Propylthiouracil Versus Metimazol Durante a Gravidez: Uma Evolução Conto de Escolhas Difíceis

Antithyroid drogas (ATDs) foram introduzidas para cuidados clínicos de mais de seis décadas atrás, e revolucionou o tratamento do hipertireoidismo (1). Estes medicamentos, no entanto, foram introduzidos muito antes dos actuais rigorosos padrões pré-clínicos e de testes clínicos que incluem a avaliação do potencial teratogénico.As notificações de casos precoces descreveram a cutis da aplasia associada ao uso de metimazol (MMI) durante a gravidez (2), enquanto que houve uma escassez de notificações de defeitos congénitos em crianças nascidas de mães a tomar propiltiouracil (PTU). Assim, a noção evoluiu de que o MMI (ou o composto original carbimazol) era teratogênico, enquanto a PTU era segura para uso durante a gravidez. Relatórios descrevendo atresia coanal e características faciais comuns em crianças nascidas de mães que tomaram MMI no início da gravidez cristalizaram ainda mais a crença de que existe um embriopatia metimazol específico (3, 4).

Considerando que até 4000 mulheres por ano nos Estados Unidos terão a doença de Graves (GD) (5), determinando se a UPTU ou MMI devem ser preferencialmente utilizadas durante a gravidez tornou-se objeto de análises por painel de especialistas. Ainda em 2007, uma directriz de Práticas Clínicas da Sociedade Endócrina (6) afirmou a noção de potencial teratogenicidade MMI e recomendou que a PTU fosse utilizada exclusivamente durante a gravidez (6).

no entanto, quando a chamada clarion foi levantada em 2009 sobre a potencial toxicidade hepática e insuficiência hepática associadas ao uso de PTU (1 em 2000 crianças e 1 em 10 000 adultos) (7, 8), as mulheres que tomavam ATDs durante a gravidez foram confrontadas com um novo dilema. Tomo MMI para evitar riscos de hepatotoxicidade para mim próprio e colocar o meu filho em perigo, ou tomo PTU para poupar o mal do meu filho e colocar-me em risco?

às voltas com esse problema, em 2009, a American Thyroid Association e a Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos grupo de trabalho sobre Hipertireoidismo e Outras Causas de Tireotoxicose proposta que PTU ser usado durante o primeiro trimestre e MMI ser usado durante o restante da gravidez, uma estratégia que visa minimizar os riscos para mãe e feto (9). Esta recomendação de advertência veio com o aviso de que os dados relativos aos riscos relativos de defeitos de nascença de MMI e PTU eram modestos e contraditórios (9). O painel solicitou igualmente a realização de estudos suplementares de base e de estudos epidemiológicos e clínicos (9).

O Relatório de Andersen et al (10) sobre este número do JCEM é o mais recente de uma série de estudos sobre este tema nos últimos anos. Seus dados convincentes contestam a noção de que a PTU não é teratogênica e colocam os riscos relativos de defeitos de nascença de PTU e MMI em perspectiva clínica.

examinando uma coorte nacional dinamarquesa de 817 093 crianças, os autores identificaram 564 lactentes expostos à PTU durante a gravidez precoce, 1097 lactentes expostos a MMI (ou carbimazol), 159 crianças expostas tanto à PTU como à MMI, e uma grande população de controlo não exposta (10). Graças a um sistema centralizado de relatórios de saúde, os autores poderiam avaliar os riscos de defeitos de nascença de uma forma que minimizasse as lacunas de dados, relatando erros de viés e desistência do paciente.

os autores descobriram uma prevalência relativamente elevada de defeitos de nascença nas crianças expostas a ATDs no início da gravidez. Foram observadas taxas comparáveis de defeitos de nascença entre fetos expostos à PTU (8,0%), MMI (9,1%), e MMI e PTU 10,1%, vs 5% em crianças não expostas (10). A PTU foi mais comumente associada a malformações na região da face e pescoço, e algumas crianças expostas à PTU foram diagnosticadas com defeitos no sistema cardiovascular, incluindo defeitos do coração, estenose da válvula pulmonar e estenose da artéria pulmonar (10). Em comparação, MMI foi associado com atresia coanal, atresia esofágica, omphalocele, anomalias do ducto omphalomesentérico, e cutis aplasia. A terapêutica de associação foi associada a malformações do sistema urinário (10).

os estudos da Dinamarca complementam recentes investigações epidemiológicas e científicas básicas sobre esta questão de outras partes do globo. Yoshihara et al (11) revisaram os resultados de 6744 mulheres japonesas com GD que ficaram grávidas. Os autores identificaram 1426 mulheres tratadas com MMI, 1578 mulheres tratadas com PTU, e 2065 mulheres que não receberam medicação para o tratamento da DG durante o primeiro trimestre de gravidez (11). A taxa de anomalias principais foi de 4,1% no grupo MMI, 1,9% no grupo PTU, e 2.1% no grupo não tratado (11). Os defeitos de nascença observados no grupo MMI incluíram aplasia cutis, omphalocele, anomalias do ducto omphalomesentérico e atresia esofágica (11). Os defeitos de nascença observados no grupo PTU incluíram sindactilia, malrotação intestinal, imperforato ânus, hidronefrose e situs inversus (11).Em resposta a um pedido do Dr. Donald Mattison, na época no Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano da Eunice Kennedy Shriver, o Centro Internacional de Vigilância e pesquisa de defeitos de nascença, envolvendo vários países diferentes, utilizou uma abordagem epidemiológica controlada para examinar também esta questão (12). Um total de 127 crianças nasceram de mães com exposição ATD do primeiro trimestre (12). Entre os 52 tipos de malformações analisadas, verificou-se que situs inversus, disgenese renal e defeitos do trato cardíaco estavam associados à exposição pré-natal à PTU (12). O MMI foi associado com a atresia coanal e omphalocele (12).

o nosso grupo também investigou os dados da Food and Drug Administration (FDA) obtidos através da Lei da Liberdade de Informação (S. A. Rivkees, dados não publicados). Os ficheiros do sistema de notificação de acontecimentos adversos da FDA para a PTU e a MMI foram revistos. Houve um total de 375 notificações de acontecimentos adversos com PTU e 625 com MMI. Houve 19 notificações de defeitos de nascença com PTU (5% de todos os relatórios) e 40 notificações com MMI (6,4% de todos os relatórios). Os defeitos de nascença ou problemas perinatais associados à PTU incluíram estenose anal, cutis aplasia, doença cardíaca congênita, síndrome de Dandy Walker, displasia esquelética, anomalias gastrointestinais, defeitos dos membros, polidactilia e defeitos do crânio. Os defeitos à nascença ou problemas perinatais associados à MMI incluíram estenose anal, cutis aplasia, doença cardíaca congénita, atresia esofágica, anomalias gastrointestinais e omphalocele. Devido à natureza dos dados, não foi possível avaliar a frequência ou incidência destes defeitos congénitos.

o impacto desta questão na prática obstétrica também foi mostrado numa análise retrospectiva de indemnizações de seguros comerciais realizada nos Estados Unidos utilizando uma base de dados contendo 904 497 mulheres (5). A prevalência média anual de GD foi de 2,46 por 1000 mulheres grávidas. As taxas de defeitos congênitos por 1000 bebês foram de 55, 6 para mulheres tratadas com MMI, 72, 1 para mulheres tratadas com PTU e 58, 8 entre mulheres sem tratamento (5). Curiosamente, estes estudos também revelaram que a taxa de gravidezes precoces foi muito maior entre as mulheres prescritas MMI (31%) do que PTU (9%) (5). Considerando as actuais advertências de que a MMI pode estar associada a um aumento do risco de malformações congénitas, é possível que as mulheres que estavam a tomar MMI tenham sido encorajadas ou sentidas a necessidade de interromper a gravidez. Existe, de facto, um precedente para a forma como a percepção incorrecta do risco pode influenciar a interrupção da gravidez. Após a explosão do reactor nuclear de Chernobyl, por exemplo, muitas gravidezes na Grécia foram interrompidas apesar de não estarem em risco (13). E, como neste exemplo, há poucos dados que sustentem a noção de que as gravidezes são terminadas devido à exposição a MMI.Também surgiram novos dados provenientes de Estudos em animais. Reconhecendo que os testes básicos de teratogenicidade não tinham sido realizados em modelos animais padrão, uma série de Institutos Nacionais de estudos financiados pela saúde foram realizados em diferentes modelos animais (14, 15). Em ratinhos tratados durante um curto período durante o período crítico da embriogénese com doses de MMI ou PTU até 20 vezes superiores às utilizadas no ser humano, não foram observados efeitos adversos com MMI (14). Em ratinhos tratados com PTU durante a embriogénese, observaram-se atrasos no fecho do tubo neural e anomalias cardíacas (14). Estudos de análise genética revelaram que a PTU interferiu com cascatas moleculares associadas com processos de migração celular (14). Reconhecendo que estes estudos envolveram tratamento de curto prazo com ATDs durante a gravidez, estão agora a ser realizados estudos toxicológicos formais adicionais utilizando ratinhos e ratos tratados com PTU ou MMI durante toda a duração da gravidez e avaliados no final da gestação, após o nascimento e na idade adulta.Foram também realizados estudos em embriões de rãs, que facilitam o tratamento de embriões em fases de desenvolvimento anteriores às possíveis em ratinhos (15). Não foram observados defeitos de desenvolvimento após o tratamento de embriões isolados com MMI, mesmo em concentrações muito elevadas da droga (15). A exposição à PTU, no entanto, foi associada com defeitos de desenvolvimento que incluem defeitos de lateralização, situs inversus, e malrotação do sistema intestinal. Quando a função ciliar da placa do teto gastrocoel, que é semelhante à região nodal de mamíferos que rege a lateralização do desenvolvimento esquerda-direita, foi examinado, a PTU foi encontrada para perturbar o padrão normal do fluxo ciliar esquerda-direita (15). Estas observações fornecem uma explicação biológica para estudos clínicos que descrevem situs inversus, outras lateralizações e defeitos de descoloração intestinal associados à exposição pré-natal da PTU (11, 12).Reflectindo sobre o relatório de Andersen et al (10) e os outros estudos pertinentes recentes, podemos agora descartar a sabedoria convencional de que a MMI é teratogénica e a PTU não é. Também podemos colocar os riscos relativos da terapia de PTU e MMI durante a gravidez em perspectiva adequada. É justo dizer que qualquer um dos medicamentos pode estar associado a um pequeno risco de defeitos congénitos, talvez uma duplicação, que pode variar entre 2-10%. Esta taxa de defeito de nascença precisa ser considerada contra uma taxa de defeito de nascença de 1-5% (5, 10-12) e o fato de que mesmo o mais potente tóxico para o desenvolvimento ou teratógeno pode aumentar a taxa de defeito estrutural para 40%. Além disso, os defeitos à nascença relacionados com a ATD relatados não estão associados a deficiência intelectual e podem ser tratados médica ou cirurgicamente com um bom resultado.Para onde vamos a partir daqui? O que recomendamos às mulheres que serão tratadas por hipertiroidismo durante a gravidez no presente e no futuro?

primeiro, precisamos reconhecer que cada ATD pode representar um risco potencial para o feto. O risco de defeitos congénitos Associados pode variar entre 2-10% e pode diferir entre a PTU e a MMI. É também provável que estes potenciais riscos de complicação fetal digam respeito e sejam maiores em mulheres grávidas tratadas com ATDs no primeiro trimestre, em comparação com o segundo e terceiro trimestres. No entanto, esta hipótese não foi clinicamente testada. Em segundo lugar, embora seja Germano para nós apelar para o desenvolvimento de ATDs novos, menos tóxicos, precisamos de reconhecer o aqui e agora. Existem atualmente apenas dois ATDs, e não há novos medicamentos flutuando no horizonte. Em terceiro lugar, intencional ou não, a falsa noção de que o MMI é teratogénico e a PTU não está a contribuir para a interrupção da gravidez.Em quarto lugar, precisamos reconhecer que os estados de hiper ou hipotiroidismo durante a gravidez colocam tanto a mãe quanto o feto em perigo com riscos que excedem os de ATDs. É bem reconhecido que o tratamento médico de GD durante a gravidez é um desafio e pode ser associado a oscilações anormais nos níveis de hormônio da tiróide. Em relação a este ponto posterior, o hipotiroidismo durante a gravidez está associado a um aumento do risco de aborto espontâneo e à possível redução da capacidade intelectual da descendência (16). O hipertiroidismo durante a gravidez está associado a perda de gravidez, crescimento fetal reduzido e tempestade tiroideia (16).A terapêutica não médica do hipertiroidismo durante a gravidez também é complicada. A terapêutica com iodo radioactivo está contra-indicada durante a gravidez (17). A tiroidectomia cirúrgica está associada a um risco aumentado de perda de gravidez quando realizada no primeiro e terceiro trimestres, levando à recomendação de que as mulheres sejam operadas durante o segundo trimestre (17). Mesmo durante o segundo trimestre, há um risco de perda fetal de 5% ou mais associado à cirurgia (18). Em comparação, no estado não prevalecente, devidamente administrado, o iodo radioativo pode ser usado com pouco risco, e os riscos da cirurgia também são baixos quando realizados por cirurgiões tireoides de alto volume (17).Assim, a resposta à pergunta ” Quais são os ATDs ideais durante a gravidez?”não é nem PTU nem MMI, mas sim a prevenção de suas necessidades. A grande maioria das mulheres com ATDs durante a gravidez tem GD pré-existente (5, 10, 11). Dados abundantes mostram que a DG se resolve espontaneamente em apenas uma minoria de adultos (17, 19). Como tal, precisamos perguntar a nós mesmos, por que nós continuamos a negar as mulheres em idade fértil terapia definitiva, em forma de iodo radioativo ou cirurgia, para uma condição que remete raro, levando as mulheres a um caminho de desagradável escolhas?Este trabalho foi apoiado pelo National Institutes of Health Grant R01HD065200

Disclosure Summary: The author has nothing to declare.

Abreviaturas

• ATD

  antithyroid de drogas

• GD

  a doença de Graves

• MMI

  metimazol

• PTU

  propylthiouracil.