sua reputação profissional. Há quatro anos, matou-se. A perda aguentou a sua determinação em quebrar a biologia da depressão e melhorar o seu tratamento. “Independentemente dos rótulos”, diz Williams, ” precisamos olhar para onde está a crise.”
para Williams, caracterizando a depressão começa com o scanner fMRI, onde seus voluntários de estudo se encontram, cabeças imobilizadas, enquanto executam uma bateria de tarefas mentais. Cada tarefa exerce um conjunto diferente de circuitos que correspondem aos seis subtipos de depressão que Williams colocou em hipótese são fundamentais para orientar o tratamento. Os subtipos marcados por pensamentos negativos repetitivos e anedônia estão enraizados no modo padrão e circuitos de recompensa, enquanto outros envolvem circuitos que respondem a ameaça ou ajudam o cérebro a manter o foco. Quando esses circuitos são disfuncionais, as pessoas podem interpretar eventos em uma luz mais negativa ou sentir-se preso dentro de uma “névoa” mental, diz Williams.
a varredura detecta atividade neuronal medindo mudanças nos níveis de oxigênio no sangue, revelando como diferentes regiões do fogo cerebral e coordenam conversas neuronais em todo o cérebro. Para explicar a variação individual na estrutura e atividade cerebral, os pesquisadores devem digitalmente “tirar” o cérebro do crânio e alinhá-lo a um modelo padrão, diz Brooke Staveland, engenheiro de pesquisa neuroimaging, que trabalha com Williams em Stanford.
algoritmos informáticos sofisticados extraem padrões relevantes dos resultados do fMRI e comparam-nos com a linha de base saudável. O resultado é um gráfico de seis itens que pontua a atividade em cada circuito, ajudando os pesquisadores a sinalizar anormalidades.
embora Williams e sua equipe tenham digitalizado pacientes com depressão por anos, o estudo de 8 semanas RAD-AT vai um passo mais longe. Ele examina como 160 pessoas com o subtipo de depressão anhedonia, que muitas vezes não são ajudadas por antidepressivos, respondem a dois tratamentos: estimulação magnética transcraniana, uma terapêutica não invasiva que utiliza campos magnéticos para estimular as células nervosas e está aprovada para depressão resistente ao tratamento, e pramipexol, um fármaco para a doença de Parkinson. O pramipexol imita a dopamina, a molécula sinalizadora do circuito de recompensa que parece lenta nesses doentes. Em outros estudos, Williams tem como alvo subtipos adicionais, tais como as variantes tough-to-treat envolvendo o modo padrão e redes de controle cognitivo.
para se qualificar para RAD-AT, os voluntários devem ter uma pontuação mais elevada do que o normal num questionário padrão de anhedonia. Aqueles que o fazem são oferecidos um dos dois tratamentos. (Porque o pramipexol pode aumentar a impulsividade, por razões de segurança excluem-se do estudo pessoas activamente suicidas.) Os participantes têm seus cérebros digitalizados de antemão para medir a atividade na recompensa e outros circuitos relacionados com a depressão. Após 8 semanas, eles vão ser digitalizados novamente para ver se o tratamento alterou a atividade dos circuitos e se essa mudança está associada a uma mudança nos sintomas.Os exames cerebrais de Moe estão entre os que estão sendo analisados e considerados juntamente com sua história clínica. Até agora, os dois parecem coincidir: ele atingiu o máximo de uma pontuação anhedonia de 50, o mais alto possível, e teve atividade anormalmente baixa em uma tarefa que ativa o circuito de recompensa: olhando para fotos de caras felizes. Se a incapacidade do Moe de experimentar o prazer é impulsionada por pouca dopamina, o pramipexol pode ajudar, diz Williams. Em julho, o Moe concordou em aceitar.
o que, em última análise, importa para Williams não é o número de subtipos de depressão ou suicídio, mas como esse conhecimento ajuda os pacientes. Uma barreira à aplicação generalizada é o tempo e a despesa da digitalização cerebral. Williams está trabalhando para encurtar o tempo para analisar um scan de algumas horas para 5 minutos, e ela e os colegas estão pesando se medidas mais facilmente rastreadas, como a frequência cardíaca, podem servir como proxies para certos dados de neuroimagem. Em caso afirmativo, os pesquisadores esperam criar dispositivos usáveis para ajudar a monitorar depressão, ansiedade e comportamentos suicidas em tempo real. Mas primeiro Williams precisa de mais dados, de seu próprio laboratório e outros, para determinar se as diferenças na biologia cerebral podem se traduzir para melhores decisões de tratamento.
RAD-AT está programado para terminar no próximo ano. Enquanto isso, Williams e colegas estão executando outros estudos de neuroimagem, incluindo um dos 250 jovens com depressão que irá explorar como pensamentos suicidas e tentativas anteriores se manifestam no cérebro. Uma jovem mulher, que era ativamente suicida, recusou a medicação porque ela falhou no passado. Os exames ao cérebro sugerem uma anomalia num dos três tipos de circuitos cerebrais que não respondem bem aos antidepressivos. Ela foi então oferecida—e aceita-estimulação magnética transcraniana porque estudos anteriores mostraram sua capacidade de corrigir a atividade anormal naquela rede.
suas pontuações de sintomas e nível de suicidalidade caíram para o intervalo saudável. “Lembro-me de quando ela disse à mãe: ‘sinto-me eu mesmo'”, diz Williams. Reformular a depressão como uma doença de circuitos inadaptados pode ser um grande alívio para as pessoas, ela acredita. O estigma da depressão impediu o parceiro de procurar tratamento. Ao levantá-lo, ela espera tornar mais fácil para os outros para obter ajuda.O Moe está a fornecer outro ponto de dados, ainda provisório. Depois de duas semanas de pramipexol, sentiu-se melhor do que sentia há anos. Enquanto ia para Stanford para uma consulta, Moe ligou o rádio do carro e ouviu o rock indie que ele adorava na faculdade. Para sua surpresa, a música o comoveu. “Chorei pela primeira vez em muito tempo, não porque estava triste, mas porque estava me conectando com algo novamente”, diz ele.Moe sabe que é muito cedo para dizer se o que ele descreve como seu despertar vai durar. Se continuar a beneficiar, continuará a tomar pramipexol sob a supervisão de um psiquiatra. Mas neste momento, ele sente esperança. “É tão estranho, “ele diz,” que você pode tomar um medicamento e então acordar e dizer, ‘ eu acho que há um futuro agora.'”