PARADIGM-HF

Questão Clínica

Entre os pacientes com HFrEF, faz tratamento com um receptor da angiotensina-neprilysin inibidor de reduzir a mortalidade CV ou HF hospitalizações quando comparado com inibidor da ECA terapia?

conclusão

entre os doentes com HFrEF, o tratamento com um inibidor do receptor da angiotensina-neprilysin reduz a mortalidade CV ou hospitalizações HF quando comparado com o enalapril. Está também associada a uma redução na mortalidade por todas as causas.

Principais Pontos

inibidor da ECA terapia reduz a mortalidade em pacientes com HFrEF e tem sido o padrão de cuidados na doença desde a década de 1990 seguintes publicações de ensaios, como CONSENSO (1987) e SOLVD (1991), apesar de ARBs podem ser substituídos, se os inibidores da ECA são mal tolerados. Enquanto os bloqueadores beta e antagonistas da aldosterona melhoraram ainda mais a sobrevivência, a mortalidade permanece elevada.

a Neprilisina é uma endopeptidase que quebra os péptidos vasoactivos (BNP, bradiquinina e adrenomedulina); a sua inibição pode, portanto, reduzir a remodelação, a vasoconstrição e a retenção renal de sódio e melhorar os resultados em HFrEF. O ensaio de abertura de 2002 concluiu que a utilização de omapatrilato (um agente que inibe a ECA, a aminopeptidase P e a neprilisina) reduziu a mortalidade e a hospitalização em comparação com a utilização de inibidores da ECA. No entanto, o omapatrilato foi associado a uma taxa mais elevada de angioedema. A utilização de um inibidor da neprilisina mais uma ARB (denominada ARNI ou inibidor do receptor da angiotensina-neprilisina) pode proporcionar benefícios em relação à monoterapia com inibidor da ECA no tratamento de HFrEF sem aumentar as taxas de angioedema. O ARNI experimental denominado LCZ696 combina um ARB (valsartan 160 mg) com um inibidor da neprilisina (sacubitril). Faltava um ensaio clínico para avaliar a sua eficácia.

Publicado em 2014, o patrocinados pela indústria em perspectiva Comparação de ARNI com ACEI, para Determinar o Impacto Global de Mortalidade na Insuficiência Cardíaca (PARADIGMA-HF) ensaio randomizado 8,399 pacientes com HFrEF (FEVE ≤40% e ≤35% foram usados em diferentes pontos no teste) e classes NYHA II-IV, os sintomas para os ARNI LCZ696 (sacubitril) 200 mg PO LANCE ou enalapril 10 mg PO BID (o objetivo dose de CONSENSO e SOLVD). As Doses foram ajustadas para a tolerabilidade. Com um seguimento mediano de 27 meses, o ensaio foi interrompido após uma análise de eficácia com intervalo positivo. O grupo ARNI teve uma redução no resultado primário da mortalidade CV ou hospitalização por HF (21, 8% vs. 26, 5%; nnt 21), bem como cada um dos componentes individuais. Importante, a ARNI teve uma redução significativa na mortalidade por todas as causas (17, 0% vs. 19, 8%; nnt 36). A ARNI foi geralmente bem tolerada, excepto para uma maior taxa de hipotensão sintomática, embora não para uma maior taxa de interrupção da terapêutica devido a hipotensão. Não houve diferença nas taxas de angioedema.

a FDA acelerou a aprovação do comprimido da Associação valsartan/sacubitril em julho de 2015.

Orientações

ACC/AHA/HFSA Diretriz para o tratamento da Insuficiência Cardíaca (2016, adaptado)

• Em pacientes com NYHA Fase II-III HFrEF tolerar inibidor da ECA, ou ARB, substituição de ARNI é recomendado para a melhoria da morbidade e mortalidade (CORÍNTIOS I, LOE B-R)
• não prescrever ARNI terapia concomitante com inibidores da ECA ou dentro de 36 horas da última dose de um inibidor da ECA (CR III, LOE B-R)
• não prescrever ARNI terapia para pacientes com antes de angioedema (CR III, LOE CEO)

Design

• Multicêntrico, prospectivo, randomizado, comparativo de avaliação
• N=8,399 (de 8.000 necessários ao cálculo de potência)
  • ARNI (n=4,187)
  • Enalapril (n=4,212)
• Definição: 1,043 centros em mais de 47 países
• Inscrição: 2009-2012
• Mediana de seguimento: 27 meses (parado depois de 3 análise preliminar)
• a Análise de Intenção-de-tratar
• resultado Primário: CV mortalidade ou HF hospitalização

População

Critérios de Inclusão

• > Idade ≥18 anos
• classes NYHA II-IV, os sintomas
• FEVE ≤40%, até 2010, no ponto em que esta foi reduzida a ≤35%
• Se não HF hospitalizações no ano anterior: O BNP ≥150 pg/mL ou NT proBNP igual ou superior a 600 pg/mL
• Se um HF hospitalização no ano anterior: O BNP ≥100 pg/mL ou NT proBNP ≥400 pg/mL
• inibidor da ECA, ou ARB terapia com dose estável para antes de 4 semanas, equivalente ao enalapril ≥ 10 mg/dia
• Beta-bloqueador com dose estável para antes de 4 semanas

Critérios de Exclusão

• hipotensão Sintomática
• PAS <100 mmHg na triagem ou <95 mmHg na randomização
• eGFR <30 mL/min/1.73 m2
• Redução de eGFR >25% a partir de triagem para a randomização (alterado para >35%)
• Potássio >5.2 mmol/L na triagem ou >5.4 mmol/l na aleatorização
• história de angioedema
• “efeitos secundários inaceitáveis” com inibidores da ECA ou ARBs

características basais

do grupo ARNI.

• dados Demográficos: Idade de 64 anos, sexo feminino 21%,
  • Raça ou etnia: Branco 66%, Preto 5%, Asiáticos 18%, outros 11%
  • Região: América do norte 7%, a América latina De 17%, W. a Europa ou outros 24%, Europa central, 33%, Ásia-Pacífico 18%
• PMH: HTN 71%, DM 35%AF 36%, HF hospitalização 62%, MI 43%, acidente vascular cerebral 9%
• HF detalhes: ICM 60%, LVEF 30%, ICD 15%, CRT 7%
  • NYHA class: I 4%, II 72%, III 23%, IV 0.8%, unknown <1%
• Health data: SBP 122 mmHg, HR 72 BPM, BMI 28 kg/m2
• Laboratory: Creatinine 1.13 mg/dL, BNP 255 pg/mL, NT proBNP 1,631 pg/mL
• Medications: Inibidor da ECA 78%, ARB 22% (um ÁS ou ARB 20 pacientes, ACE+ARB 45 pacientes), diurético 80%, digitalis 29%, beta bloqueador de 93%, antagonista da aldosterona 52%

Intervenções

Triagem

• Simples-cego de execução no período, pacientes com efeitos colaterais significativos não continuar em
  • Todos os pacientes receberam enalapril 10 mg PO LANCE por duas semanas, então, realizada por um dia, em seguida,
  • Todos os pacientes receberam a ARNI (LCZ696) a 100 mg PO LANCE, em seguida, 200 mg PO LANCE por 4-6 semanas

os autores destacam que A ARB componente de LCZ696 200 mg é equivalente a valsartan 160 mg

processo Principal

• Randomização para um grupo com escondida atribuições
  • ARNI – LCZ696 (mais tarde conhecido como sacubitril/valsartan) 200 mg PO LANCE
  • Enalapril – Enalapril 10 mg PO LANCE
• Acompanhamento q2-8 semanas nos primeiros 4 meses depois a cada 4 meses
• medicação Do estudo de dosagem pode ser reduzida se os efeitos colaterais

Resultados

Comparações são ARNI versus enalapril.

Resultado Primário

CV de mortalidade ou de HF hospitalização de 21,8% contra 26,5% em RH (DE 0,80; IC 95% 0.73-0.87; P<0.001; Tétano neonatal 21)

Desfechos Secundários

CV de mortalidade de 13,3% em relação 16.5% de HR (DE 0,80; IC 95% 0.71-DE 0,89; P<0.001; tétano neonatal 31) HF hospitalização de 12,8% contra 15,6% de HR (0.79; IC 95% 0.71-0.89, P<0.001; tétano neonatal 36) mortalidade por Todas as causas de 17,0% em relação 19.8% (HR, RESPECTIVAMENTE, 0,84; IC 95% 0.76-DE 0,93; P<0.001; tétano neonatal 36) Alteração no KCCQ pontuação no mês 8 de 100, maior pontuação indica menos HF sintomas e limitações. As mortes foram contadas como uma pontuação de zero. -2, 99 vs.-4, 63 (entre a diferença do grupo 1, 64; 95% IC 0, 63-2, 65; P=0, 001) excluindo mortes: pontuação aumentada vs. pontuação decrescente (entre a diferença do grupo 0, 95; 95% IC 0.31-1.59; P=0,004) AF Novo de 3,1% vs. 3,1% de HR (DE 0,97; IC 95% 0.72-1.31; P=0,83) função Renal declínio de IRCT, diminuição do eGFR ≥50%, ou diminuição de eGFR≥30 mL/min/1.73 m2 com final de eGFR <60 mL/min/1.73 m2 de 2,2% em relação a 2,6% (HR 0.86; IC 95% 0.65-1.13; P=0,28)

Análises Adicionais

a Interrupção do estudo de medicação de 17,8% vs. 19.8% (P=0,02) Média doses diárias de medicamentos 375 mg e 18,9 mg Perdidos para follow-up de 11 vs. 9 pacientes com Alteração de sinais vitais no mês 8 SBP: 3.2 mm hg inferior com ARNI (P<0.001) RH: Não houve diferença em descontinuação durante a fase de execução

isto foi antes da aleatorização. As percentagens estão a entrar em fase de rodagem.

Durante enalapril fase: 10.5% de eventos Adversos: 5.6% Laboratório de anormalidade: 0.6% Consentimento retirado: 1.6% Desvio de protocolo, problema administrativo, ou perdidos para follow-up: 1.3% Morte: 0.5% Outras: 0.8% Durante ARNI fase de 9,3% de eventos Adversos: 5.8% Laboratório de anormalidade: 0.6% Consentimento retirado: 1.1% Desvio de protocolo, problema administrativo, ou perdidos para follow-up: 1.6% Morte: 0.5% Outras: 0.8%

Análise de Subgrupo

Para o resultado primário.

NYHA class I or II: ARNI better III or IV: No difference P value for interaction 0.03

There were no significant interactions for other subgroups including age, sex, race, region, eGFR, diabetes, SBP, LVEF, AF, NT-proBNP, HTN, prior use of ACE, prior use of aldosterone antagonist, prior HF hospitalization, or time since HF diagnosis.

Adverse Events

Hypotension Symptomatic: 14.0% vs. 9.2% (P<0.001; NNH 21) Symptomatic and SBP <90 mmHg: 2.7% vs. 1.4% (P<0.001; NNH 77) Resulting in permanent discontinuation: 0.9% vs. 0.7% (P=0.38) Creatinine elevation ≥2.5 mg/dL: de 3,3% frente a 4.5% (P=0,007) ≥3,0 mg/dL: 1.5% vs. 2,0% (P=0,10), o que resultou na interrupção permanente: 0.7% vs. 1,4% (P=0,002), de Potássio, de elevação igual ou superior a 5,5 mmol/L: 16,1% frente de 17,4% (P=0,15) ≥6.0 mmol/L: de 4,3% em relação a 5,6% (P=0,07), o que resultou na interrupção permanente: 0.3% vs. 0,4% (P=0,56) Tosse 11.3% vs. 14.3% (P<0.001) Angioedema Nenhum tratamento ou anti-histamínicos: 0.2% em relação a 0,1% (P=0,19) Uso de catecolaminas ou glicocorticóides: de 0,1% em relação a 0,1% (P=0,52) Hospitalização, sem comprometimento das vias aéreas: 0,1% versus <0.1% (P=0,31) comprometimento das vias aéreas: Não houve acontecimentos

críticas

• a dose de Enalapril diferiu da utilizada na prática clínica.
• incluiu doentes com insuficiência cardíaca NYHA i na análise, embora não preenchessem os critérios de inclusão.
• a Neprilisina também decompõe a beta-amilóide, que se acumula no cérebro na doença de Alzheimer. Este estudo foi demasiado curto para avaliar os resultados cognitivos.
• o braço controlo testou um inibidor da ECA, embora possa ter sido mais apropriado estudar uma ARB desde que o braço experimental testou inibidor da neprilisina mais ARB.

Funding

Novartis, o fabricante de Diovan (a marca de valsartan) e Entresto (valsartan/sacubitril), recolhido, gerido e analisado os dados.

Leitura Adicional

1. Yancy CW, et al. “2013 ACCF/aha guideline for the management of heart failure.” Circulacao. 2013; 128:E240-E327.
2. Packer M, et al. “Comparação de omapatrilat e enalapril em doentes com insuficiência cardíaca crónica: o ensaio aleatorizado de utilidade de Omapatrilat Versus Enalapril na redução de eventos (abertura).” Circulacao. 2002;106(8):920-926.
3. FDA writers. “FDA news release: FDA approves new drug to treat heart failure.”FDA.gov. Published 2015-07-07. Accessed 2015-07-08.
4. Yancy CW et al. 2016 ACC/AHA/HFSA focou a atualização sobre a nova terapia farmacológica para a insuficiência cardíaca: uma atualização da diretriz ACCF / aha 2013 para a gestão da insuficiência cardíaca: um relatório da Força Tarefa da American College of Cardiology / American Heart Association sobre as Diretrizes de Práticas Clínicas e a Sociedade de insuficiência cardíaca da América. Circulação 2016. 134: e282-93.
5. Jessup M. ” Editorial: Inibição da neprilisina-uma nova terapêutica para a insuficiência cardíaca.”The New England Journal of Medicine. = = Ligações externas = = Acessado em 2014-08-30.
6. Foster W. ” Online comment: Unintended consequences.”On comment section of NEJM’s publication of PARADIGM-HF. Publicado 2014-08-30. Acessado em 2014-08-30.