Population genetic screening programmes: principles, techniques, practices, and policies

General principles for genetic screening

tanto a nível nacional como supranacional, foram elaboradas orientações com vista à evolução do rastreio genético e às questões éticas por ele levantadas. Todos estes documentos abordam a questão de saber quais os requisitos aplicáveis aos programas de rastreio. Em qualquer programa de rastreio genético, deverão ser estabelecidas orientações que regulem o seu objectivo, limitações, Âmbito e aspectos éticos, bem como o armazenamento e registo de dados ou materiais, a necessidade de acompanhamento (incluindo consequências sociais) e o risco de efeitos secundários. Os dois objetivos mais freqüentemente citados do rastreio genético são reduzir a prevalência da doença e informar indivíduos e casais em risco sobre suas escolhas reprodutivas. Está a ser prestada especial atenção aos direitos dos participantes em termos de consentimento informado, confidencialidade e protecção de dados.Em 1968, a Organização Mundial de saúde enumerou as seguintes 10 orientações que devem ser consideradas antes da implementação de um programa de rastreio.:

• a doença é um problema de saúde importante?

• existe uma fase reconhecível latente ou sintomática precoce?

• conhecemos a história natural das doenças?

• existe um tratamento eficaz para pacientes com doença reconhecida?

• existe um teste adequado para identificar a doença em seus estágios iniciais?

• o teste é aceitável para a população?

• concordamos em quem trata a doença?

• existem instalações para diagnóstico e tratamento?

• a investigação do caso deve estar em curso.

• o custo da descoberta de casos (incluindo diagnóstico e tratamento) deve ser economicamente equilibrado em relação a possíveis despesas com cuidados médicos como um todo.

os autores afirmaram uma presunção fundamental, a saber, a exigência de que o curso da doença deve ser modificável ou prevenível por detecção e tratamento precoces ou intervenção.3 uma grande preocupação foi o momento mais adequado para avaliar o melhor resultado para o indivíduo, juntamente com uma sensibilidade Concomitante em relação a questões que envolvem comunicação, consentimento e rotulagem. A extensão a que uma doença era um problema de saúde importante variou de acordo com o número de Casos da doença e sua gravidade. Os autores consideraram que as implicações do fardo da doença devem ser vistas tanto do ponto de vista da saúde da população como do indivíduo. O que constituía um encargo suficientemente pesado para justificar o rastreio dependeria do custo do rastreio e do acompanhamento.

as normas orientadoras da OMS de 1968 foram dadas antes do diagnóstico pré-natal e testes de suporte possíveis. Por conseguinte, aplicam-se apenas a um subconjunto de rastreio actualmente.4 em 1998, a OMS reiterou que o principal objectivo do rastreio genético é prevenir a doença ou garantir o diagnóstico e o tratamento precoces. Eles reafirmaram o uso voluntário da triagem genética e propostas as seguintes diretrizes:

• o teste Genético deve ser voluntária e não obrigatória;

• o teste Genético deve ser precedido por uma adequada de informações sobre o propósito e resultados possíveis de tela ou de teste e potencial de escolhas a serem feitas;

• Anônimo triagem para fins epidemiológicos podem ser realizadas após a notificação da população a ser apresentado;

• os Resultados não devem ser divulgadas para os empregadores, seguradoras, escolas, ou outros, sem o consentimento da pessoa, a fim de evitar uma possível discriminação;

• nos raros casos Em que a divulgação pode ser no melhor interesse do indivíduo ou da segurança pública, o prestador de cuidados de saúde pode trabalhar com o indivíduo no sentido de uma decisão por ele/ela;

• Os resultados do teste devem ser seguidas por aconselhamento genético, particularmente quando eles são desfavoráveis;

• Se o tratamento ou prevenção existe ou está disponível, este deve ser oferecido com um mínimo de atraso;

• para Recém-nascidos deve ser obrigatória e gratuitamente, se o diagnóstico e o tratamento precoce irá beneficiar o recém-nascido.

recomendações do Conselho da Europa

o Conselho da Europa adoptou igualmente recomendações sobre o rastreio genético entre 1990 e 1994. Nestas recomendações, o rastreio genético é definido como “um teste aplicado a um grupo definido de pessoas a fim de identificar uma fase precoce, uma fase preliminar, um factor de risco ou uma combinação de factores de risco de uma doença”. O rastreio tem por objectivo “curar a doença ou prevenir ou atrasar a sua progressão ou o seu início através de uma intervenção precoce”. O Conselho salienta que “por existirem diferenças nas necessidades e serviços de saúde, bem como nos valores éticos e nas normas e regras jurídicas entre os países, a decisão de implementar um programa de rastreio deve ser tomada em cooperação com a profissão médica por cada país”. Em 1997, a Convenção para a protecção dos Direitos do homem e da dignidade do Ser Humano no que respeita à aplicação da biologia e da medicina aprovou estas recomendações.

o Comité de Ministros do Conselho da Europa considera que o público reconhece geralmente os benefícios e a utilidade potencial do rastreio genético para os indivíduos, para as famílias e para a população em geral, mas afirma que existe uma ansiedade que o rastreio genético suscita. As suas recomendações para dissipar qualquer mal-estar futuro incluem: informar antecipadamente o público; educar os profissionais para prestarem serviços de qualidade; oferecer aconselhamento adequado e não Directivo; proporcionar igualdade de acesso; respeitar a auto-determinação das pessoas testadas; tornar o rastreio não obrigatório e negar às seguradoras o direito de exigirem testes ou de procurarem os resultados de testes anteriores. No domínio da protecção de dados e do sigilo profissional, a informação genética para diagnóstico ou prevenção de doenças e para investigação deve ser armazenada separadamente de outros registos pessoais. Além disso, as pessoas que lidam com a informação devem estar sujeitas a regras profissionais de confidencialidade e regras legislativas, e quaisquer constatações inesperadas devem ser dadas apenas à pessoa testada.Conselho de Nuffield sobre bioética, rastreio genético: questões éticas

a melhoria da saúde das pessoas que sofrem de doenças genéticas deve ser o primeiro objectivo do rastreio genético: “os benefícios do rastreio devem ser vistos como permitindo que os indivíduos tenham em conta a informação para as suas próprias vidas e capacitando os futuros pais a fazerem escolhas informadas sobre ter filhos”. O relatório baseou-se na experiência de rastreio de doenças graves, como a anemia das células falciformes e, ao mesmo tempo, reconhece que é difícil definir que doença pode ser considerada grave. O relatório analisa outras questões como a voluntariedade, o consentimento informado, o aconselhamento, a confidencialidade e a possível utilização de informação genética por parte de seguradoras ou empregadores. O Conselho de Nuffield sobre bioética considera que a investigação genética difere de muitos avanços médicos devido à rapidez do seu desenvolvimento, ao seu efeito sobre os indivíduos, as famílias e a sociedade em geral, e também ao “medo que suscita de que possa estar a interferir com a própria base da vida”. Noutros aspectos, os actuais programas de rastreio genético não devem resultar em estigmatização ou compulsão. O Conselho considera que os membros da família têm um interesse legítimo e forte em conhecer os resultados da pessoa testada; quando a divulgação dos resultados do rastreio a outros membros da família é vital, o Conselho de Nuffield sugere persuasão como uma estratégia para minimizar potenciais consequências prejudiciais para os membros da família.5

o relatório apelava à criação de um organismo central de coordenação para monitorizar os programas de rastreio genético, uma vez que estes estejam em vigor, a fim de garantir que: (1) respeitem as normas e critérios adequados para o fornecimento de informação às pessoas.; (2) não introduzindo um elemento de coacção; (3) protegendo os dados; (4) seguindo quaisquer orientações e regras que tenham sido desenvolvidas em relação à divulgação de dados para seguros. O organismo de coordenação deve igualmente avaliar e recomendar ao governo o valor da criação de um programa de rastreio antes da sua criação. As conclusões do relatório foram amplamente apoiadas.

the Danish Council of ethics and mapping of the human genome

The Danish Council of Ethics defines genetic screening as “the study of the occurrence of a specific gene or chromosome complement in a population or population group”. Os motivos para a introdução de programas de rastreio são o facto de um indivíduo ter o direito de esperar ajuda comunitária, como “oferecer informações que reforcem a escolha e a margem de Acção”. O dever de Ajuda é interpretado em termos de autonomia e autodeterminação, em vez de promover a saúde do indivíduo ou a saúde genética da população. O aconselhamento deve estar disponível e não ser Directivo.

o conselho dinamarquês de Ética vê a informação genética como diferente de outras informações privadas, uma vez que revela conhecimento não só sobre um indivíduo, mas também sobre os familiares do indivíduo, e porque as análises irão fornecer informações completas sobre indivíduos e grupos populacionais. O Conselho afirma que o rastreio fornece informações úteis, quer ao indivíduo, quer aos funcionários de saúde pública, mas essas informações não dizem respeito ao tratamento. Do ponto de vista da saúde pública, os testes podem impedir tratamentos dispendiosos de uma doença, proteger terceiros e dar à pessoa a opção de tratamento. No entanto, do ponto de vista do indivíduo, pode haver ambivalência sobre a possibilidade de uma doença potencial de um parente.

o relatório chama a atenção para o perigo de estigmatização nos casos em que alguns grupos étnicos minoritários têm uma maior frequência de um determinado gene. O relatório reconhece a possibilidade de que a terminação com base na desordem genética possa levar a uma diminuição da aceitação de tais transtornos na população. Mas o conselho Dinamarquês não especifica o papel das autoridades públicas em matéria de rastreio genético no âmbito do sistema de saúde.

Conselho de saúde dos Países Baixos: Comissão de Triagem Genética, Genética de Triagem

O holandês Conselho de Saúde define o rastreio genético como “qualquer tipo de teste realizado para a sistemática de detecção precoce ou exclusão de uma doença hereditária, a predisposição para tal doença ou para determinar se uma pessoa é portadora de uma predisposição que pode produzir uma doença hereditária na descendência’. O Conselho afirma que “o programa de detecção e tratamento precoces de doenças deve envolver um importante problema de saúde”. No entanto, de acordo com o Conselho, “cabe aos indivíduos e aos pais determinar se uma condição é suficientemente grave para entrar num programa de rastreio”; o rastreio genético visa “permitir que as pessoas alcancem uma maior autonomia e decidam um rumo de acção que lhes seja aceitável”. Noutros aspectos ,” um teste genético oferecido a todos pode promover a igualdade de acesso aos Serviços de saúde, mas pode justificar-se uma oferta a um grupo com um risco acrescido”.

o relatório neerlandês observa que “um convite à realização de testes de despistagem irá confrontar as pessoas com riscos de que não estão plenamente conscientes e que podem causar ansiedade”; a possível estigmatização dos participantes pode também influenciar a conformidade. Por isso, “a participação voluntária baseada em informação bem compreendida é um requisito absoluto e deve haver salvaguardas para a livre escolha individual durante todo o processo de rastreio”. O aconselhamento também é considerado importante.

no que diz respeito à divulgação de resultados de rastreio a outros, o conselho neerlandês refere-se ao relatório de 1989 “Heredity: science and society” pela sua posição sobre a divulgação de informações a outros: “o consentimento da pessoa testada é necessário para a divulgação a familiares. Se este consentimento for recusado e se o screenee não puder ser motivado a dar o seu consentimento, O conselheiro ou o médico não está autorizado a divulgar as informações”.

deve ser obtida uma autorização para o rastreio de doenças graves e anomalias que não possam ser tratadas ou prevenidas. Esta autorização será rejeitada se os benefícios previstos forem compensados pelos riscos para a saúde das pessoas examinadas.

Genética dos programas de rastreio

Embora os requisitos básicos de genética programa de rastreio de são proeminentes na literatura, há pouco consenso sobre o que transtornos de mérito triagem, teste de triagem deve ser usado na prática, quais os elementos que devem ser incluídos para estimar os custos ou benefícios de proteção, e como estas devem ser medido, o nível apropriado de recursos, ou como resolver os conflitos que surgem entre os interesses individuais e coletivos.6 outros fatores também parecem afetar o uso da triagem genética, como costumes de cuidado, educação do público sobre os resultados e limitações dos testes genéticos, ou estigmatização e questões de discriminação.

tipos de rastreio genético

existem diferentes tipos de rastreio genético: (1) rastreio genético antes do nascimento: que inclui rastreio em células fetais no sangue materno, rastreio sérico materno, rastreio por ultra-sons, rastreio em células fetais obtido após amniocentese ou CVS, e diagnóstico genético pré-implantação. A principal razão para a triagem genética antes do nascimento é para detectar distúrbios genéticos durante o início da gravidez. Informações podem ser fornecidas para permitir que os casais a considerar para terminar ou para continuar a gravidez, enquanto o diagnóstico precoce permitiria planos adequados para o tratamento e acompanhamento.7 (2) rastreio genético após o nascimento: que inclui o rastreio neonatal, o rastreio do transportador em clínicas antenatais, o rastreio pré-concepcional do transportador, o rastreio em cascata, o rastreio em idade escolar e o rastreio dos adultos. O rastreio genético após o nascimento tem dois objectivos. Em primeiro lugar, pode confirmar que a pessoa testada tem, ou não tem, certas características genéticas, com implicações para a própria saúde futura. A segunda razão para um adulto ser testado é para ver se seus filhos estarão em risco.

seja qual for o tipo de rastreio genético, a importância de educar os indivíduos sobre as suas opções é muito importante. Uma compreensão adequada da doença e das opções reprodutivas são fundamentais para uma tomada de decisão informada. Devido à combinação de benefícios e danos em todos os procedimentos, as pessoas que estão sendo rastreadas devem receber informações completas e precisas sobre o procedimento e dar seu consentimento informado. Argumentou-se que, quando existe incerteza, esta deveria ser discutida e o aconselhamento deveria ser explicitamente apoiado pelos melhores elementos de prova disponíveis.8 no Reino Unido, a orientação do General Medical council sobre a procura do consentimento dos doentes deixa claro que os médicos devem certificar-se de que os doentes recebem toda a informação que desejam ou devem ter de tomar uma decisão devidamente informada.9 Uma vez que existe incerteza quanto à quantidade de informação que deve ser dada antes do rastreio, a qualidade da informação e o acesso à informação completa para aqueles que a desejam é muito importante.

antes do nascimento

o rastreio genético foi introduzido em grande parte nos cuidados pré-natais.O rastreio pré-natal centra-se na detecção precoce de doenças graves. O rastreio pré-natal tenta identificar fetos com um risco aumentado de anomalias baseadas na história familiar ou no aumento da idade materna ou testes de rastreio, tais como testes séricos maternos e ecografia. A triagem pré-natal geralmente é um primeiro passo que pode levar ao diagnóstico pré-natal. Existem três razões principais para o diagnóstico pré-natal: (1) terapia intra-uterina que existe para algumas condições; (2) ter a opção de interromper a gravidez se é isso que os pais desejam fazer, e (3) os pais sabem o estado de saúde do feto.11

os métodos de diagnóstico pré-natal devem ser seguros e eficazes. O método padrão para o diagnóstico no grupo de alto risco é a amniocentese em cerca de 15 semanas de gravidez. O resultado do cariótipo raramente é incorreto. A taxa de perda fetal atribuída à amniocentese foi estimada em 0,3-0,5%. Antes de 15 semanas de gravidez, uma transabdominal ou transcervical bvc pode ser realizado, mas a precisão diagnóstica é menor do que a amniocentese e a taxa de perda fetal depende da experiência do operador, e assim pode ser um pouco maior quando o procedimento não é limitado a centros especializados.12

(1) rastreio das células fetais no sangue materno: As células fetais podem ser identificadas na circulação materna e técnicas como hibridização in situ fluorescente ou magnética podem ser usadas para identificar aneuploidias, incluindo síndrome de Klinefelter, síndrome de Down e trissomia 13 e 18. Tem sido sugerido que as células podem ser adequadamente amostradas entre 10 e 18 semanas de gravidez. O rastreio das células fetais no sangue materno pode, no futuro, ser útil no rastreio. Um estudo mostrou que o exame das células fetais a partir do sangue materno pode fornecer um teste de diagnóstico pré-natal não invasivo para trisomia 21 com o potencial de identificar cerca de 60% das gravidezes afetadas.13

o rastreio das células fetais no sangue materno está nos seus estágios iniciais. Actualmente, não pode ser de uso prático antes de serem cumpridos vários requisitos, nomeadamente: (1) enriquecimento adequado das células fetais na amostra; (2) distinção inequívoca entre células fetais e maternas; (3) métodos precisos para o diagnóstico de células únicas; e (4) custo aceitável.Dada a raridade das células fetais mais bem sucedidas (células vermelhas nucleadas) no sangue materno, são necessárias técnicas sofisticadas para obter uma amostra adequada destas células para análise. As técnicas disponíveis não têm o desempenho, simplicidade ou economia necessários para substituir os métodos existentes ainda.14

(2) rastreio sérico Maternal: em 1972, demonstrou-se que o aumento do líquido amniótico alfa-fetoproteína (AFP) estava associado a gravidezes com defeito do tubo neural aberto.Em 1983, foi demonstrado que o baixo nível de AFP sérico materno estava associado à síndrome de Down. Esta associação foi considerada independente da idade materna. Em seguida, verificou-se que a gonadotrofina coriónica humana (hCG) sérica aumentada e o oestriol não conjugado baixo (uE3) eram marcadores da síndrome de Down. Estes dois marcadores, juntamente com a AFP e a idade materna, formaram a base do “teste triplo”. Em 1987, a American Society of Human Genetics (ASHG) publicou uma declaração sobre questões que afetam programas maternos de soro AFP e controle de qualidade para laboratórios que executam testes maternos de soro e líquido amniótico AFP. A ASHG enfatizou os seguintes pontos:: (1) as potenciais aplicações do MSAFP estavam ainda em desenvolvimento. Por conseguinte, foram necessários programas educacionais em curso para os prestadores de cuidados obstétricos e para os doentes. O aconselhamento das doentes em relação ao MSAFP deve começar no início da gravidez, de modo a que a sua decisão seja informada e não seja interrompida; (2) os prestadores devem educar as doentes sobre o potencial do MSAFP e permitir que as doentes tomem decisões sobre a participação no rastreio e em consequentes passos na gestão da gravidez; e (3) O rastreio do MSAFP deve ser realizado apenas em conjunto com um laboratório competente.

os três marcadores bioquímicos foram amplamente adotados e utilizados para detectar defeitos do tubo neural e aberrações cromossômicas. O teste triplo determina a probabilidade (com 85-90% de precisão) da presença de anencefalia ou espinha bífida ou (com uma precisão de 60-65%) da presença da síndrome fetal Down. Estratégias para uma triagem mais eficiente da síndrome de Down incluem o uso de marcadores como a inibição dimérica-A, hCG hiperglicosilado e fragmento beta-core de hCG, bem como triagem no primeiro trimestre, particularmente com PAPP-A E beta-hCG livre.Um número de trabalhos comparou a eficácia de diferentes combinações destes marcadores. Alguns recomendam MSAFP, total hCG e uE3, enquanto outros defendem MSAFP e beta-hCG livre. Em 1997, o teste triplo foi considerado o método mais eficiente de rastreio baseado na informação disponível e o mais equitativo, garantindo que as mulheres com maior risco recebam uma amniocentese.O hCG Hiperglicosilado foi considerado como uma substituição eficaz do hCG e pode ser utilizado como teste de rastreio de gravidez aneuplóide.17

a introdução do teste tripla levantou o problema do aconselhamento adequado às mães grávidas antes e depois do teste. A incapacidade de os profissionais de saúde ordenarem o teste de explicar correctamente os resultados dos testes triplos anormais foi documentada em vários estudos.Foram recomendados mais esforços para reduzir a ansiedade materna irracional através de aconselhamento adequado.20

(3) ecografia: a avaliação Ultrassomográfica do feto é uma ferramenta de rastreio rotineiramente utilizada para detectar a presença de anomalias congénitas. A maioria das malformações estruturais principais podem ser detectadas.21,22 argumentou-se que não existem provas de um efeito prejudicial da ecografia obstétrica de diagnóstico. As principais limitações da técnica são a sua dependência da habilidade do operador e da qualidade do equipamento. O seu principal risco é a má interpretação da imagem, levando à falha na detecção de anomalias ou ao aborto de um feto saudável. Nos países europeus, a taxa de detecção de anomalias congénitas graves varia entre 28% e 60%, de acordo com a competência dos operadores.23

a espessura da translucidez Fetal, medida por ultra-sonografia às 10-14 semanas de gestação, é um marcador de risco de anomalia cromossómica. A seleção do grupo de alto risco de trissomia 21 para testes invasivos por este método e por profissionais bem treinados permite a detecção de cerca de 80% das gravidezes afetadas.Outros resultados mostraram que o rastreio da aneuploidia fetal por medição de translucidez de nuchal pode ser eficaz como parte dos cuidados antenatais de rotina numa população não seleccionada.25,26 a nível da população, a eficácia deverá aumentar através do reforço da educação e da formação e do envio sistemático para laboratórios acreditados de rastreio de anomalias fetais. Além do aumento da translucência nucal associada à aneuploidia, vários estudos identificaram o aumento da translucidez nucal como um marcador não específico de uma ampla gama de anormalidades estruturais fetais, incluindo hérnia diafragmática congênita, defeitos cardíacos e várias síndromes genéticas. No entanto, é necessária uma avaliação adicional para avaliar o papel do rastreio de translucidez nuchal na população em geral quando as medições são efectuadas por profissionais não formados.27,28

o avanço das capacidades de ecografia levanta questões éticas e psicológicas. O principal objetivo da triagem de ultrassom foi observar o desenvolvimento da gravidez ao melhor da mãe e do Filho e para a gestão do parto, mas com o aumento da qualidade da técnica e experiência dos investigadores anormalidades do feto tornou-se evidente. Consequentemente, surgem as dificuldades de aconselhamento das mães esperadas: a maioria das mulheres que recebem uma ecografia estão em baixo risco de anormalidade fetal e acreditam que o teste é projetado acima de tudo para confirmar a idade gestacional, não para detectar uma série de anormalidades. Existem diferenças importantes nas informações fornecidas antes da digitalização, nos tipos de testes disponíveis e na quantidade de aconselhamento fornecido antes, durante e após esses testes. Pesquisas sugerem que muitas mulheres não são informadas de antemão do potencial do primeiro exame para detectar anomalias fetais.29 muitas mulheres cujas gravidezes podem ter naturalmente terminado em perda pré-natal espontânea estão, portanto, a ser confrontadas com a necessidade de tomar uma decisão activa e rápida sobre se devem continuar com a gravidez. Não há também nenhuma evidência firme de que a terminação precoce é psicologicamente vantajosa para as mulheres que se submetem a este procedimento para anormalidades fetais.29 para os operadores de ultra-som, uma vez que o aumento da translucência também pode estar associado com outras anomalias cromossômicas, anomalias cardíacas e uma série de síndromes genéticas, isso pode criar um dilema se a mulher tiver declinado avaliação de nuca. Várias recomendações foram feitas para melhorar a prática clínica em testes pré-natais. A formação do pessoal na prestação de uma apresentação clara e precisa de toda a informação disponível a todas as mulheres antes da ecografia é fundamental para garantir que o consentimento seja verdadeiramente informado. Poderá ser necessário ponderar cuidadosamente a forma como o apoio psicológico é oferecido, a fim de melhorar a aceitação dos serviços de aconselhamento.29

(4) a projecção de células fetais obtidas por amniocentese ou CVS: diagnóstico pré-natal para doenças cromossômicas é agora amplamente oferecidos para grupos de alto risco, definidos na idade materna, ou o uso de risco de cálculos baseados em soro marcador de triagem de resultados de testes ou medição do nucal-translucidez, ou uma combinação dos três. A maioria das mulheres em risco de transportar um feto afectado com uma doença cromossómica é submetida a um teste de diagnóstico pré-natal invasivo. Esses testes, a amniocentese e a amostragem de villus coriónica (CVS) apresentam um risco de perda fetal relacionada com o procedimento. Alguns profissionais sentem-se justificados para oferecer todos os testes de diagnóstico disponíveis para fazer um uso ideal da amostragem de células fetais.30 a mesma abordagem aplica-se às células fetais obtidas para o diagnóstico pré-natal de uma doença Mendeliana: muitas vezes também é oferecido um cariótipo sistemático, representando um rastreio sistemático de anomalias cromossómicas. A história de transtornos genéticos em diferentes populações é uma consideração importante na decisão que desordem a tela.

(5) rastreio genético pré-implantação: o diagnóstico genético pré-implantação (DPG) representa um serviço pré-natal adicional para casais de alto risco genético e pode tornar-se mais generalizado no futuro. Desde que os primeiros nascimentos foram relatados usando diagnóstico genético pré-implantação,31 é agora realizada em muitos países.

PGD envolve o teste de uma ou duas células retiradas de um embrião recente de oito células produzidas por fertilização in vitro, e transferência seletiva de embriões. Este procedimento aplica-se principalmente a doenças ligadas ao X, mas também a uma variedade de outros defeitos cromossómicos e de um único gene.32 a vantagem do PGD é que exclui a necessidade de um aborto terapêutico. As desvantagens são a exigência de fertilização in vitro, que tem apenas uma taxa de gravidez de 15-20%, e a natureza experimental do procedimento. Na verdade, o diagnóstico genético pré-implantação requer estimulação da ovulação, o que pode ter efeitos secundários graves. Coleta de ovos é um procedimento invasivo, implantação um pouco menos e a taxa de sucesso ainda é baixa. É também difícil assegurar um diagnóstico preciso de uma ou duas células e o risco de diagnóstico incorrecto é superior ao de outros procedimentos de diagnóstico pré-natal.33,34 PGD é oferecido como uma forma muito precoce de diagnóstico pré-natal para mulheres que estão em alto risco (25-50%) para ter um bebê com uma condição hereditária e que não desejam enfrentar a possibilidade de interrupção da gravidez. Não é possível testar rotineiramente mulheres com menores riscos, uma vez que o meio de estabelecer uma gravidez é com a ajuda de FIV, mas mulheres que concebem com tecnologias de reprodução assistida poderiam ser oferecidas um teste genético pré-implantação. Por exemplo, PGD pode ser usado como um método de rastreio de distúrbios cromossômicos em todos os embriões pré-implantação para evitar crianças doentes ou para melhorar a taxa de gravidez no tratamento de infertilidade.

Some consider that PGD raises issues of genetic engineering and sex selection. A fim de desenvolver orientações uniformes para os profissionais e promover a aplicação adequada do PDG, foi criado em 1997 o Consórcio da Sociedade Europeia para a Reprodução Humana e Embriologia do PDG. O objetivo principal é padronizar a prática do PGD, promovendo o intercâmbio de todos os tipos de dados. Mais especificamente, a seleção sexual através de PGD por razões não médicas não deve ser encorajada como tal, de acordo com as recomendações do Comitê de Ética da Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva.35 foi sugerido que o Consórcio da Sociedade Europeia para a Reprodução Humana e Embriologia PGD desempenha um papel importante na Europa para ajudar a moldar qualquer legislação introduzida para regular o PGD e limitar a sua aplicação.

após o nascimento

existem vários tipos de rastreio após o nascimento.A primeira triagem generalizada foi para a detecção de fenilcetonúria em recém-nascidos. O rastreio da doença das células falciformes, bem como o rastreio do hipotiroidismo e da hiperplasia adrenal congénita, foram adicionados ao menu de rastreio neonatal. A inclusão do rastreio de condições como CF e DMD está actualmente a ser discutida em todos os países. Por exemplo, alguns questionaram se a detecção neonatal de CF afeta seu curso clínico.37 mas mesmo que não haja um tratamento eficaz para esta e outras doenças genéticas detectáveis à nascença, tais como DMD, o rastreio neonatal tem sido por vezes recomendado para que os pais possam receber aconselhamento genético sobre futuras gravidezes.

a evolução do conhecimento da base genética de uma variedade de doenças comuns criou possibilidades de detecção presintomática de doenças de início tardio, tais como hipercolesterolemia familiar e hemocromatose. O rastreio de doenças de início tardio no nascimento, embora cada vez mais possível, nunca foi recomendado, porque os tratamentos preventivos muitas vezes não existem ou, se disponíveis, são melhor realizados mais tarde na vida.38 o aconselhamento genético dos pais sobre o risco de uma doença numa criança que se manifesta muitas décadas depois raramente é solicitado ou considerado.37 o Rastreio de doenças de início tardio levanta questões éticas complexas no que se refere ao consentimento informado, à privacidade da informação genética e à confidencialidade dos resultados dos testes.

além do rastreio de recém-nascidos, existem outras estratégias para identificar distúrbios genéticos. O rastreio de portadores heterozigóticos de doenças recessivas autossómicas destina-se a identificar os portadores que correm o risco de ter um filho afectado se o outro progenitor for também portador. Tais triagem pode ser realizada antes da gravidez a fim de permitir uma ampla escolha reprodutiva, incluindo prevenção de casamento para outra operadora, não tendo filhos, ou o uso de um doador de esperma, além de diagnóstico pré-natal com eletivo interrupção da gravidez ou aceitar o risco, e o PGD.Por exemplo, programas de rastreio de portadores de hemoglobinopatias estão em vigor em vários países há mais de 20 anos.; estes programas têm sido muito eficazes, como indicado pelo aumento do conhecimento sobre a talassemia e pela aceitação do diagnóstico pré-natal pela população-alvo.39 (por esta razão, foi decidido que a questão do rastreio das hemoglobinopatias não será abordada no presente documento.)

(1) rastreio Neonatal para CF: CF é a doença metabólica hereditária letal mais comum na população branca. A prevalência é de aproximadamente 1 em 2500 nascimentos vivos em populações de origem da Europa Ocidental. O CF é caracterizado por problemas respiratórios graves e função pancreática inadequada, causada pela acumulação de muco pegajoso. No total, 10-15% dos recém-nascidos com CF requerem intervenção médica para resolver tampões de mecônio. A maioria dos homens com CF são estéreis. Não há cura, mas a melhoria do tratamento nos últimos anos aumentou a esperança média de vida para cerca de 30 anos.O tratamento respiratório intenso por inalantes, antibióticos, fisioterapia e suplementos enzimáticos melhora a sobrevivência. O conhecimento do defeito genético abriu novas linhas de investigação, o que pode, com o tempo, resultar em formas completamente novas de tratamento. Estão em curso estudos clínicos sobre agentes anti-inflamatórios.

CF é causado pela mutação do gene que codifica o regulador de condutância transmembranar (CFTR). Foram identificadas mais de 1000 mutações de genes TFTR; poucas mutações representam uma grande proporção de mutações em populações seleccionadas. A prevalência de diferentes mutações varia de acordo com a composição étnica das populações. Não existe uma correlação simples entre a natureza da mutação e a gravidade da doença pulmonar, embora algumas mutações resultem consistentemente em doença pancreática mais suave.41

o rastreio Neonatal de CF está disponível através da análise de sangue seco para tripsinogénio imuno-reactivo (IRT). Alguns recomendam a combinação de IRT, teste de suor e análise de mutação genética para testes primários ou de recolha. A sensibilidade global da triagem neonatal é de cerca de 85-90%. A justificativa para a triagem neonatal para FC é que a detecção precoce e o tratamento podem melhorar os resultados clínicos para crianças com FC,42, mas a evidência para isso atualmente é controverso; a capacidade de triagem para alterar o prognóstico a longo prazo não foi conclusivamente comprovada.43,44,45,46,47 no entanto, existem algumas evidências circunstanciais favoráveis a um benefício: o rastreio poupa aos pais a ansiedade vivida no tempo entre o início dos sintomas e o diagnóstico; o rastreio também pode prevenir uma segunda gravidez afectada se os pais estiverem cientes do seu estado genético antes de conceber outra criança. Uma alternativa seria treinar os pediatras e os médicos de Clínica Geral sobre a necessidade de testar para CF qualquer criança com uma incapacidade de prosperar. Esta abordagem seria provavelmente para pegar a maioria dos casos com um curso clínico significativo.

o rastreio Neonatal de CF é actualmente praticado em alguns países, como em Itália ou no Reino Unido, em algumas regiões.Em França, foi solicitado às autoridades sanitárias que implementassem um programa-piloto de rastreio neonatal baseado no estado, com a duração de três anos (Farriaux 1999). No entanto, foi sugerido que se deveria realizar mais investigação sobre os benefícios do rastreio neonatal. As recomendações para futuras investigações incluem: (1) mais investigação sobre as consequências psicológicas e médicas para a detecção de portadores no rastreio neonatal; (2) programas de rastreio neonatal para realizar RCTs de tratamentos precoces específicos; e (3) procedimentos de auditoria para garantir que os pais dão consentimento informado ao rastreio neonatal.43,49,50

(2) rastreio Neonatal para DMD: a DMD é caracterizada por uma fraqueza muscular rapidamente progressiva. Esta é a doença infantil mais frequente associada aos X’S. A doença é frequente em todas as populações do mundo. A prevalência à nascença de DMD é de ∼1: 3500 nascimentos masculinos em todo o mundo e ∼1: 5000 em países desenvolvidos que fornecem aconselhamento genético. Em ∼70% dos casos, os indivíduos do sexo feminino são portadores da doença e só raramente desenvolvem sintomas. Cerca de 30% dos casos notificados são mutações novas. A idade em que os sintomas clínicos de DMD são observados pela primeira vez é geralmente entre 2 e 5 anos. Em todos os jovens afetados, a doença progride de forma constante, sem remissões. O tempo de vida é de ∼20 anos. Não há tratamento conhecido de DMD. O tratamento é paliativo (fisioterapia individualizada), visando a gestão dos sintomas em um esforço para otimizar a qualidade de vida. A ventilação assistida pode melhorar a mecânica respiratória e prolongar a vida útil.

o gene da distrofina foi clonado em 1986. Três testes diferentes são realizados para diagnosticar DMD: (1) teste creatina cinase (CK); (2) biópsia muscular; e (3) Teste de DNA.51 até recentemente, um diagnóstico de DMD foi estabelecido marcadamente com base no quadro clínico, no curso da doença, no aumento da actividade da enzima CK e nos achados histológicos. O teste de ADN, juntamente com a análise da proteína envolvida, tornou possível a distinção entre DMD e distrofia muscular de Becker. O aconselhamento genético e o diagnóstico pré-natal têm, em certa medida, reduzido a prevalência de DMD. A doença também pode ser detectada logo após o nascimento em bebês onde há uma história familiar positiva.

mesmo que os testes à nascença sejam controversos, uma vez que não há vantagem para recém-nascidos, o que é um pré-requisito crítico para o rastreio, o rastreio neonatal foi recomendado para que os pais possam receber aconselhamento genético sobre futuras gravidezes.Os pais podem ser aconselhados sobre o risco genético de recorrência, informação que de outra forma pode não estar disponível até que um diagnóstico seja feito em uma data posterior.37,53,54

(3) rastreio da síndrome do X frágil: Síndrome X frágil é a causa mais comum de atraso mental de um único defeito genético, transmitida de uma forma Semidominante ligada a X.55 os últimos dados relativos à prevalência da população são de cerca de 0,25 por 1000 indivíduos do sexo masculino e 0,12 por 1000 indivíduos do sexo feminino. Cerca de 6% dos indivíduos institucionalizados com deficiência mental têm a síndrome. As principais características são a deficiência de aprendizagem de gravidade variável, problemas comportamentais como hiperatividade e tendências autistas, e características físicas. Embora a síndrome X frágil não seja curável, há uma série de intervenções médicas, educacionais, psicológicas e sociais que podem melhorar os sintomas. No entanto, esta síndrome ainda não é reconhecida e subdiagnosticada: muitas famílias em risco não estão conscientes do seu risco e não existe uma estimativa fiável da prevalência de mulheres portadoras de frágeis x premutações.56

o gene responsável, FMR-1, foi identificado em 1991 e inclui uma sequência de repetição de trinucleótidos. A mutação é caracterizada pela hiperexpansão da sequência repetida que leva à baixa regulação do gene. Nos indivíduos do sexo masculino, um alelo com tamanho repetido superior a 200, denominado mutação completa (FM), está sempre associado ao fenótipo afectado, enquanto nos indivíduos do sexo feminino apenas metade é afectada. Indivíduos com alelos com tamanho repetido na faixa de 55-199 não são afetados, mas em indivíduos do sexo feminino a sequência é heritalmente instável de modo que está em alto risco de expansão para um FM na descendência. Este alelo é conhecido como uma premutação (PM) para contrastar com o FM encontrado no indivíduo afetado. O número de repetições CGG em uma PM é potencialmente instável e pode aumentar para o intervalo FM em uma criança que herda o cromossomo afetado de sua mãe. As chances de uma PM em uma mãe se expandir para uma FM em seu filho foram estimadas em cerca de 10% na população em geral e cerca de 60-80% em famílias x frágeis conhecidas. Em contraste com a potencial instabilidade de uma PM transmitida pela mãe, uma PM transmitida pelo pai não se expande para uma FM em suas filhas.57

entre os testes de rastreio, os métodos citogenéticos são inadequados para fins de rastreio. Southern blotting of genomic DNA can be used but is imprecise in measuring the size of small PMs, there is a long laboratory turnaround time, and it is relatively expensive. O melhor protocolo é amplificar o DNA usando reação em cadeia de polimerase em todas as amostras, e quando há uma possível falha em amplificar, uma mancha Sul.57 um procedimento que utiliza o aparelho de sequenciamento automático laser fluorescente (ALF) e reduz o número de amostras que precisam ser analisadas por Southern blotting parece adequado para o rastreio em grande escala de indivíduos do sexo feminino em risco de portadores da síndrome de X frágil.58

foram discutidas várias opções possíveis para o rastreio genético de mutações x frágeis. Eles se dividem em dois grupos: triagem para detectar mulheres que têm alelos FM ou PM e triagem para detectar indivíduos afetados. No primeiro grupo, são possíveis estratégias de rastreio: rastreio em cascata, rastreio pré-natal e pré-concepcional. Os programas-piloto relataram que o rastreio em cascata foi bem recebido e ofereceu opções reprodutivas às famílias afectadas por esta doença. Na Austrália, tem sido relatado que o nascimento de prevalência de síndrome do X frágil diminuiu de 1 em 4000 indivíduos do sexo masculino para 1 em 10 000,59 enquanto nos países baixos, um modelo de simulação para estudar as consequências de uma série de testes para a síndrome do X frágil mostra que a cascata de teste é eficaz na detecção de portadores somente se várias gerações são testados.55 De acordo com os autores, para detectar 90% de todos os portadores de PM e FM, pelo menos oito gerações consecutivas precisam ser testadas. No Reino Unido, foi recomendado um rastreio em cascata, embora deva haver uma auditoria nacional à prática actual.57 a triagem pré-natal também proporciona uma forma eficaz de identificar os portadores. É bem aceito e tem um saldo favorável de economia de custos, mas colocar os casais na situação de ter que tomar uma decisão sob pressão de tempo. Na Finlândia, foi sugerido incorporar esta estratégia de triagem como uma parte rotineira dos cuidados pré-natais na prática geral.60 com esta abordagem, é possível alcançar a maior população possível e oferecer esta opção a praticamente todas as fêmeas grávidas.O rastreio pré-concepcional permite um tempo adequado para o aconselhamento genético e elimina quaisquer consequências adversas que possam resultar da recepção de notícias perturbadoras durante a gravidez. Ele também oferece aos casais em risco mais opções reprodutivas. No entanto, tem-se argumentado que isso seria difícil de praticar, uma vez que a maioria das mulheres portadoras de síndrome X frágil não estão bem informadas do seu risco.57,60

no segundo grupo de opções para o rastreio genético da síndrome de X frágil, ou seja, o rastreio para detectar indivíduos afetados, as abordagens de rastreio (rastreio neonatal e pediátrico em grupos de alto risco) levantam questões sobre a justificação dos testes de diagnóstico em indivíduos suspeitos de ter a síndrome. Como não há cura, pode haver pouco valor no diagnóstico preciso. O debate contra a triagem centrou-se na estigmatização potencial de pacientes com síndrome X frágil. Tem sido argumentado, no entanto, que o diagnóstico preciso permite o tratamento adequado para as dificuldades comportamentais e educacionais associadas à síndrome. Além disso, se for diagnosticada síndrome X frágil, o rastreio noutros membros da família pode permitir-lhes tomar decisões reprodutivas informadas com base no seu estatuto genético.57

antes da implementação de um programa de rastreio baseado na população, devem ser realizados estudos para estabelecer uma prevalência fiável da doença, bem como para avaliar a viabilidade do rastreio de rotina e as consequências emocionais e sociais de ser identificado como sendo portador de uma estimativa.Nos EUA, o American College of Medical Genetics (ACMG)61 recomendou, em 1994, que se oferecessem testes de diagnóstico para indivíduos com sintomas sugestivos de síndrome de X frágil, indivíduos que têm uma história familiar de deficiência de aprendizagem e que procuram aconselhamento reprodutivo, e mulheres grávidas que são conhecidas por terem um pré-cálculo. O relatório não recomendou o rastreio populacional de mutações x frágeis, excepto no contexto da investigação. O rastreio em cascata já é realizado em muitas regiões, mas não numa base sistemática.

(4) rastreio da hipercolesterolemia familiar: O rastreio genético da hipercolesterolemia familiar pode ser apropriado, uma vez que o risco de doença arterial coronária precoce (CAD) é consideravelmente aumentado pela mutação de um único gene.62,63,64 hipercolesterolemia familiar é uma doença autossómica dominante caracterizada por elevação do colesterol sérico ligado à lipoproteína de baixa densidade (LDL). Mutações no gene receptor LDL no cromossoma 19 causam esta doença. O colesterol plasmático é elevado à nascença, e o colesterol tende a se depositar nas paredes das artérias causando aterosclerose e, consequentemente, doença cardiovascular (ataque cardíaco, acidente vascular cerebral) potencialmente fatal em pacientes após 30 anos de idade. A doença é diagnosticada com base em sinais clínicos e biológicos, mas o diagnóstico genético identifica formalmente o fator causador. Uma em cada duas pessoas pode ser afetada em uma família onde um indivíduo foi identificado como tendo hipercolesterolemia familiar devido a uma mutação do gene receptor LDL. Uma vez estabelecido o diagnóstico, a terapia medicamentosa (adaptada para cada idade e caso) traz os níveis de colesterol plasmático de volta ao normal e pode causar aterosclerose para regredir, evitando assim potenciais complicações cardiovasculares. Os doentes heterozigóticos são geralmente tratados da mesma forma que os doentes da população em geral com uma taxa elevada de colesterol. Curar pacientes homozigóticos é mais difícil porque eles expressam pouca ou nenhuma atividade do receptor LDL e eles são resistentes à maioria dos medicamentos para baixar o colesterol. A prevalência da hipercolesterolemia familiar é de 1/500 nas sociedades ocidentais. O FH homozygous é muito raro, ocorrendo com a frequência de cerca de um em um milhão.

o teste de ADN é a melhor maneira de diagnosticar a hipercolesterolemia familiar.É apropriado, em particular, quando (1) os sinais físicos ou a história familiar são equívocos ou ausentes (importante dado o risco aumentado de CAD associado a FH em comparação com outras hipercolesterolemias) e (2) quando há uma história familiar de CAD prematura, especialmente em membros da família imediata.62 um teste positivo baseado no ADN para uma mutação é especialmente útil em crianças, nas quais os níveis plasmáticos lipídicos podem não ser diagnósticos. De acordo com a Associação Britânica de hiperlipidemia, o rastreio selectivo baseado na história familiar de hipercolesterolemia familiar ou doença arterial coronária prematura é uma estratégia adequada para identificar a maioria das crianças com hipercolesterolemia familiar.O tratamento medicamentoso de crianças com HF é aconselhável devido às melhores possibilidades de fazer um diagnóstico definitivo e a ocorrência precoce de doença coronária. No entanto, as crianças não devem normalmente ser rastreadas antes dos 2 anos de idade.

mesmo que o rastreio de FH na infância possa ajudar a salvar vidas através de tratamento preventivo e intervenções terapêuticas, o rastreio de crianças continua a ser controverso.67 um estudo-piloto no Reino Unido mostrou que as respostas dos pais ao rastreio variam de acordo com as percepções da causa subjacente do resultado positivo do teste de rastreio. Quando os pais percebem o teste como detectando colesterol elevado, a condição é percebida como familiar, dietética de origem, controlável e menos ameaçadora. Quando o teste é visto como detectando um problema genético, a condição é percebida como incontrolável e, portanto, mais ameaçadora.A avaliação dos riscos, os ensaios genéticos e o rastreio da hipercolesterolemia familiar devem ser acompanhados de um aconselhamento genético adequado.69

rastreio genético baseado na população para a HF não é prático devido ao grande número de mutações que causam esta doença.No entanto, em algumas populações, a maioria dos casos de HF pode ser explicada por apenas uma ou algumas mutações. Exemplos incluem os finlandeses, os canadenses franceses e os libaneses cristãos. Nestas populações, a frequência de FH é superior à geralmente aceite nos países ocidentais (de um por 500).70 à medida que o número de mutações dos receptores LDL aumenta, a distribuição geográfica preferencial de alguns deles tornou-se aparente. Foram notificadas associações geográficas para os genes receptores LDL no oeste da Escócia e nos Países Baixos.71

(5) despistagem da hemocromatose: a hemocromatose é uma doença do metabolismo do ferro que aumenta a absorção do ferro e resulta em acumulação excessiva de ferro. As manifestações clínicas vão desde a letargia e dor abdominal até artropatia, diabetes, hipogonadismo, pigmentação da pele, cardiomiopatia, fibrose hepática e cirrose. Há uma elevada morbilidade e mortalidade associadas a hemocromatose não tratada. Manifestações clínicas aparecem na 40ª a 50ª década em homens, mais tarde em mulheres devido ao efeito protetor da perda de sangue da menstruação e parto. Os sintomas de sobrecarga de ferro são ocasionalmente observados em homens e mulheres jovens (aos 20 anos de idade). Os primeiros sintomas são multissistémicos e não específicos. O diagnóstico precoce e o tratamento antes da ocorrência de danos nos órgãos melhora o prognóstico.72 entre os indivíduos sintomáticos, o tratamento de depleção de ferro pode melhorar algumas, mas não todas, manifestações clínicas. Uma flebotomia periódica para remover o excesso de ferro é necessária para ameaçar a condição. Para um sujeito que não tem danos evidentes nos tecidos ou nos órgãos, o resultado a longo prazo e a esperança de vida com o bom manejo da doença é igual à das pessoas que não têm sobrecarga de ferro. Para um sujeito que tem danos evidentes no tecido ou órgão, danos adicionais podem ser interrompidos, mas danos já incorridos geralmente não podem ser revertidos.

hemocromatose é a doença genética mais comum em caucasianos. A prevalência é de aproximadamente 1/300 e 1/9 pessoas é um portador. Um gene candidato ao cromossomo 6, HFE foi identificado em 1996.73 uma mutação, C282Y, foi detectada em cerca de 11% dos indivíduos brancos do Norte da Europa testados.74 cerca de 70% dos homens e 40% das mulheres que são homozigóticas para a hemocromatose desenvolvem manifestações clínicas em algum momento de suas vidas. Heterozigotos são geralmente assintomáticos. Outra mutação, H63D, parece agir sinergisticamente com C282Y em cerca de 3-5% dos pacientes com hemocromatose típica.Está-se a aceitar que os indivíduos devem ser testados tanto para mutações C282Y como para mutações H63D, como uma proporção de heterozigotos compostos expressam a doença clínica. Entre os métodos de rastreio, o teste bioquímico de rastreio, a saturação da transferrina sérica, identifica cerca de 70% dos homens e 60% das mulheres com hemocromatose a uma taxa de 0,3% falso-positivo. Testes baseados no DNA para a homozigosidade C282Y identificam cerca de 83% dos indivíduos com hemocromatose clinicamente diagnosticada.A taxa de falsos positivos deverá ser muito baixa. Indicações para testes de DNA incluem: (1) anterior clínico o diagnóstico de hemocromatose; (2) história familiar positiva ou parceiro com hemocromatose, especialmente se Cys282Tyr positivo; (3) elevados de saturação de transferrina ou ferritina sérica concentração; (4) inexplicável elevação dos níveis séricos das enzimas hepáticas; (5) cirrose, insuficiência hepática ou carcinoma hepatocelular; 6) diabetes mellitus; e (7) sintomas e sinais compatíveis não específicos: fadiga, dor abdominal, hepatosplenomegalia, dor articular, arritmia cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, impotência, hipogonadismo, hipotiroidismo e hiperpigmentação.

a despistagem da hemocromatose através da saturação da transferrina envolve custos relativamente modestos que podem ser recuperados se as complicações da hemocromatose puderem ser evitadas pela detecção e tratamento precoces.As estratégias mais rentáveis utilizam a saturação da transferrina para a triagem inicial, seguida de testes de DNA.A redução do custo da saturação da transferrina levaria a uma redução significativa dos custos totais de triagem. Os benefícios adicionais de um programa de rastreio incluem a detecção de outras perturbações da sobrecarga de ferro e deficiência em ferro. No entanto, a triagem não é comumente realizada como parte de cuidados médicos de rotina ou check-ups. Os testes de rastreio disponíveis são imperfeitos. Embora possam identificar muitas pessoas com maior risco de hemocromatose, a proporção que irá desenvolver manifestações clínicas graves relacionadas com a sobrecarga de ferro não é conhecida com certeza e testes baseados no DNA não fornecem uma resolução simples para estas questões.79,80 Antes de implementar um programa de rastreio populacional para hemocromatose, é necessária mais investigação para (1) avaliar a carga de penetração e prevenção de doenças, padronização laboratorial e estratégias ideais para minimizar os riscos potenciais de rastreio para hemocromatose; e (2) Avaliação dos benefícios e prevenção-eficácia do rastreio baseado na população.80,81,82 além disso, a dimensão do efeito do rastreio na redução da morbilidade e mortalidade é incerta, bem como a melhor idade para o rastreio em homens e mulheres.83

foram publicadas orientações e desenvolvimento de políticas. Alguns consideram que o rastreio genético baseado na população para a hemocromatose não é justificado atualmente, devido a incertezas sobre a prevalência e penetração de mutações de HFE e o cuidado ideal de pessoas assintomáticas que transportam mutações de HFE. Testes para mutações de HFE podem desempenhar um papel na confirmação do diagnóstico de hemocromatose em pessoas com medidas séricas elevadas de ferro, mas mesmo este uso é limitado pela incerteza sobre correlações genótipo–fenótipo. Além disso, a utilização de um teste de rastreio genético suscita preocupações quanto à possível estigmatização e discriminação.80,82,84 Na França, um relatório publicado pela Agência Nacional de Acreditação e Avaliação em Saúde (ANAES) conclui que parece prematuro propor uma análise sistemática na medida em que há ainda numerosos médicos incertezas, os aspectos econômicos não foram calculados, e o indivíduo repercussões psicológicas são difíceis de prever.85 no entanto, uma vez que a hemocromatose é um verdadeiro problema de saúde pública, devem ser tomadas certas iniciativas para dar resposta a uma série de questões.86,87 por outro lado, o College of American Pathologists estados que, em vista da alta prevalência na população Americana (prevalência varia de acordo com a origem étnica), o baixo custo de diagnóstico e tratamento, a eficácia do tratamento se iniciado cedo, e, por outro lado, os elevados custos e baixa taxa de sucesso de diagnóstico tardio e tratamento, triagem sistemática para a hemocromatose é garantido para todas as pessoas com idade superior a 20 anos. O rastreio inicial deve ser efectuado por medição da concentração sérica de ferro e da saturação da transferrina. A norma orientadora prática fornece um algoritmo de diagnóstico para casos em que a saturação da transferrina sérica é igual ou superior a 60%. Ele também fornece diretrizes para a gestão clínica.88

(6) rastreio da susceptibilidade ao cancro: as taxas de mortalidade por cancro aumentaram ao longo da maior parte deste século nos países desenvolvidos, e uma tendência descendente acaba de surgir nos últimos anos. No entanto, prevê-se que o cancro seja em breve a principal causa de morte entre os ocidentais. Todo o câncer pode ser descrito como devido a DNA alterado. Muitas destas mutações serão acumuladas durante a divisão normal das células somáticas. No entanto, algumas pessoas podem herdar genes anormais, que predispõem esses indivíduos a alto risco de certas doenças malignas. Estes indivíduos podem às vezes ser identificados por ter uma história familiar de indivíduos afetados, alguns dos quais podem ter idade precoce de início ou múltiplas malignidades. Foram identificados genes específicos como estando associados a algumas destas doenças malignas. Os cancros hereditários incluem ovário, mama, cólon, endométrio e, em menor extensão, próstata, pele e pâncreas.Alguns destes genes predispostos ao cancro são altamente penetrantes, com até 50% dos portadores de genes a desenvolverem a malignidade associada dentro de uma esperança de vida de 70 anos.90 testes moleculares para a presença de genes predispostos ao câncer está disponível para muitos dos cânceres hereditários. Embora não haja atualmente nenhuma maneira de corrigir um gene mutante, a detecção precoce e algumas técnicas de quimioprevenção são de valor clínico. As pessoas que receiam estar em alto risco e aprendem que não podem beneficiar do alívio da ansiedade através do processo de aconselhamento genético.91

o estudo de condições hereditárias predispostas ao cancro levou a grandes descobertas sobre os mecanismos básicos da carcinogénese. Essas investigações permitiram descobrir uma nova classe de genes de câncer agora chamados de genes supressores (ou antioncogenes), e demonstrar sua implicação na maioria do câncer, incluindo o esporádico.92 esses estudos indicaram que as formas familiares de câncer também podem resultar de alterações de um conjunto de genes que controlam a estabilidade genômica. Na prática clínica, a identificação da Base molecular das principais formas de predisposição hereditária para o câncer, permitiu definir melhor essas síndromes de câncer. Consequentemente, parece agora possível propor aos indivíduos em risco, e às suas famílias, protocolos de rastreio baseados numa estimativa precisa do seu risco genético.93 no entanto, os rápidos avanços na tecnologia molecular são um desafio direto para a comunidade médica e centros de câncer para fornecer serviços clínicos especializados. A detecção e prevenção de certas doenças malignas são impedidas porque poucos médicos sabem destes testes, e porque os pacientes temem as consequências emocionais dos testes. A necessidade de aconselhamento genético vai aumentar à medida que mais famílias com câncer hereditário são identificadas, mais genes de câncer são isolados, e análise genética torna-se mais disponível.

nos EUA, a American Society of Clinical Oncology (ASCO)94 recomenda que os testes de predisposição para o cancro só sejam oferecidos quando: (1) a pessoa tem uma forte história familiar de cancro ou uma idade muito precoce de aparecimento da doença; (2) o teste pode ser interpretado adequadamente; e (3) os resultados irão influenciar a gestão médica do paciente ou membro da família. A ASCO apoia os esforços para fortalecer a autoridade reguladora sobre os laboratórios que fornecem testes de predisposição ao câncer que serão utilizados para informar as decisões clínicas. Estes requisitos regulamentares devem incluir uma supervisão adequada dos produtos utilizados nos ensaios genéticos, comparações interlaboratoriais de amostras de referência, bem como mecanismos de controlo da qualidade. A ASCO subscreve todos os esforços, incluindo a legislação, para proibir a discriminação por parte das companhias de seguros ou dos empregadores com base na susceptibilidade hereditária de um indivíduo ao cancro. Por último, a ASCO apoia a continuação do apoio à investigação orientada para os doentes para analisar o impacto psicológico dos ensaios genéticos de populações em risco.

duas outras diretrizes institucionais,em França95 e nos EUA,96, 97 sobre o acompanhamento de indivíduos com alto risco genético de câncer de ovário foram liberados. O Comité Francês sugere que seria prudente reduzir ao mínimo as tentativas de estimulação ovárica em mulheres com tendência para o cancro que estão a ser tratadas para a infertilidade, uma vez que este procedimento pode aumentar o risco de cancro do ovário nesta população.98 a task-force dos EUA não aborda esta questão. Além disso, no que respeita ao marcador tumoral do antigénio CA-125, a task-force dos EUA recomenda a sua utilização, ao passo que o Comité Francês sugere que se limite aos ensaios clínicos.Com base no parecer de peritos sobre benefícios presumíveis, o rastreio precoce do cancro da mama é também recomendado pela task force dos EUA, bem como o rastreio do cancro do endométrio. No que diz respeito ao cancro hereditário do cólon não-polipose, a força-tarefa dos EUA afirma que a colonoscopia a cada 1-3 anos a partir dos 25 anos de idade é recomendada para indivíduos conhecidos por terem mutações associadas ao HNPCC. Nenhuma recomendação é feita a favor ou contra a cirurgia profilática (ooforectomia, mastectomia, histerectomia, colectomia); estas cirurgias são uma opção para portadores de mutações. Recomenda-se que os indivíduos que consideram os ensaios genéticos sejam aconselhados no que respeita à eficácia das medidas para reduzir o risco e que os cuidados com indivíduos com mutações predispostas ao cancro sejam prestados sempre que possível no contexto de protocolos de investigação concebidos para avaliar os resultados clínicos.

não foi recomendado nenhum rastreio populacional para a susceptibilidade ao cancro.99.100 os benefícios e limites do teste, e a gama de prevenção e tratamento são diferentes em cada tumor hereditário. É necessária mais investigação para continuar a análise do significado (frequência ou Penetração) das mutações dos genes de predisposição para o cancro e para esclarecer o genótipo–fenótipo e outras correlações.99.101 permanecem questões sobre o valor da monitorização de pessoas com mutações de susceptibilidade hereditárias e a segurança e eficácia de intervenções preventivas. É necessário estabelecer mecanismos que garantam que os que oferecem rastreio dão o seu consentimento completo, informado e autónomo e que os laboratórios envolvidos nos ensaios cumprem as normas de qualidade. Parece também que os resultados do rastreio de genes de susceptibilidade são provavelmente difíceis de interpretar sem um contributo considerável dos geneticistas e não devem geralmente estar disponíveis sem aconselhamento genético. Os possíveis efeitos negativos, como a estigmatização e de seguros/emprego desvantagens resultantes de tais testes devem ser cuidadosamente discutida por um comitê multidisciplinar, incluindo geneticistas antes de qualquer triagem é introduzida, e só as condições em que clara benefícios de saúde a partir de intervenções pode ser demonstrado devem ser selecionados para.102

(7) rastreio do transportador em clínicas Antenas: os programas de rastreio do transportador tentam detectar indivíduos que transportam um alelo relacionado com a doença, a fim de os informar sobre o seu risco específico e ajudá-los a fazer escolhas reprodutivas em conformidade. Os portadores são fenotipicamente normais e não mostram sinais da doença, mas esses indivíduos estariam em risco de ter filhos com a doença.O rastreio de doenças recessivas é iniciado durante a gravidez. Se o resultado for anormal, os testes do parceiro masculino seguem. Se ambos os parceiros são portadores, eles são informados da possibilidade de um teste sobre o feto. Se o teste pré-natal for realizado e mostrar que o feto é afetado, os pais podem decidir se terminar a gravidez.

a triagem portadora em clínicas antenatais foi alegadamente bem recebida.103 Embora a redução no nascimento de prevalência não é o objetivo de um programa, tem sido relatado que a triagem para heterozigosidade durante a gravidez levou a uma acentuada redução na frequência de talassemia major, em vários países do Mediterrâneo, assim como no reino UNIDO e a doença de Tay-Sachs entre Judeus Ashkenazi nos Estados Unidos e em outros lugares; triagem para doença falciforme operadoras é muito bem aceito, mas a aceitação do diagnóstico pré-natal é menor para a anemia falciforme que para a talassemia.Foi recomendado o rastreio dos portadores de CF. Em 1997, nos EUA, o ACMG recomendou que os casais em que um ou ambos os parceiros reprodutivos tenham CF ou tenham um parente afetado deveriam receber testes de suporte e aconselhamento.104 a declaração de consenso da NIH sobre os testes genéticos para Fibrosis50 cística recomenda igualmente que os testes genéticos para o CF sejam oferecidos a adultos com uma história familiar positiva de CF, A parceiros de pessoas com CF, a casais que actualmente planeiam uma gravidez e a casais que procuram cuidados pré-natais. No Reino Unido, foi recomendada a introdução de rastreio pré-natal de rotina para o CF.O relatório sugere que o rastreio deve também estar disponível para homens inférteis e para dadores de esperma. Os ensaios devem ser realizados em laboratórios com um elevado débito de ensaios CF. Foi também proposta a despistagem do transportador no rastreio pré-natal para a síndrome X frágil na Finlândia e no Reino Unido.57,60 no Reino Unido, rastreio de portadores em clínicas antenatais para distúrbios de hemoglobina é prática padrão. No entanto, o inquérito confidencial do Reino Unido sobre o aconselhamento sobre doenças genéticas revelou a necessidade de uma política nacional de rastreio das doenças da hemoglobina, com o objectivo de oferecer o diagnóstico pré-natal no primeiro trimestre de gravidez em todas as gravidezes em risco, incluindo uma auditoria em curso.105

para as condições mais recessivas, não existe consenso quanto aos programas específicos de rastreio da transportadora. Com o progresso que está a ser feito no mapeamento do genoma humano, podem ser desenvolvidas aplicações de saúde pública que permitirão, num futuro próximo, detectar Portadores de muitos defeitos genéticos recessivos. Foi sugerido que o rastreio do transportador deve, pelo menos, ser considerado pelas mulheres que se inscrevem para CVS ou amniocentese.60

(8) rastreio Preconcepcional do transportador: algumas doenças recessivas autossômicas são muitas vezes restritas a certos grupos étnicos ou raciais, tais como as talassemias, anemia falciforme e doença de Tay-Sachs. O rastreio populacional de portadores heterozigóticos destina-se a identificar os portadores que correm o risco de ter um filho afetado se o outro progenitor também for portador. Nas comunidades em que o risco de perturbações genéticas graves é elevado, pode ser desejável um rastreio pré-concepcional do transportador.106.107 na verdade, o rastreio pré-concepcional do transportador oferece aos casais em risco mais opções reprodutivas, bem como tempo suficiente para discutir essas opções. Ela permite um tempo adequado para o aconselhamento genético e eliminar quaisquer possíveis consequências adversas que possam resultar de receber notícias perturbadoras durante a gravidez.

no entanto, o rastreio pré-concepcional do transportador é difícil de praticar, uma vez que é difícil atingir o grupo-alvo. Por exemplo, os ensaios clínicos para CF têm mostrado que muitos adultos dizem que preferem a triagem antes da concepção, mas não consultar um médico para avaliação antes da concepção e os provedores acham a triagem mais facilmente realizada no cenário de uma visita pré-natal.108 para melhorar o rastreio preconcepcional do transportador, é essencial a organização de instalações adequadas para satisfazer a procura de rastreio e diagnóstico pré-natal antes do início da campanha educacional.106.107 um monitoramento contínuo das respostas da população do que os provedores têm a oferecer é outro fator que afeta a eficácia do rastreio. O envolvimento da população tem a vantagem de preparar mensagens eficazes e simples, mas também de evitar potenciais efeitos adversos nos portadores e pais, bem como de ser sensível aos valores culturais e crenças religiosas das populações-alvo.106.107 a triagem em cascata também é apropriada porque as pessoas aprendem por experiência.

foi proposto um rastreio de CF antes da gravidez.109,110 considerações de custos não são um obstáculo, pelo contrário, tem um saldo favorável de economia de custos.47 no entanto, estudos têm relatado que este tipo de rastreio apresenta dificuldades logísticas e que as vantagens, como as oportunidades de adopção, não foram mostradas (J Med Screen 1996;3:55). Parece ser necessária muita atenção para o fornecimento de informações em todas as fases do procedimento de rastreio.43,46 noutros aspectos, os ensaios devem ser realizados em laboratórios com um elevado débito de ensaios CF.

variações Regionais

Um levantamento feito pela EUROSCREEN Grupo, um Biomed Projecto da União Europeia, mostra que não há triagem genética programas comuns a todos os países da europa ocidental.O rastreio Neonatal da fenilcetonúria é uma rotina em todos os países, excepto na Finlândia. O limite de idade em que a amniocentese é oferecida rotineiramente varia de país para país. O rastreio baseado apenas na idade materna tende a ser substituído pelo rastreio sérico materno. As variações regionais parecem dever-se a padrões de doenças genéticas e à novidade dos serviços genéticos: A Finlândia tem um padrão diferente de doença genética do resto da Europa, o aborto selectivo na sequência de testes não é legalmente aceitável na Irlanda, e na Alemanha o tema da discussão sobre genética e biotecnologia é controverso. As variações regionais também parecem dever-se a factores gerais como a falta de conhecimento das doenças genéticas, que é vista como uma barreira ao consentimento informado e o facto de que aqueles que dão consentimento informado podem não ser os que estarão directamente envolvidos nas consequências do teste; ou seja, os pais dão consentimento para uma criança. Na Alemanha, embora se estabeleça um rastreio obrigatório de recém-nascidos para o hipotiroidismo congénito, a galactosemia e a fenilcetonúria, na Baviera os pais têm de concordar e podem recusar-se a participar neste programa.

legislação vigente

Os princípios que precisa de proteção parece ser o ‘direito de não saber’ e o direito de não ter o que os outros saibam sobre características genéticas: proteção contra logicamente esforço efeitos a partir preditivo da informação e proteção contra a discriminação genética e a estigmatização.112 como, então, garantir estas proteções? Cada uma das formas de protecção Pode desempenhar um papel: informação e educação, medidas científicas relativas à qualidade e relevância dos testes, códigos de Conduta, regulamentação através de legislação informal ou formal. No que se refere a estes últimos, quando existe consciência de que um desenvolvimento na sociedade, embora benéfico em alguns aspectos, pode ser prejudicial noutros, na medida em que pode interferir com os direitos dos indivíduos, normalmente o pedido de legislação faz-se sentir. No entanto, tem sido argumentado que ao promulgar leis que são projetadas para resolver apenas questões de discriminação genética e estigmatização, há uma chance de que outras questões não serão abordadas.Além disso, há poucos indícios de coerência entre as várias legislações nacionais e as disposições supranacionais, ou não abordam a questão directamente ou não contêm sanções executórias.113

dez estados da Europa Ocidental promulgaram legislação ou estabeleceram um quadro regulamentar processual que aborda as questões do rastreio genético; quer por leis explicitamente orientadas para o rastreio (Áustria, França, Países Baixos, Noruega), quer por leis que têm indirectamente um impacto na utilização de técnicas de rastreio genético (Bélgica), quer por um sistema processual de regulamentação que pode adaptar-se a quaisquer alterações tecnológicas (Alemanha, Suécia, Reino Unido) (Ver Apêndice A). O último método de regulamentação seria imprevisível e incerto ao colocar problemas a empresas comerciais que prefeririam avaliar o clima regulamentar a médio e longo prazo antes de lançarem um determinado produto.112 muitas outras partes interessadas (companhias de seguros, empregadores, doentes) reivindicam a liberdade de utilizar a genotipagem e o rastreio genético sem restrições legais significativas.112

Apesar de vários países Europeus têm preparado a legislação relativa a determinados aspectos da genética (pesquisa com embriões, o teste genético, o uso de testes genéticos no emprego e seguro), parece que, em geral, a resposta parece cauteloso: a legislação no campo da genética é dura, tais como o ritmo da evolução e a dificuldade de avaliar suas consequências sociais. Outros problemas são a semelhança ou a diferença entre a informação genética e a informação médica convencional. Foi proposto que a resposta da lei seria controlar e não proibir e auto-regulação através de orientações ou códigos de Conduta, preferindo-se a regulamentação legal; a nível internacional, os princípios comuns deveriam servir de quadro comum para políticas nacionais adequadas.Algumas questões podem ser regulamentadas a nível nacional, mas as regulamentações internacionais parecem ser preferidas por várias razões.: o desenvolvimento da genética é internacional, afectando indivíduos em todos os países, o que cria uma responsabilidade comum relativamente a possíveis consequências prejudiciais. A divergência Fundamental da legislação nacional pode ter efeitos adversos na cooperação científica internacional e na mobilidade dos profissionais de saúde e dos doentes através das fronteiras. Para outros, a regulamentação internacional pode alargar a protecção e proporcionar mais igualdade.112

os quadros abaixo listam a legislação actual, as declarações políticas ou as orientações profissionais que abordam directa e indirectamente a questão do rastreio genético.

Tabela 1, Tabela 2

questões especiais

dos ensaios em família ao rastreio em cascata à despistagem populacional

os ensaios em família, que são ensaios genéticos de um caso de índice para familiares, é uma prática corrente na medicina. Os indivíduos podem desejar ser testados se houver uma história familiar de uma doença específica, eles mostram sintomas de uma doença genética, ou eles estão preocupados em transmitir um problema genético para seus filhos. Para aqueles cujos resultados de teste são positivos a decisão sobre se sugerir testes para familiares é deixada ao seu critério. Os ensaios genéticos são cada vez mais oferecidos aos membros da família em todas as fases do ciclo de vida. Estes testes podem ser testes de rastreio ou testes de diagnóstico.

existem duas abordagens principais no rastreio genético: o rastreio segundo as linhas familiares a partir de um caso de índice (rastreio em cascata, por exemplo, rastreio da hipercolesterolemia familiar) e o rastreio sem ter em conta a história familiar, por exemplo, o rastreio neonatal da PKU). O rastreio em cascata envolve o diagnóstico de um indivíduo afectado, seguido da identificação e teste sistemáticos de familiares. O impacto da triagem em cascata é relativamente baixo.122, Mesmo se a doença é conhecida na família, informações sobre o risco genético pode ser divulgados apenas uma minoria desses parentes em risco ou parentes pode recusar-se a ser testado e usando os indivíduos dentro de famílias para iniciar os contatos com parentes distantes, o que é necessário quando em cascata vai mais longe do que sobre o primeiro-primo nível, é uma atividade que é susceptível de tornar os conselheiros genéticos impopular na comunidade.123 mas, mesmo com estes factores, tem-se argumentado que o rastreio em cascata continua a ser mais eficiente do que o rastreio da população em geral e tem a vantagem de que os portadores detectados têm, em geral, um melhor conhecimento da doença, porque podem conhecer um caso de índice.55

o rastreio baseado na população é uma alternativa ao rastreio em cascata. O rastreio baseado na população é mais eficaz do que o rastreio em cascata, dando ao maior número de casais portadores uma escolha informada sobre a reprodução. As opções são aceitar o risco e continuar, abstendo-se de crianças biológicas, com ou sem adoção, ajuda ou doação de óvulos, diagnóstico pré-natal ou diagnóstico pré-implantação. A experiência com distúrbios recessivos autossômicos sugere que aqueles que se encontram em risco de ter uma criança com uma doença recessiva é pedir o diagnóstico pré-natal e uma gravidez monitorada.124

o método no qual a triagem é oferecida (convites pessoais, mensagens, folhetos) é um determinante importante das taxas de aceitação. Por exemplo, foi relatado que todos os procedimentos são necessários na conexão com o rastreio da hemoglobina transtornos: informações gerais para o público e para as mulheres grávidas, cartazes e folhetos para incentivar a operadora de teste, diagnóstico específico de informações para transportadoras identificados, informações para casais em que ambos os parceiros têm sido testados, a informação completa de risco de casais, informações aos pacientes e familiares sobre cada transtorno e seu tratamento, e orientações para os médicos no tratamento e prevenção, bem como para o serviço planejadores.125 a probabilidade de o rastreio do transportador estar estreitamente ligado ao diagnóstico pré-natal influenciou a discussão de quando efectuar o rastreio. Uma escola de pensamento argumenta que o tempo mais eficaz é durante a gravidez.Uma opinião diferente sugere que o rastreio durante a gravidez coloca um fardo indesejavelmente pesado de tomada de decisões num grupo susceptível e em cativeiro, e que os indivíduos devem ser autorizados a decidir sobre as implicações do estatuto de transportador antes de uma gravidez.106

O Consentimento Informado Problema

Em oposição a comum prática clínica, em que as investigações são realizadas nos indivíduos com sintomas que procurar ajuda médica, em genética, programa de rastreio de indivíduos saudáveis são abordados para a investigação e uma percentagem são identificadas como estando em risco de um transtorno para justificar uma intervenção. Decidir não participar também pode ter consequências. Em todos os casos, os indivíduos a quem é oferecido rastreio genético são confrontados com a necessidade de fazer uma escolha. Por conseguinte, é essencial que os indivíduos que se aproximaram consintam em juntar-se ao conhecimento e compreensão do teste de rastreio, juntamente com as limitações do teste, para que possam decidir se desejam ser rastreados.

Com muito poucas exceções, para cumprir com a lei e a deontologia médica, o direito de um indivíduo tomar uma decisão livre e fundamentada sobre o desempenho de um teste que pode revelar em sua constituição genética e a presença de um gene mutante que, qualquer que seja o resultado, poderia ter um efeito sobre a sua vida deve ser respeitada. Para que isso seja feito, três condições devem ser satisfeitas: (1) a suficiente compreensão das implicações de uma decisão que implica que a informação sobre a natureza do teste, o significado dos resultados, e existente de prevenção e de tratamento; (2) a liberdade de escolha e a ausência de qualquer forma de constrangimento; e (3) capacidade jurídica para dar um consentimento livre e informado.126

no entanto, a natureza extensa e intrincada da informação genética, e a falta de familiaridade da maioria das pessoas com esta área, traz em dúvida se o consentimento obtido é livre e informado. Vários estudos examinaram as experiências individuais de rastreio e as actividades dos profissionais de saúde que fornecem um programa de rastreio genético. Parece que obter um consentimento verdadeiramente informado para um teste complexo, como o rastreio do MSAFP, não é um processo simples. Os participantes cumpriram alguns, mas não todos, dos critérios de consentimento informado. As mulheres entenderam que o teste era voluntário, mas sua compreensão do significado e implicação de um resultado positivo do teste era deficiente. Apesar disso, assinaram o documento de consentimento informado.Outros estudos demonstraram que os indivíduos têm dificuldades em compreender o resultado de um teste de portadora de CF e o risco de terem filhos de CF. Em um caso, as dificuldades foram complicadas pela sensibilidade limitada do teste de DNA.128 no outro caso, foi o método de teste (método de duas etapas ou método de casal) que afetou a compreensão da implicação do resultado do teste.129

mesmo quando devidamente compreendido, o consentimento informado apresenta uma série de problemas em curso e questões sem resposta. Estas incluem a questão de quanta informação deve ser dada aos pacientes, e quanto é demais; e como garantir a total voluntariedade do consentimento dos sujeitos.130 por vezes, mais informação está associada a uma maior compreensão do conceito e, por vezes, a divulgação de menos informação parece estar associada a menos ansiedade. No entanto, seria independente do método de consentimento. Existem algumas evidências que sugerem que existe uma quantidade ideal de informação que aumenta a compreensão do paciente e que pode, por sua vez, reduzir a ansiedade e possíveis danos.131 A orientação do British General Medical Council sobre a procura do consentimento dos doentes (1999) deixa claro que os médicos devem certificar-se de que os doentes recebem toda a informação que desejam ou devem ter de tomar uma decisão devidamente informada.

a conexão familiar

a natureza genética de uma doença muitas vezes resulta em implicações de risco para os membros da família da pessoa rastreada, embora eles podem não ser ou talvez desejam ser incluídos no programa de triagem. Eles podem até mesmo não ter experiência pessoal prévia da desordem que pode ser detectada. Esta situação tem consequências psicológicas para os indivíduos e suas famílias. O rastreio pode dar confiança e segurança, mas também ansiedade. O aconselhamento adequado e o fornecimento de informações equilibradas e precisas podem desempenhar um papel crucial, mas a quantidade de aconselhamento que pode ser oferecida a uma população examinada é muitas vezes mínima devido às implicações dos recursos.De acordo com o Conselho de saúde dos Países Baixos,116 antes de implementar um programa de rastreio genético, deve considerar-se se o princípio de “não prejudicar” justifica confrontar as pessoas com escolhas que são muitas vezes muito difíceis de fazer. A menos que esteja disponível um tratamento eficaz para melhorar a qualidade de vida de uma pessoa com uma doença, o rastreio obriga os indivíduos a tomar decisões sobre ter filhos, estilo de vida e como viver o resto da vida. Uma vez que ter certos traços genéticos não pode afetar a saúde, nem levar ao desenvolvimento de uma doença, é importante considerar os benefícios e riscos de saber se o traço está presente ou não. Depois de serem identificados como portadores, alguns relataram experiências com estigmatização e problemas subsequentes com baixa auto-estima. A evolução dos novos testes pode exacerbar estas questões e necessita de uma maior exploração.

noutros aspectos, as implicações do rastreio portuário nas relações familiares e sociais exigem que os interesses dos indivíduos sejam equilibrados com os interesses de outros indivíduos e da sociedade no seu conjunto. A tensão pode desenvolver-se entre o direito de um indivíduo à confidencialidade e o direito de outros indivíduos a serem informados de potenciais danos. Em 1975, o Comitê Americano para o estudo de Erros inatos do metabolismo afirmou que os resultados da triagem devem ser divulgados a outros sem consentimento apenas quando necessário para o atendimento médico do paciente ou para proteger outros do risco criado pela condição do paciente. foi proposto que, quando a divulgação for considerada necessária, se limitasse ao mínimo necessário de informações. Estas orientações aplicar-se-iam não só aos indivíduos, mas também a Entidades como as seguradoras e os empregadores que poderiam beneficiar com isso.132

rastreio de multi-Gravadores

os avanços nos procedimentos diagnósticos baseados no ADN levaram a um rápido aumento do número de doenças genéticas e mutações de uma doença para a qual é possível o rastreio. Um painel de testes de rastreio rápidos e económicos torna-se cada vez mais disponível. Estes testes podem ser usados para encontrar informações sobre doença, portador ou estado de susceptibilidade para distúrbios múltiplos ou mutações em uma única passagem.133 em seguida, tornar-se-á cada vez mais difícil, se não impossível, informar as pessoas a quem foi oferecido rastreio sobre toda a informação genética que pode ser obtida e as implicações dessa informação.133 num contexto de rastreio genético, o que está em causa é o direito de decidir se deve ou não ter um teste genético, com ênfase no direito de recusar. Para respeitar a autodeterminação e a tomada de decisões racionais, foi proposto desenvolver um “consentimento genérico para o rastreio genético” que enfatizasse conceitos mais amplos e questões de denominador comum no rastreio genético.134 o objectivo é fornecer informação suficiente para permitir que os doentes tomem decisões informadas sobre o rastreio genético, mas evitar a sobrecarga de informação que possa levar a um consentimento mal informado.

comercialização

interesse médico, demanda dos pacientes, ou consciência das oportunidades de testes disponíveis são fatores que podem levar a um aumento no mercado de testes genéticos. No entanto, dada a quantidade de investimento financeiro na área, a necessidade de manter a confiança dos investidores em potencial, e o hype da mídia que, muitas vezes, envolve uma nova descoberta genética, muitos temem que uma miríade de novos genética serviços serão oferecidos ao público antes jurídicas e sociais ramificações foram totalmente exploradas.São manifestadas preocupações quanto à possibilidade de oferecer um teste, mesmo que não esteja clinicamente indicado, bem como quanto à monitorização da qualidade técnica, à disponibilidade de serviços de aconselhamento e acompanhamento, aos padrões de confidencialidade ou aos custos e benefícios dos serviços de ensaios genéticos.136 estudos demonstraram que os processos de aconselhamento e consentimento que deveriam acompanhar os Serviços Comerciais foram considerados insuficientes.137.138 inversamente, outros estudos demonstraram que o controlo da qualidade dos testes de rastreio, bem como a informação sobre a qualidade da comercialização directa destes testes ao público, foram comprovados para o rastreio do transportador CF no Reino Unido.139 mas o custo do teste, a dificuldade de encontrar tempo para aconselhamento e a falta de consenso sobre a necessidade de rastreio são citados como razões para não implementar programas de rastreio. Para algumas pessoas, tais argumentos tornam inevitável a triagem privada, pois eles assumem que o público vai exigir tais testes.As estratégias de Marketing e publicidade utilizadas pela indústria biotecnológica/farmacêutica também são criticadas como um meio inadequado de transmitir informações médicas.140,141 embora a pesquisa pareça indicar que os pacientes apoiam este tipo de publicidade, os prestadores de cuidados de saúde acreditam que isso mina a relação médico/paciente, encorajando demandas de pacientes irracionais para os Serviços.142 outros consideram que “o impulso comercial pode ser uma boa forma de avaliar as necessidades da população”, porque os indivíduos têm de ponderar os benefícios e os riscos de um teste de rastreio antes de o solicitarem.16 no entanto, se forem diagnosticados casos de alto risco, Será Que Faz parte dos direitos dos doentes, continua sem resposta a questão de saber se todos têm ou não o direito de conhecer o seu equipamento genético sem razões directas de saúde, mesmo que sejam pagos em privado. No entanto, existem apenas alguns serviços de diagnóstico que são vendidos comercialmente. Por exemplo, na Europa, uma grande avaliação da qualidade dos métodos de ensaio de mutação genética CFTR mostra que apenas uma minoria dos laboratórios participantes utiliza os kits de detecção de mutações disponíveis no mercado.143

no Reino Unido, o Comité Consultivo para os ensaios Genéticos144 recomendou que as empresas que pretendam vender os ensaios genéticos através do correio se limitassem aos testes de transporte. Esta abordagem foi considerada demasiado permissiva.Nos Países Baixos, o Conselho de Saúde116 sugeriu que se limitassem os testes genéticos ao que é medicamente apropriado. Os testes e serviços comerciais oferecidos através do sistema de saúde parecem oferecer as melhores possibilidades de controle e regulação.137.146 vantagens são melhores possibilidades de aconselhamento e apoio. O acompanhamento sob a forma de medidas preventivas pode ser mais fácil de organizar, e em casos de testes pré-natais o aborto selectivo para condições geralmente consideradas não graves poderia ser mais facilmente discutido. A possibilidade de utilização indevida talvez não possa ser evitada, mas pode ser aceitável tendo em conta as vantagens do rastreio genético comercial pré-Conception.146

pode justificar-se o fornecimento directo ao público de certos ensaios genéticos.Estes devem preencher determinadas condições. Um organismo de Supervisão, no qual estão representadas todas as partes interessadas, poderia assumir a tarefa de decidir quais os testes que devem ser oferecidos através dos cuidados de saúde e quais os que são oferecidos directamente. Este organismo poderia igualmente avaliar a sua qualidade, as informações fornecidas e testar as interpretações e discutir a necessidade de reembolso. O reembolso pode ser um meio para impor o controlo de qualidade ou para satisfazer outros critérios.”Um programa de rastreio genético só será eficaz se for aceite pela população-alvo e pela profissão médica”, disse o Comité Consultivo Nacional de Ética francês em 1995.147, 148 a forma como o risco de aparecimento de uma doença grave é visto varia em diferentes grupos e indivíduos. Algumas doenças, embora frequentes, permanecem obscuras por várias razões: nenhuma expressão fenotípica característica (CF), sigilo observado pelas famílias (frequentemente ocorrendo em casos de atraso mental, por exemplo síndrome de X frágil), desigualdades de acesso aos Serviços genéticos particularmente para grupos étnicos minoritários ou ausência de consenso profissional sobre a implementação de um programa de rastreio. A participação da profissão médica, em particular dos médicos de cuidados primários que estão envolvidos na interpretação dos resultados para pacientes e famílias após o encontro com o geneticista, é também essencial para que um programa de rastreio seja bem sucedido. A forma como o rastreio é oferecido pode também influenciar a forma como a sociedade encara as pessoas com deficiências identificáveis: uma informação equilibrada assegurará que não sejam vistas como o resultado de oportunidades perdidas de prevenção. De qualquer forma, uma taxa elevada de participação não deve ser um objetivo enquanto tal.

o local através do qual o rastreio é oferecido pode ter implicações substanciais na relação prestador–paciente, bem como na utilização de serviços genéticos e outros serviços médicos (laboratórios, clínicas de cuidados primários). O rastreio cria obrigações de acompanhamento com um teste de diagnóstico mais específico, bem como uma possível responsabilidade de recontactar ou actualizar os indivíduos à medida que são desenvolvidos testes de rastreio melhorados. A informação e o aconselhamento são uma condição sine qua non. Os custos e as implicações sociais destas novas obrigações devem ser tidos em conta na decisão de iniciar um programa de rastreio genético.6,99 restrições de Tempo, tanto a falta e o excesso de conhecimento, baixa tolerância para diagnóstico ambiguidade pode impedir a médicos para atender a um padrão adequado de cuidados, seria para obter o consentimento informado, para fornecer aconselhamento genético ou para seguir os pacientes em uma base de longo prazo. Foi argumentado que o uso crescente de testes genéticos tornará impraticável a prestação de aconselhamento pretensamente.É provável que o aconselhamento seja mantido apenas para efeitos positivos. As empresas comerciais já oferecem testes por correio sem qualquer aconselhamento pretensioso, para o estatuto de transportador CF e o teste triplo. Além de especialistas médicos, o desenvolvimento adequado de serviços também requer a formação de grupos multidisciplinares, o desenvolvimento de uma infra-estrutura adequada, incluindo conselheiros genéticos treinados, e a colaboração com associações de apoio aos pacientes.125,105,148

noutros aspectos, o elevado grau de tecnicidade e diversidade dos ensaios genéticos implica laboratórios especializados, uma vez que esta é uma condição essencial para uma qualidade técnica sustentada dos resultados e da sua interpretação. Deve ser estabelecido um procedimento de habilitação e de controlo da qualidade. Um ensaio de controlo de qualidade realizado pela acção concertada Europeia sobre a fibrose quística demonstrou que muitos laboratórios (35%) apresentam uma percentagem de erros inaceitável num contexto de testes de rotina. A fim de melhorar a determinação do genótipo, foi recomendado desenvolver uma estratégia de teste consensual para laboratórios de diagnóstico de rotina e instalações centralizadas de análise de mutação para mutações raras ou específicas de um país num número limitado de centros especializados, em combinação com sessões regulares de formação e avaliações de qualidade.143 para testes a serem realizados em um grande número de pessoas, estudos-piloto de viabilidade e confiabilidade deve ser realizada antes de começar.99,149 Os resultados deverão ser analisados com discernimento, uma vez que um estudo piloto é realizado em boa situação, que não necessariamente estão de acordo com aqueles de uma rotina de testes de procedimento (qualidade e a motivação dos participantes, incluindo, frequentemente, testado próprios indivíduos) (Comitê Consultivo Nacional de Ética 1995).Apesar de todas estas considerações, o stress no aconselhamento individual levanta a questão de saber se o rastreio genético deve beneficiar o indivíduo ou a sociedade e se estes estão em oposição. Actualmente, as decisões são tomadas pelo indivíduo ou pelo casal, embora as decisões que podem ser tomadas possam ser limitadas por recursos e restrições legais. Reconheceu-se que, no domínio dos programas de rastreio genético da Saúde Pública, se considerará uma forma de reduzir os custos, bem como o sofrimento individual.Na Dinamarca, estimou-se que as poupanças futuras nas despesas com cuidados de saúde resultantes de um ano de rastreio neonatal da fenilcetonúria e do hipotiroidismo congénito são 28 vezes mais elevadas do que o custo do rastreio.150 os autores consideram que é desejável alargar o programa de rastreio existente de modo a incluir uma série de doenças metabólicas hereditárias raras, que, colectivamente, são frequentes. Isto parece realista com o advento da espectrometria de massa tandem, que permite uma triagem simultânea rentável para um grupo de erros inatos do metabolismo. Na Finlândia, o rastreio de mutações x frágeis em gravidezes de baixo risco mostrou que, se se considerar que evitar os custos de tratamento incorridos por um indivíduo afectado é um benefício para a sociedade no seu conjunto, então o rastreio parece economicamente justificável.60 no Entanto, nos casos em que as opções de tratamento são limitadas, é recomendável ter garantias que protegem os indivíduos a partir de pressões para adotar opções, tais como evitar a concepção ou o encerramento de fetos, só porque seria mais barato do que o tratamento clínico de um indivíduo com a doença.136

avaliar os programas de rastreio genético

a avaliação dos programas deve fornecer informações objectivas sobre os efeitos de um serviço, a fim de informar os responsáveis pelo estabelecimento das políticas e pela afectação dos recursos.6 identificar programas de rastreio que valham a pena, desenvolver as estratégias correctas e implementá-las eficazmente não é tarefa fácil. O acompanhamento, a avaliação e o controlo da qualidade são componentes importantes para todos os novos programas de rastreio. Mesmo quando o mesmo teste é utilizado para o rastreio e para o teste de diagnóstico, o seu valor preditivo (proporção de pessoas que testam positivo que têm a condição ou teste negativo que não têm a condição) será diferente. Alterações de sensibilidade (capacidade do teste para a detecção de todos aqueles que têm, ou que irá desenvolver, a doença), especificidade (capacidade de classificar corretamente as pessoas que não têm ou não desenvolver a doença), e valor preditivo de um teste genético ocorrer quando se deslocam de uma população com alta prevalência para um de baixa. Isto pode refletir uma menor prevalência da doença e uma consequente queda no valor preditivo positivo do teste ou uma correlação mais fraca entre genótipo e doença evidente na população em geral, devido ao viés constatado na população original.6 o que constitui uma sensibilidade razoável, especificidade ou valor preditivo positivo pode variar de um distúrbio para outro e é uma função tanto das características de desempenho dos testes como do valor atribuído a uma identificação falsa ou falhada em comparação com o benefício da identificação de casos.136 questões de confiabilidade do teste (a capacidade de um teste para corretamente atribuir pessoas a um grupo em medidas repetidas e avalia a variação devido ao método de teste) e validade (a capacidade de identificar pessoas corretamente como tendo, ou não ter, o traço genético) também precisam ser abordadas.99,6

combinações de técnicas de rastreio foram propostas a fim de detectar uma proporção razoável de indivíduos em risco de perturbação. Para a síndrome de Down, tanto a triagem do primeiro trimestre como a triagem do segundo trimestre são meios eficazes de selecionar mulheres para CVS ou amniocentese, mas há incerteza sobre qual o método de triagem deve ser recomendado ao nível da população. Se vários testes de rastreio forem oferecidos sequencialmente durante a gravidez, o risco estimado deve basear-se em todos os resultados dos testes, independentemente do seu calendário.No caso do CF, foram também avaliados vários métodos de detecção de mutações CFTR.143.153 a competência (a interpretação correcta e a comunicação atempada e inequívoca dos resultados) deve aplicar-se tanto no mesmo laboratório como entre laboratórios.154 consequentemente, as medidas de fiabilidade, validade e proficiência devem ser regulamentadas e avaliadas de forma regular e contínua.6

outra questão que deve ser considerada quando se estendem os testes do ambiente de pesquisa para o rastreio generalizado é que o teste pode não ser facilmente adaptável por uma utilização generalizada por razões económicas.6 o custo do rastreio é outra questão importante na avaliação do programa. No entanto, é muitas vezes limitado ao aspecto financeiro, em comparação com o tratamento de um indivíduo com a doença ou estimado por genótipo associado à doença detectado. A análise custo-benefício baseia-se em considerações técnicas que medem o impacto dos programas e a forma como atingem os seus objectivos declarados.6 embora os critérios de quantificação dos benefícios possam ser adequados do ponto de vista científico, a percepção dos que estão a ser testados pode diferir. Foi adoptada uma abordagem muito mais crítica do rastreio e foram envidados esforços para assegurar que novos programas de utilidade comprovada e que sejam aceitáveis para o público, sejam efectiva e equitativamente implementados na comunidade.155

os inquéritos sugerem que a prática do rastreio não é uniforme e que não existe uma avaliação sistemática.156,157,158 a discussão da triagem tem focado em grande parte nas características de teste e desempenho em relação a um padrão-ouro, com menos atenção a questões de formação de políticas, definição de prioridades, implementação e garantia de qualidade da eficácia, eficiência e segurança do procedimento de teste. Mas sem estes elementos, tem sido relatado que a qualidade e desempenho de teste deterioram, como Recrutamento e acompanhamento são incompletos.156

no Reino Unido, foi estabelecido um quadro para a avaliação e implementação dos programas nacionais de rastreio. O objectivo é assegurar que os programas de rastreio não sejam introduzidos nos Serviços Nacionais de saúde, a menos que existam provas sólidas de que os benefícios são superiores aos danos.159 para isso, idealmente, as decisões políticas sobre novas iniciativas de rastreio devem ser informadas através de provas de ensaios controlados aleatórios, mas para a maioria das condições para as quais um programa de rastreio proposto, grandes ensaios seriam necessários.160 na Escócia, foram feitas sugestões para melhorar a qualidade e a relevância do rastreio: (1) diretrizes nacionais devem ser formulados para promover a execução do mesmo núcleo de actividades de avaliação em todas as áreas; (2) auditoria e programas de controlo da qualidade devem ser universais e sistematicamente aplicada; (3) as demarcações de profissionais e de gestão, responsabilidades e linhas de prestação de contas devem ser claros; (4) qualquer proposta de novos programas de rastreio devem ser avaliadas à luz do clássico Organização Mundial de Saúde princípios, antes de sua introdução.157 nos EUA, a Task Force “ensaios genéticos” identificou vários problemas que afectam a segurança e a eficácia dos novos ensaios genéticos, tal como definidos: validade e utilidade dos ensaios genéticos, qualidade laboratorial e utilização adequada por prestadores de cuidados de saúde e consumidores. Com base nestes resultados, a Task Force recomendou “políticas que reduzam a probabilidade de efeitos prejudiciais, de modo a que os benefícios dos ensaios possam ser plenamente realizados sem prejuízo”.136