Revisão Naturais Cumarina Compostos de Chumbo para a Sua Atividade Farmacológica

Resumo

Cumarina (2H-1-benzopiran-2-ona) é uma planta derivada de um produto natural conhecido por suas propriedades farmacológicas, tais como anti-inflamatório, anticoagulante, antibacteriano, antifúngico, antiviral, anticancerígena, anti-hipertensivos, antitubercular, anticonvulsivante, antiadipogenic, antihyperglycemic, antioxidante e propriedades neuroprotetoras. A exposição dietética às benzopironas é significativa, uma vez que estes compostos são encontrados em vegetais, frutas, sementes, nozes, café, chá e vinho. Tendo em conta a baixa toxicidade estabelecida, o baixo custo relativo, a presença na dieta e a ocorrência em vários remédios à base de plantas de cumarinas, parece prudente avaliar ainda mais as suas propriedades e aplicações.

1. Introdução

cumarinas (2H-1-benzopirano-2-ona) (1) consistem numa grande classe de substâncias fenólicas encontradas em plantas e são feitas de anéis de benzeno e α-pirona fundidos . Mais de 1300 cumarinas foram identificadas como metabolitos secundários de plantas, bactérias e fungos . O composto prototípico é conhecido como 1,2-benzopirona ou, menos comumente, como ácido-hidroxicinâmico e lactona, e tem sido bem estudado. As cumarinas foram inicialmente encontradas em Tonka bean (Dipteryx odorata Wild) e são relatadas em cerca de 150 espécies diferentes distribuídas por cerca de 30 famílias diferentes, das quais algumas importantes são Rutaceae, Umbelliferae, Clusiaceae, Guttiferae, Caprifoliaceae, Oleaceae, Nyctaginaceae e Apiaceae. (Ver Esquema 1.)

Embora distribuídos em todas as partes da planta, a coumarins ocorrer em níveis mais altos nos frutos (Bael frutas (Aegle marmelos) , Tetrapleura tetraptera TAUB (Mimosaceae) , boldo, e cloudberry), sementes (feijão tonka) (Calophyllum cerasiferum Vesque e Calophyllum inophyllum Linn), seguido pelas raízes (Ferulago campestris) , folhas (Murraya paniculata) , Phellodendron amurense var. wilsonii, and latex of the tropical rainforest tree Calophyllum teysmannii var. chá verde inofilóide e outros alimentos, tais como chicória. Eles também são encontrados em altos níveis em alguns óleos essenciais , como óleo de Cássia , óleo de casca de canela, e óleo de lavanda . As condições ambientais e as alterações sazonais podem influenciar a incidência de cumarinas em diversas partes da fábrica. A função das cumarinas está longe de ser clara, embora sugestões incluem reguladores de crescimento de plantas, bacteriostatos, fungistats, e até mesmo resíduos de produtos .

biossíntese da cumarina é revista por Bourgaud et al. . Existem tipos de cumarinas encontradas na natureza devido a várias permutações provocadas por substituições e conjugações; no entanto, a maioria dos estudos farmacológicos e bioquímicos foram feitos sobre a própria cumarina e sobre o seu metabolito primário, a 7-hidroxicumarina no homem . Alguns destes trabalhos farmacológicos anteriores sobre cumarina foram revistos, e outras revisões mais abrangentes tratam da ocorrência, química e propriedades bioquímicas de ambas as cumarinas naturais simples e mais complexas.

2. A classificação das cumarinas

as cumarinas naturais classificam-se principalmente em seis tipos, com base na estrutura química dos compostos (Quadro 1). As propriedades físico-químicas e as aplicações terapêuticas das cumarinas naturais dependem do padrão de substituição.

3. Coumarins and Pharmacological Activity

3.1. Cumarina para a actividade Anti-inflamatória

cumarina (1) apresenta propriedades anti-inflamatórias e é utilizada no tratamento de edema. Isto remove o fluido de proteínas e edema dos tecidos feridos, estimulando a fagocitose, a produção enzimática e, portanto, a proteólise . Outro imperatorin composto (2) também mostra atividade anti-inflamatória em macrófagos estimulados por lipopolissacarídeos (RAW264.7) in vitro e um modelo in vivo de edema de Pata de rato induzido pela carragenina. A imperatorina bloqueia a expressão proteica da sintase indutível de óxido nítrico e da ciclo-oxigenase-2 no RAW264.7 estimulado por lipopolissacáridos . Esculetina (3) foi isolada de Cichorium intybus e Bougainvillea spectabilis Wild (Nyctaginaceae) . Demonstrou actividade anti-inflamatória na colite do rato induzida pelo ácido trinitrobenzenossulfónico . A esculetina (3) inibe as enzimas ciclo-oxigenase e lipoxigenase, também da geração do anião superóxido dependente dos neutrófilos . (Ver Esquema 2.)

3.2. As cumarinas para a actividade anticoagulante

dicumarol (4) foram encontradas em trevo doce e exibiram actividade anticoagulante . (Ver Esquema 3.)

Coumarins são antagonistas da vitamina K, que produzem o seu efeito anticoagulante, interferindo com o cíclica interconversão de vitamina K e a sua 2,3 epóxidas (vitamina K epóxidas) . A vitamina K é um cofactor para a carboxilação pós-translacional de resíduos de glutamato a γ-carboxiglutamatos nas regiões n-terminais de proteínas dependentes da vitamina K (Figura 1) .

estes factores de coagulação (factores II, VII, IX e X) requerem γ-carboxilação para a sua actividade biológica. As cumarinas produzem o seu efeito anticoagulante através da inibição do ciclo de conversão da vitamina K, causando assim a produção hepática de proteínas parcialmente carboxiladas e descarboxiladas com actividade procoagulante reduzida . Para além do seu efeito anticoagulante, os antagonistas da vitamina K inibem a carboxilação das proteínas C E S anticoagulantes regulamentares, pelo que têm potencial para exercer um efeito procoagulante. Na presença de iões de cálcio, a carboxilação provoca uma alteração conformacional nas proteínas de coagulação que promove a ligação a cofactores em superfícies fosfolípidas. A reação de carboxilação requer a forma reduzida de vitamina K (vitamina ), oxigênio molecular e dióxido de carbono e está ligada à oxidação da vitamina em epóxido de vitamina K. Epóxido de vitamina K é então reciclado para a vitamina através de duas etapas redutase. A primeira , que é sensível ao antagonista da vitamina K, reduz o epóxido de vitamina K à vitamina K1 (a forma alimentar natural da vitamina K1), enquanto a segunda, que é relativamente insensível aos antagonistas da vitamina K, reduz a vitamina K1 à vitamina . O tratamento com antagonistas da vitamina K leva à depleção de vitamina , limitando assim a γ-carboxilação de proteínas coagulantes dependentes da vitamina K. O efeito das cumarinas pode ser contrabalançado pela vitamina K1 (ingerida em alimentos ou administrada terapeuticamente) porque a segunda fase da redutase é relativamente insensível aos antagonistas da vitamina K (Figura 1). Os doentes tratados com uma grande dose de vitamina K1 podem também tornar-se resistentes à varfarina durante uma semana, uma vez que a vitamina K1 se acumula no fígado e está disponível para a redutase insensível à cumarina.

3.3. Coumarins para Atividade Antibacteriana

Cumarina (1) propriamente dito tem uma muito baixa atividade antibacteriana, mas compostos de ter uma longa cadeia de hidrocarbonetos substituições tais como ammoresinol (5) e ostruthin (6) mostra atividade contra um amplo espectro de bactérias Gram +ve bactérias como o Bacillus megaterium, Micrococcus luteus, Micrococcus lysodeikticus, e Staphylococcus aureus . Outro composto cumarina antogenol (7) de frutos verdes de Aegle marmelos mostra atividade contra Enterococcus. Imperatorin (2), uma furanocumarina isolada de Angelica dahurica e Angelica archangelica (Umbelliferae) , mostra atividade contra Shigella dysenteriae . A grandivitina (8), a agasilina (9), O benzoato de aegelinol (10) e o ostol (11) foram isolados das raízes de Ferulago campestris (Apiaceae). Felamidina (12) foi também isolada de Ferulago campestris . O Aegelinol e a agasilina mostraram actividade antibacteriana significativa contra estirpes bacterianas gram-positivas e Gram-negativas clinicamente isoladas, tais como Staphylococcus aureus, Salmonella typhi, Enterobacter cloacae e Enterobacter aerogenes. Foi também observada actividade antibacteriana contra o Helicobacter pylori, onde se demonstrou uma inibição dose-dependente entre 5 e 25 mg / mL. (Ver Esquema 4.)

Muitos dos naturais coumarins na existência foram isolados a partir de plantas superiores; alguns deles foram descobertos em microorganismos. Os membros importantes da cumarina pertencentes a fontes microbianas são novobiocin, cumermicina e chartreusina. Novobiocin (13) foi isolado como fungos metabólito do Streptomyces niveus e Streptomyces spheroides e exibiu um amplo espectro de atividade antibacteriana contra bactérias Gram-positivas organismos, tais como Corinebacterium difteria, Staphylococcus aureus, Streptomyces pneumoniae, e Streptomyces pyogenes e organismos Gram-negativos, tais como Haemophillus influenzae, Neisseria meningitides, e Pasteurella e tem mostrado DNA gyrase inibição da atividade . A cumermicina (14), ou seja, estruturalmente semelhante à novobiocina, é quase 50 vezes mais potente do que a novobiocina, contra a Escherichia coli e o Staphylococcus aureus, mas produz uma acção bacteriostática, e o organismo desenvolveu resistência gradualmente. A cumermicina também inibe o supercoilamento do ADN catalizado pela Escherichia coli DNA girase . (Ver Esquema 5.)

Chartreusin (15) foi isolado de Streptomyces chartreusis e tem uma estrutura incomum e foi predominantemente ativa contra bactérias Gram-positivas , mas devido à sua toxicidade, o composto não foi julgado, para aplicação terapêutica. (Ver Esquema 6.)

3.4. Cumarinas para actividade antifúngica

Osthole (11) é uma cumarina bioactiva extraída de plantas medicinais como Angelica pubescens , Cnidium monnieri e Peucedanum ostruthium . Osthole exibiu amplo espectro de atividade antifúngica contra importantes agentes patogênicos vegetais, como Rhizoctonia solani, Phytophtora capsici, Botrytis cinerea, Sclerotinia sclerotiorum, e Fusarium graminearum . Uma série de cumarinas foram testadas para a atividade antifúngica, e as três mais eficazes são psoraleno (16) , imperatorina (2), e ostrutina (6). (Ver Esquema 7.)

3.5. Cumarinas para actividade antivírica

uma grande variedade de produtos naturais foram descritos como agentes anti-VIH, e entre eles estão compostos com núcleo de cumarina. Os inophyllums e calanolides representam novos derivados cumarínicos inibitórios do HIV. Inophyllum Um (17), inophyllum B (18), inophyllum C (19), inophyllum E (20), inophyllum P (21), inophyllum G1 (22), e inophyllum G2 (23), foram isolados a partir de caramujo gigante Africano, Achatina fulica. Os inófilos B E P (18 e 21) inibiram a transcriptase reversa do VIH (RT) com valores de CI50 de 38 e 130 nM, respectivamente, e ambos eram activos contra o VIH-1 em cultura celular (CI50 de 1, 4 e 1, 6 µM) . (Ver Esquema 8.)

Dois isómeros, (+)-calanolide Uma (24) e (−)-calanolide B (25), foram isolados das folhas de Calophyllum lanigerum (Clusiaceae). Os calanolídeos a e B eram completamente protectores contra a replicação do VIH-1 . (+)- Calanolida A é um inibidor da RT não nucleósido com actividade potente contra o VIH-1. (−)- Calanolida B e (- ) – dihidrocalanolida B (26) possuem propriedades antivirais semelhantes às do (+) – calanolida A. Tanto a (+)- calanolida a como a (+)- dihidrocalanolida A (27) são estáveis a pH neutro e estão actualmente em desenvolvimento para o tratamento de infecções por VIH. No entanto, com um pH < 2, 0 para 1 h, 73% da (+)- calanolida a foi convertida em (+)- calanolida B enquanto 83% da (+)- di-hidrocalanolida a foi convertida em (+) – di-hidrocalanolida B. Anteriormente inophyllum Um (17) e (−)-calanolide B (25), foram isolados a partir do óleo de sementes de Calophyllum inophyllum Linn e Calophyllum cerasiferum Vesque, respectivamente. Ambos pertencem à família Clusiaceae e são conhecidos por potentes inibidores da TR do HIV-1 . (Ver Esquema 9.)

Pyranocoumarins como pseudocordatolide C (28) e calanolide F (29), foram isolados a partir de extratos de Calophyllum lanigerum var. austrocoriaceum and Calophyllum teysmannii var. inophylloide (King) P. F. Stevens (Clusiaceae). Ambos os compostos exibiram atividade anti-HIV . Imperatorin (2) também inibe a infecção recombinante VIH-1 por vírus da estomatite vesiculosa, pseudotipada ou com envelope gp160, em várias linhas de células T e em células HeLa . (Ver Esquema 10.)

3.6. As cumarinas para a actividade anticancerosa

Imperatorina (2) exibiram efeitos anticancerígenos . O óstolo (11) é eficaz na inibição da migração e invasão de células cancerosas da mama através da cicatrização de feridas e dos ensaios de transwell. Os ensaios de Luciferase e de zimografia revelaram que o óstolo inibe eficazmente o promotor da metaloproteinase-s e a actividade enzimática da matriz, o que pode ser uma das causas que levam à inibição da migração e invasão pelo óstolo . Esculetina (3) exibiu atividades antitumorais e resgata neurônios primários cultivados de toxicidade N-metil-D-aspartato . Os efeitos protectores da fraxina (30) contra a citotoxicidade induzida pelo peróxido de hidrogénio foram examinados nas células endoteliais da veia umbilical humana . A maior parte das cumarinas grandivittina (8), agasilina (9), benzoato de aegelinol (10), e ostol (11) da planta Ferulago campestris exibiram atividade citotóxica marginal contra a linha celular do câncer de pulmão A549 . A chartreusina (15) demonstrou apresentar propriedades antitumoras contra as leucemias murina l1210, P388 e o melanoma B16 . 3″-Demethylchartreusin (31) é um romance do antibiótico antitumoral produzido por Streptomyces chartreusis e foi um análogo estrutural da chartreusin contendo o mesmo aglycone de chartreusin, mas diferentes de açúcar metades . (Ver Esquema 11.)

a Cumarina (1), que é forma isolada, cassia folha de petróleo exibiu atividade citotóxica .

3.7. As cumarinas para a actividade Antihipertensora

di-Hidromamea C / OB (32) é uma nova cumarina que foi isolada a partir das sementes da Mammea africana Ocidental (Guttiferae) . A estrutura molecular foi elucidada pelo método de raio-X de cristal único . Anti-hipertensivo efeitos do metanol e diclorometano extratos de caule cascas do Mammea africana no Nw-nitro-L-arginina metil éster induzida hipertensos do sexo masculino ratos albinos da raça Wistar pesando de 250 a 300 g de 12-16 semanas de idade, os ratos foram utilizados nos estudos . Diclorometano e extractos de metanol de casca de caule de Mammea africana exibiram uma actividade antihiperglicémica significativa e melhoraram as alterações metabólicas em ratos diabéticos albinos albinos Wistar induzidos pelo estreptozotocina do sexo masculino (crianças de 3 meses, pesando 200-250 g) . Também são notificados efeitos vasodilatadores da cumarina nas células do miocárdio em cultura . A escopoletina (33) foi uma forma isolada dos frutos da Tetrapleura tetraptera TAUB (Mimosaceae) e produz hipotensão em animais de laboratório in vitro e in vivo através da sua actividade relaxante muscular suave . A visnadina (34), uma substância activa extraída do fruto da Ammi visnaga, exibiu actividades vasodilatadoras periféricas e coronárias e foi utilizada no tratamento da angina de peito . A khellactona (35) foi isolada de Phlojodicarpus sibiricus e exibiu ação vasodilatatória . (Ver Esquema 12.)

3.8. As cumarinas para a actividade Antitubercular

Umbelliferona (36) encontram-se em muitas plantas e são obtidas por destilação de resinas pertencentes à ordem natural das Umbelliferae . Umbelliferone (36), phellodenol Um (37), psoraleno (16) e scopoletin (33), bergapten (38), (+)-(S)-marmesin (39), (+)-(S)-rutaretin (40), e xanthyletin (41) foram isolados de plantas inteiras de Fatoua pilosa. Verificou-se que os compostos escopoletina e umbelliferona são activos contra o Mycobacterium tuberculosis H37Rv com valores de CMI de 42 e 58, 3 µg/mL, respectivamente . Compostos o phellodenol A, (+)- (S)-marmesina e xantiletina exibiam actividade a 60 µg/mL e os restantes compostos exibiam actividade a mais de 119 µg/mL. Phellodenol a também foi isolado das folhas de Phellodendron amurense var. wilsonii . (Ver Esquema 13.)

3.9. As cumarinas para a actividade anticonvulsivante

Imperatorina (2) mostraram acção anticonvulsivante em ratinhos e os valores de ED50 variaram entre 167 e 290 mg/kg. Os efeitos neurotóxicos agudos no teste da chaminé revelaram que os valores de TD50 para a imperatorina variaram entre 329 e 443 mg/kg . Os valores de ED50 variaram entre 253 e 639 mg/kg e os efeitos neurotóxicos agudos com os valores de TD50 variaram entre 531 e 648 mg / kg .

3.10. As cumarinas para a Esclerose Múltipla

ostol (11) podem ser um potencial agente terapêutico para o tratamento da esclerose múltipla .

3.11. Coumarins para Antiadipogenic Atividade

Fraxidin (42), fraxetin (43), fraxin (30), esculetin (3), esculin (44), e scopoletin (33) foram isoladas a partir de caule, cascas de Fraxinus rhynchophylla FIANÇA (Oleaceae). A esculetina (3) demonstrou a actividade antiadipogénica mais potente contra a linha celular de pré-adipócitos, 3T3-L1 através do sistema de doseamento in vitro . (Ver Esquema 14.)

3.12. Coumarins para o Citocromo P450 Atividade inibidora

Methoxsalen (8-metoxipsoraleno) (45) é encontrado nas sementes da Ammi majus (família umbelliferae) e expostos potente mecanismo baseado microsomal P 450 inibidor in vitro e de dose única methoxsalen efeitos em humanos citocromo P 450 2A6 atividade . (Ver Esquema 15.)

3.13. As cumarinas para a actividade Antihiperglicémica

Fraxidina (42) inibiram a formação de óxido nítrico indutível sintetase e mostraram actividade antihiperglicémica .

3.14. As cumarinas para a actividade antioxidante

Fraxina (30) mostraram efeito de remoção de radicais livres a concentrações elevadas (0, 5 mM) e efeito protector celular contra o stress oxidativo mediado pelo H2O2 . Esculetina (3) exibiu propriedades antioxidantes . A actividade antioxidante das cumarinas grandivittin (8), agasilina (9), benzoato de aegelinol (10) e ostol (11) foi avaliada pelos seus efeitos nos leucócitos do sangue total humano e na quimioluminescência polimorfonucleada isolada . Fraxin (30) e esculin (44) foram caracterizados em caules e frutos de Actinidia deliciosa (kiwis) e Actinidia chinensis . Fraxin (30) extracted from Weigela florida var. as folhas de glabra (Caprifoliaceae) protegem as células do stress oxidativo.

3.15. As cumarinas para a actividade Neuroprotectora

Esculetina (3) também exibiram efeitos neuroprotectivos sobre isquemia cerebral/lesão de reperfusão num modelo de oclusão da artéria cerebral média em ratinhos com 20 µg/mL e foram administradas intracerebroventricularmente a 30 minutos antes de isquemia .

3.16. As cumarinas sob a forma de fitoalexinas

fitoalexinas são derivados cumarínicos oxigenados e são produzidas em plantas em resposta a infecções fúngicas, danos físicos, lesões químicas ou um processo patogénico. A propriedade comum das fitoalexinas é inibir ou destruir os agentes invasores, tais como bactérias, insetos e vírus. Ayapin (46) é uma delas e estruturalmente é 6,7-metilenodioxicumarina. Inicialmente foi isolado de Eupatorium ayapana (Asteraceae) . Mais tarde , ayapin (46) foi isolado de várias outras plantas como Helianthus annuus , Artemisia apiacea , Pterocaulon virgatum e Pterocaulon polystachyum . (Ver Esquema 16.)

4. Identificação de Coumarins a partir de Diferentes Fontes e Sua Elucidação Estrutural

Cumarina compostos isodispar B (47), dispardiol B, (48), mammea A/AB cyclo E (49), mammea A/AB dioxalanocyclo F (50), disparinol D (51), e disparpropylinol B (52) foram isoladas a partir de frutos e caule, casca de Calophyllum dispar (Clusiaceae) . (Ver Esquema 17.)

o óleo de Semente de e óleos essenciais, tais como a canela, casca de petróleo e óleo de lavanda de raízes (Ferulago campestris) , contêm alguma quantidade de cumarina composto (1).

os principais constituintes da cumarina encontrados nas folhas de Murraya paniculata são 7-metoxi-8-(3-metil-2-oxobutoxi)-2h-cromen-2-ona (53) e murrayatin (54). Este último também foi encontrado nas folhas de Murraya exotica . (Ver Esquema 18).

Prenylcoumarins (+)-fatouain A (55), (+)-fatouain Um (56), (+)-fatouain C (57), (−)-fatouain D (58), (+)-fatouain E (59) e (−)-fatouain F (60), juntamente com dois novos bis-prenylcoumarins, (+)-fatouain G (58) e (+)-fatouain H (59), foram isoladas a partir do conjunto de plantas de Fatoua pilosa . (Ver Esquema 19.)

Marmin (63) é isolado da casca. Imperatorin (2) e aurapten (64) são isolados a partir do fruto da Aegle marmelos (linn) Correa comumente conhecido como Bael (ou Bel), pertencente à família Rutaceae . (Ver Esquema 20.)

5. Análise de Coumarins por Diferentes Métodos de

Vários métodos para o isolamento e análise de coumarins são cromatografia (papel de cromatografia, a cromatografia em camada delgada, cromatografia gasosa e cromatografia líquida de alta eficiência), titrimetric e espectrofotométrica (colorimétrica e polarographic) métodos. Métodos de análise dos derivados cumarínicos estipulados pelas farmacopeias oficiais [Farmacopeia dos EUA (23.A edição), Farmacopeia Europeia (3. a edição, Suppl. 2001), e a Farmacopeia Britânica (16A edição, 1998) e os métodos para a determinação da cumarina em trevo doce amarelo foram revistos .

6. Conclusão

este artigo abrange os compostos de chumbo cumarina natural, as suas propriedades farmacológicas amplas e os seus métodos de identificação de acordo com as farmacopeias oficiais. As cumarinas naturais são de grande interesse devido às suas propriedades farmacológicas generalizadas, o que atrai muitos químicos medicinais para a derivação da coluna vertebral e o rastreio como vários novos agentes terapêuticos.

agradecimentos

os autores agradecem a Universidade de tecnologia de Durban para instalações e K. N. Venugopala está grato a NRF, África do Sul, pela Bolsa de Pós-Doutorado de inovação DST/NRF.