Hereditary hemocromatosis (HH) is an autosomal recessive disorder of iron metabolism with a carrier frequency of approximately 1 in 10 individuals of northern European ancestry. A doença é caracterizada por uma taxa acelerada de absorção intestinal de ferro e deposição progressiva de ferro em vários tecidos. Sobrecarga de ferro pode causar cirrose hepática, carcinoma hepatocelular, diabetes mellitus, artropatia e cardiomiopatia. Estas complicações podem geralmente ser evitadas por flebotomia, e os doentes têm uma esperança de vida normal se tratados antes de ocorrer dano nos órgãos.
para indivíduos com sintomas clínicos consistentes com HH ou evidência bioquímica de sobrecarga de ferro, um diagnóstico HH é tipicamente baseado nos resultados da saturação de transferrina-ferro e concentração sérica de ferritina. Testes moleculares podem ser feitos para confirmar o diagnóstico.
a maioria dos doentes com HH apresentam mutações no gene HFE. A sobrecarga de ferro clinicamente significativa também pode ocorrer na ausência de mutações conhecidas de HFE, pelo que um teste negativo de HFE não exclui um diagnóstico de sobrecarga de ferro ou hemocromatose.
a mutação mais comum no gene HFE é C282Y (exon 4, 845G->A). A homozigosidade para a mutação C282Y está associada a 60% a 90% de todos os casos de HH. Além disso, 3% a 8% dos indivíduos afetados com HH são heterozigóticos para esta mutação. Estas frequências mostram variabilidade entre diferentes populações, com a maior frequência observada em indivíduos de ascendência do Norte da Europa. A penetração para índices elevados de ferro sérico entre os homozigotos C282Y é relativamente elevada, mas não 100%. No entanto, a penetração para os pontos finais clínicos característicos (tais como diabetes mellitus, cirrose hepática e cardiomiopatia) é bastante baixa. Não há nenhum teste que possa prever se um homozigoto C282Y irá desenvolver sintomas clínicos.
a mutação H63D (exon 2, 187C->G) está associada à HH, mas os efeitos clínicos reais desta mutação são incertos. A homozigosidade para H63D é insuficiente para causar sobrecarga de ferro clinicamente significativa na ausência de factores modificadores adicionais. No entanto, a heterozigosidade composta para C282Y/H63D tem sido associada ao aumento das concentrações hepáticas de ferro. Aproximadamente 1% a 2% dos indivíduos com este genótipo irão desenvolver evidência clínica de sobrecarga de ferro. Enquanto indivíduos com este genótipo podem ter índices de ferro aumentados, a maioria não irá desenvolver doença clínica sem fatores Co-mórbidos (esteatose, diabetes, ou excesso de consumo de álcool).
O significado clínico de uma terceira mutação HFE, S65C (éxon 2, 193A->T), parece ser mínimo. Esta variante rara apresenta uma penetração muito baixa. A heterozigosidade composta para C282Y e S65C pode conferir um baixo risco para HH leve. Indivíduos que são heterozigóticos para S65C e ou o tipo selvagem ou alelos H63D não parecem estar em um risco aumentado para HH. A mutação S65C só é notificada quando faz parte do genótipo C282Y/S65C.