efeitos secundários
as seguintes reacções adversas graves são descritas abaixo e em qualquer outra parte da rotulagem.:
- Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP)
- Infecções de Herpes
- Hepatotoxicidade
- Hipersensibilidade/Formação de Anticorpos
- Imunossupressão/Infecções
Ensaios Clínicos Experiência
Porque os ensaios clínicos são realizados em widelyvarying condições, reações adversas de taxas observadas em ensaios clínicos de adrug não pode ser diretamente comparado aos índices em ensaios clínicos de anotherdrug e podem não refletir as taxas observadas na prática.
as reacções adversas mais frequentes (incidência ≥ 10%)foram cefaleias e fadiga nos estudos de esclerose múltipla (em) e disease de Crohn (CD). Outras reacções adversas comuns (incidência ≥ 10%) na população de EM foram artralgia, infecção do tracto urinário, infecção do respiratório inferior, gastroenterite, vaginite, depressão, dor nas extremidades,desconforto abdominal, diarreia NOS e erupção cutânea. Outras reacções adversas frequentes (incidência ≥ 10%) na população CD foram tractinfecções das vias respiratórias superiores e náuseas.
adversos mais freqüentemente relatados reações resultingin de intervenção clínica (por exemplo, a interrupção de TYSABRI) no MS studieswere urticária (1%) e outras reacções de hipersensibilidade (1%), e no CDstudies (Estudos CD1 e CD2) foram a exacerbação da doença de Crohn (4,2%)e aguda, reações de hipersensibilidade (1.5%) .
um total de 1617 doentes com esclerose múltipla em estudos controlados receberam TYSABRI, com uma duração mediana de exposição de 28 meses. Atotal de 1563 doentes receberam TYSABRI em todos os estudos CD, durante uma média de exposição de 5 meses.; destes doentes, 33% (n=518) receberam pelo menos um ano de tratamento e 19% (n=297) receberam pelo menos dois anos de tratamento.
Esclerose Múltipla Estudos Clínicos
mais comuns de reacções adversas graves em Estudo MS1 com TYSABRI foram infecções (3.2% vs 2,6% inplacebo, incluindo infecção do trato urinário e pneumonia), aguda, reações de hipersensibilidade (1,1% versus 0,3% e,incluindo reações anafiláticas/anafilactóides reação ), depressão(1.0% versus 1,0%, incluindo ideação suicida ou tentativa de ),e colelitíase (1.0% versus 0.3%). No estudo MS2, reacções adversas graves de apendicite foram também mais frequentes em doentes que receberam TYSABRI (0, 8% versus 0, 2% no placebo).
a Tabela 2 enumera as reacções adversas e as anomalias auditivas seleccionadas que ocorreram no estudo MS1 com uma incidência pelo menos 1 ponto percentual mais elevada nos doentes tratados com TYSABRI do que a observada nos doentes tratados com inplacebo.
Quadro 2: Reações adversas em Estudos MS1 (MonotherapyStudy)
| Reacções Adversas (Termo Preferido) | TYSABRI n=627 % |
Placebo n=312 % |
| Geral | ||
| dor de cabeça | 38 | 33 |
| a Fadiga | 27 | 21 |
| Artralgia | 19 | 14 |
| desconforto no Peito | 5 | 3 |
| Outras reacções de hipersensibilidade** | 5 | 2 |
| Aguda, reações de hipersensibilidade** | 4 | <1 |
| alergia Sazonal | 3 | 2 |
| Rigores | 3 | <1 |
| Peso aumentado | 2 | <1 |
| Peso reduzido | 2 | <1 |
| Infecção | ||
| infecção do trato Urinário | 21 | 17 |
| infecção do trato respiratório Inferior | 17 | 16 |
| Gastroenterite | 11 | 9 |
| Vaginite* | 10 | 6 |
| Dente de infecções | 9 | 7 |
| Herpes | 8 | 7 |
| Amigdalite | 7 | 5 |
| Psiquiátrico | ||
| Depressão | 19 | 16 |
| Músculo-Esquelético/Dos Tecidos Conjuntivos | ||
| Dor na extremidade | 16 | 14 |
| Muscular cramp | 5 | 3 |
| Joint swelling | 2 | 1 |
| Gastrointestinal | ||
| Abdominal discomfort | 11 | 10 |
| Diarrhea NOS | 10 | 9 |
| Abnormal liver function test | 5 | 4 |
| Skin | ||
| Rash | 12 | 9 |
| Dermatitis | 7 | 4 |
| Pruritus | 4 | 2 |
| suores noturnos | 1 | 0 |
| Distúrbios Menstruais* | ||
| menstruação Irregular | 5 | 4 |
| Dismenorréia | 3 | <1 |
| Amenorréia | 2 | 1 |
| cisto no Ovário | 2 | <1 |
| Distúrbios Neurológicos | ||
| Vertigem | 6 | 5 |
| Sonolência | 2 | <1 |
| doenças Renais e Urinárias | ||
| urgência Urinária/frequência | 9 | 7 |
| incontinência Urinária | 4 | 3 |
| Lesão | ||
| Membro lesão NOS | 3 | 2 |
| laceração da Pele | 2 | <1 |
| Térmica queimar | 1 | <1 |
| *Percentagem baseada em pacientes do sexo feminino apenas. * * as reacções de hipersensibilidade aguda versus outras são definidas como ocorrendo com 2 horas após a perfusão versus mais de 2 horas. |
||
no estudo MS2, as edemaw periféricas foram mais frequentes em doentes que receberam TYSABRI (5% versus 1% no placebo).
Doença de Crohn Estudos Clínicos
Os seguintes grave adversereactions na indução Estudos CD1 e CD2 foram relatados mais comumente com TYSABRI do que o placebo e ocorreu no anincidence de pelo menos 0,3%: obstrução intestinal ou estenose (2% vs. 1% inplacebo), aguda, reações de hipersensibilidade (0.5% vs. 0%), adesões abdominais(0, 3% vs. 0%) e colelitíase (0, 3% vs. 0%). Foram observadas reacções adversas graves semelhantes no estudo de manutenção CD3. A tabela 3 enumera as reacções adversas que ocorreram nos estudos CD1 e CD2 (mediana da exposição de 2, 8 meses).A tabela 4 enumera as reacções adversas que ocorreram no estudo CD3 (exposição média de 11, 0 meses).
Quadro 3: Reações adversas em Estudos CD1 e CD2(Indução de Estudos)
| Reações Adversas* | TYSABRI n=983 % |
Placebo n=431 % |
| Geral | ||
| dor de cabeça | 32 | 23 |
| a Fadiga | 10 | 8 |
| Artralgia | 8 | 6 |
| doença semelhante à Gripe | 5 | 4 |
| Aguda, reações de hipersensibilidade | 2 | <1 |
| Tremor | 1 | <1 |
| Infecção | ||
| infecção do trato respiratório Superior | 22 | 16 |
| infecções Vaginais** | 4 | 2 |
| infecção Viral | 3 | 2 |
| infecção do trato Urinário | 3 | 1 |
| sistema Respiratório | ||
| Pharyngolaryngeal dor | 6 | 4 |
| Tosse | 3 | <1 |
| Aparelho Digestivo | ||
| Náuseas | 17 | 15 |
| Dispepsia | 5 | 3 |
| Prisão De Ventre | 4 | 2 |
| Flatulência | 3 | 2 |
| estomatites Aftosas | 2 | <1 |
| Pele | ||
| Erupção cutânea | 6 | 4 |
| Pele seca | 1 | 0 |
| Distúrbio Menstrual | ||
| Dismenorréia** | 2 | <1 |
| * Ocorreu em uma incidência de, pelo menos, 1% superior inTYSABRI doentes tratados de doentes tratados com placebo. ** percentagem baseada apenas em doentes do sexo feminino. |
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Quadro 4: Adversos Reactionsin Estudo CD3 (Manutenção de Estudo)
| Reações Adversas* | TYSABRI n=214 % |
Placebo n=214 % |
| Geral | ||
| dor de cabeça | 37 | 31 |
| doença semelhante à Gripe | 11 | 6 |
| edema Periférico | 6 | 3 |
| dor de Dente | 4 | <1 |
| Infecção | ||
| a Gripe | 12 | 5 |
| Sinusite | 8 | 4 |
| infecções Vaginais** | 8 | <1 |
| infecção Viral | 7 | 3 |
| sistema Respiratório | ||
| Tosse | 7 | 5 |
| aparelho Digestivo | ||
| dor abdominal Inferior | 4 | 2 |
| sistema músculo-esquelético e do Tecido Conjuntivo | ||
| dor nas Costas | 12 | 8 |
| Menstrual Transtorno | ||
| Dismenorréia** | 6 | 3 |
| * Ocorreu em uma incidência ofat menos 2% maior em TYSABRI doentes tratados de doentes tratados com placebo. ** percentagem baseada apenas em doentes do sexo feminino. |
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ocorreram infecções
Multifocalleukoencefalopatia progressiva (LMP) em três doentes que receberam ensaios sinínicos de TYSABRI . Foram observados dois casos de LMP nos 1869 doentes com esclerose múltipla que foram tratados durante uma média de 120 semanas. Estes dois doentes tinham recebido TYSABRI para além do interferão beta-1a . O terceiro caso ocorreu após a administração de doses ligeiras num dos 1043 doentes com doença de Crohn que foram avaliados para LMP. No período pós-comercialização, foram notificados casos adicionais de LMP em doentes com esclerose múltipla tratados com TYSABRI e doentes com doença de Crohn que não estavam a receber terapêutica imunomodulatória concomitante.
nos estudos MS1 e MS2 , a taxa de qualquer tipo de infecção foi de aproximadamente 1, 5 por doente-ano, tanto em doentes tratados com TYSABRI como em doentes tratados com placebo.As infecções foram predominantemente infecções do tracto respiratório superior, gripe e infecções do tracto urinário. No estudo MS1, a incidência de infecção grave foi de aproximadamente 3% nos doentes tratados com TYSABRI e nos doentes tratados com placebo. A maioria dos doentes não interrompeu o tratamento com TYSABRI durante as infecções. A única infecção oportunista na esclerose múltipla clinicaltrials foi um caso de gastroenterite criptosporidial com um curso prolongado.
nos estudos CD1 e CD2, o teor de qualquer tipo de infecção foi de 1, 7 por doente-ano em doentes tratados com TYSABRI e 1.4 por doente-ano em doentes tratados com placebo. No estudo CD3, a ocorrência de qualquer tipo de infecção foi de 1, 7 por doente-ano em doentes tratados com TYSABRI e foi semelhante em doentes tratados com placebo. Asinfecções mais frequentes foram nasofaringite, infecção do tracto respiratório superior einfluenza. A maioria dos doentes não interrompeu a terapêutica com TYSABRI durante as infecções e a recuperação ocorreu com o tratamento apropriado. A utilização concomitante de Tysabri em ensaios clínicos de CD com esteróides crónicos e/ou metotrexato, 6-MP e azatioprina não resultou num aumento das infecções globais face a TYSABRI isoladamente; contudo,a utilização concomitante destes fármacos pode levar a um aumento do risco de infecções graves.
nos estudos CD1 e CD2, a incidência de infecção grave foi de aproximadamente 2, 1% em ambos os doentes tratados com TYSABRI e nos doentes tratados com placebo. No estudo CD3, a incidência de infecções graves foi, aproximadamente, de 3, 3% em doentes tratados com TYSABRI e de aproximadamente 2, 8% em doentes tratados com placebo.Em estudos clínicos de CD, foram observadas infecções oportunistas(pneumonia por pneumocystis carinii,mycobacterium avium intracellulare pulmonar, aspergilose broncopulmonar e burkholderia cepacia) em<1% dos doentes tratados com TYSABRI; alguns destes doentes receberam imunossupressores actualmente existentes . Em doentes tratados com TYSABRI ocorreram dois meningitídeos não bacterianos nocivos, comparativamente a nenhum, em doentes tratados com placebo.
reacções relacionadas com a perfusão
uma reacção relacionada com a perfusão foi definida nas clínicos como qualquer acontecimento adverso que ocorra nas duas horas seguintes ao início da aninfusão. Em ensaios clínicos EMS, aproximadamente 24% dos doentes com multiesclerose tratados com TYSABRI tiveram uma reacção relacionada com a perfusão, em comparação com 18% dos doentes tratados com placebo. Nos ensaios clínicos controlados de CD,ocorreram reacções relacionadas com a perfusão em aproximadamente 11% dos doentes tratados com TYSABRI em comparação com 7% dos doentes tratados com placebo. As reacções mais frequentes nos doentes com em tratados com TYSABRI comparativamente com os doentes com em tratados com placebo incluíram cefaleias, tonturas, fadiga, urticária, prurido e rigidez. Foi observada Acuteurticaria em aproximadamente 2% dos doentes. Foram observadas outras acções de hipersensibilidade em 1% dos doentes tratados com TYSABRI. Ocorreram reacções graves à perfusão por hipersensibilidade sistémica em < 1% dos doentes . Todos os doentes recuperaram com o tratamento e/ou a continuação da perfusão.
as reacções relacionadas com a perfusão que foram mais frequentes nos doentes com CDP tratados com TYSABRI do que nos que receberam placebo incluíram cefaleias,náuseas, urticária, prurido e rubor. Nos estudos CD1, CD2 e CD3 ocorrem reacções graves à perfusão com uma incidência <1% em doentes tratados com TYSABRI.
os doentes com EM e CD que se tornaram persistentemente positivos para o TYSABRI foram mais susceptíveis de ter uma reacção relacionada com a perfusão do que os doentes que eram negativos para os anticorpos.
imunogenicidade
tal como com todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial para a imunogenicidade. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a ocorrência observada de positividade em anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) num ensaio pode ser influenciada por vários factores, incluindo a metodologia do ensaio, o tratamento por amostragem, a altura da colheita de amostras, os medicamentos concomitantes e a doença subjacente. Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos tonatalizumab nos estudos abaixo descritos com a incidência de anticorpos noutros estudos ou a outros produtos pode ser enganadora.
os doentes no estudo MS1 foram testados para detecção de anticorpos ao natalizumab a cada 12 semanas. Os ensaios utilizados foram impossíveis de detectar níveis baixos a moderados de anticorpos ao natalizumab.Aproximadamente 9% dos doentes a receber TYSABRI desenvolveram, pelo menos uma vez durante o tratamento, anti-diesat detectáveis. Aproximadamente 6% dos doentes apresentaram anticorpos positivos em mais de uma ocasião. Aproximadamente 82% dos doentes que se tornaram hiperpersistentemente anticorpo-positivos desenvolveram anticorpos detectáveis em 12 semanas.Os anticorpos anti-natalizumab foram neutralizantes in vitro.
a presença de anticorpos anti-natalizumab foi correlacionada com uma redução nos níveis séricos de natalizumab. No estudo MS1, a concentração sérica média de natalizumab antes da perfusão de semana 12 em anticorpos-negativos foi de 15 mcg/mL em comparação com 1, 3 mcg/mL em doentes positivos para anticorpos.A positividade persistente dos anticorpos resultou numa diminuição substancial da eficácia do TYSABRI. O risco de aumento da incapacidade e da taxa anual derelapse foram semelhantes em doentes tratados com TYSABRI persistentemente positivos para anticorpos e em doentes que receberam placebo. Um fenómeno semelhante foi também observado no estudo MS2.
as reacções relacionadas com a perfusão que foram frequentemente associadas à positividade persistente dos anticorpos incluíram urticária, calafrios,náuseas, vómitos, cefaleias, rubor, tonturas, prurido, tremor, sensação de frio e pirexia. Reacções adversas adicionais mais frequentes em doentes persistentemente anti-positivos para o corpo incluíram mialgia, hipertensão, dispneia, ansiedade e taquicardia.
os doentes em estudos de CD foram inicialmente testados para detecção de anticorpos na semana 12 e, numa proporção substancial de doentes, este foi o único teste realizado, dado o período de 12 semanas de estudos controlados comebo. Aproximadamente 10% dos doentes apresentaram anticorpos anti-constantinatalizumab pelo menos uma vez. Cinco por cento (5%) dos pacientes apresentaram anticorpos positivos em mais de uma ocasião. Os persistentanticorpos resultaram numa eficácia reduzida e num aumento das acções relacionadas com a perfusão com sintomas que incluem urticária, prurido, náuseas, rubor, edipneia.
a imunogenicidade a longo prazo do TYSABRI e os efeitos de níveis baixos a moderados de anticorpos contra o natalizumab são desconhecidos .
experiência pós-comercialização
as seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização de TYSABRI após aprovação. Uma vez que estas reacções são relatadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição à droga.
doenças do sangue: anemia hemolítica
leia toda a informação de prescrição da FDA para Tysabri (Natalizumab)