Introdução para a família Myc
O Myc família de humanos, fatores de transcrição, foi identificado depois de descobrir que a homologia entre um oncogene realizadas pelo Aviária vírus, Myelocytomatosis (v-myc) e celular Myc (c-Myc), um gene humano que é muitas vezes expressa em vários tipos de câncer. Dois outros fatores de transcrição, n-Myc e l-Myc, foram posteriormente adicionados à família.
a estrutura de c-Myc
c-Myc é uma proteína de 62 kDa (439 aminoácidos) e pertence à classe básica de factores de transcrição helix-loop-helix zipper (bHLHZip). O domínio de transativação N-terminal (NTD) contém o domínio de ativação da transcrição (TAD) e duas caixas MYC, MBI e MBII, que são elementos de sequência altamente conservadas envolvidos na regulação da transcrição e na estabilidade proteica. A porção central de C-Myc contém um sinal de localização nuclear e dois outros elementos de sequência conservados, MBIII e MBIV. O domínio C-terminal contém o motivo bHLHZip, que permanece parcialmente desestruturado até dimerizar com outra proteína bHLHZip, MAX. Ele então forma uma estrutura ordenada alfa-hélice, que é sujeita a múltiplas modificações pós-translacionais e interações proteicas que regulam a função de C-Myc 1.
Função e regulação de c-Myc
c-Myc tem sido implicada em vários processos celulares, incluindo proliferação, diferenciação, apoptose e metabolism2. A estrutura de quatro hélices de C-Myc e MAX liga-se a sequências de ADN, tais como motivos de caixa-E (5′ – CACGTG -3′), para controlar a transcrição de genes específicos. Estes genes foram relatados como estando envolvidos na modificação da cromatina, replicação do ADN, ribossoma e BioGenesis mitocondrial2.
devido ao seu envolvimento em uma variedade de funções celulares, é fundamental para A C-Myc ser firmemente regulada. A transcrição de C-Myc é controlada por sinais mitogénicos ou de desenvolvimento. Uma vez que o ARNm de c-Myc é de curta duração, com uma semi-vida de cerca de 30 minutos, os níveis de proteína C-Myc podem ser rapidamente reduzidos se os sinais regulamentares positivos diminuírem3. C-Myc também pode ser fosforilado, o que direciona a proteína para a degradação através do Caminho do proteosoma ubiquitin4.
c-Myc e câncer
Apesar de c-Myc expressão é, muitas vezes, como potenciadas nos tumores, a sua participação no celular via apoptose pode ajudar a mitigar o seu efeito oncogênico. No entanto, ainda é uma causa que contribui com cerca de 40% dos tumores, incluindo linfoma de Burkitt, tumores epiteliais e linfoma de células B. Isto é devido ao C-Myc ser não só um regulador crítico da proliferação celular, mas também um regulador de outros processos metabólicos, incluindo a glicólise. As células tumorais são conhecidas por favorecer a glicólise, conhecida como o efeito Warburg, e c-Myc aumenta os níveis de transportadores de glicose, bem como enzimas glicolíticas 4.
como regulador mestre de muitos dos processos associados ao cancro, c-Myc é um alvo terapêutico atraente. Estão actualmente a ser exploradas várias vias, incluindo oligonucleótidos antissensos, inibidores da histona deacetilase e vias estreitamente relacionadas, como a via 4 do HIF-1.
1. Sammak, S. et al. Estruturas cristalinas e Estudos de ressonância magnética Nuclear da forma Apo do complexo C-MYC:MAX bHLHZip revelam uma região básica helicoidal na ausência de DNA. Bioquímica 58, 3144-3154 (2019).
2. Stoelzle, T., Schwarb, P., Trumpp, A. & Hynes, N. c-Myc afeta a tradução mRNA, proliferação celular e função celular progenitora na glândula mamária. BMC Biology 7, 63 (2009).
3. Kato, G. & Dang, C. função da oncoproteína c‐Myc. The FASEB Journal 6, 3065-3072 (1992).
4. Miller, D., Thomas, S., Islam, A., Muench, D. & Sedoris, K. c-Myc and Cancer Metabolism. Clinical Cancer Research 18, 5546-5553 (2012).