Celiac disease (CD) is a complex immune-related disease with a very strong genetic component. Múltiplos achados genéticos ao longo da última década adicionaram à já conhecida influência MHC numerosas variantes genéticas associadas à susceptibilidade CD. Atualmente, está bem estabelecido que 6 MHC e 39 loci não MHC, incluindo um maior número de variantes genéticas independentes, estão associados ao risco de doença. Além disso, foram recentemente implicadas outras regiões na doença, o que aumentaria o número de loci envolvidos. Juntas, as variantes genéticas bem descritas representam cerca de 31% da hereditariedade do CD, sendo 25% explicadas pela influência do MHC. Estas novas variantes representam marcadores de risco de doença e transformam a identificação dos genes causais e as variantes causais dentro do loci associado, bem como o seu papel biológico preciso sobre a doença, em um grande desafio na pesquisa de CD. Foram desenvolvidos numerosos estudos com este objectivo, que mostram o elevado impacto das variantes de risco na expressão genética. Estes estudos também indicam um papel central das células T CD4+ na patogênese CD e apontam para as células B como jogadores importantes, o que está de acordo com os principais passos destacados pelos modelos imunológicos da patogênese. Resumimos de forma abrangente o conhecimento atual sobre a arquitetura genética do CD, caracterizado por múltiplas variantes de baixo risco localizadas dentro de diversos loci que estão provavelmente afetando genes com funções imunes relacionadas. Estes achados estão levando a uma melhor compreensão da patogênese do CD e ajudando na concepção de novos tratamentos. O repertório de potenciais alvos de medicamentos para o CD alargou-se em grande medida nos últimos anos, aproximando-nos de obter tratamentos alternativos ou complementares à dieta sem glúten ao longo de toda a vida, o único tratamento eficaz até agora. A epigenética e a microbiota estão a emergir como factores potentes que modulam o risco de doença e afectam putativamente a manifestação da doença, que também estão a ser explorados como alvos terapêuticos.