os desenhos dos ensaios clínicos adaptativos têm sido amplamente utilizados no desenvolvimento de dispositivos médicos, e as lições aprendidas estão agora a ser aplicadas ao desenvolvimento de medicamentos.O desenho adaptativo pode reduzir o número de doentes num ensaio e o número total de ensaios. Pode até fornecer resultados de ensaios mais informativos. A flexibilidade adicional que o design adaptativo oferece também pode aumentar a aceitabilidade das partes interessadas.O desenho adaptativo é particularmente útil para ensaios de eficácia e segurança clínica adequadamente controlados. O design adaptativo também pode ser bastante benéfico em estudos de fase inicial e ensaios exploratórios, bem como em ensaios posteriores realizados para satisfazer os compromissos pós-comercialização. O uso de design adaptativo em um ambiente exploratório pode permitir a avaliação de uma ampla gama de doses, regimes, populações, e assim por diante, com a oportunidade de interromper a avaliação de escolhas suboptimais. Além de flexibilidade adicional, esta abordagem tem o benefício ético de expor menos sujeitos a tratamentos suboptimais.
desenho dos ensaios clínicos adaptativo vs. Não adaptativo
o que é o desenho adaptativo e como pode ser utilizado de forma eficaz? Para ajudar a responder a esta pergunta, a FDA lançou sua orientação final sobre “projetos adaptativos para ensaios clínicos de medicamentos e biólogos” em novembro de 2019.
as orientações de 2019 definem um projeto adaptativo como “um projeto de ensaio clínico que permite modificações prospectivamente planejadas em um ou mais aspectos do projeto com base na acumulação de dados de indivíduos nesse ensaio.”Os projetos de ensaio não adaptativos não incluem tais oportunidades de modificação.Exemplos de ensaios clínicos adaptativos e não adaptativos
um exemplo familiar de desenho adaptativo existe em estudos de escalamento de dose em fase inicial. Estes estudos utilizam frequentemente revisões intercalares prospectivamente planeadas dos dados farmacocinéticos e de segurança por parte de um comité de revisão, que, em seguida, toma decisões sobre a forma de proceder. Em tais casos, o protocolo deve definir clara e prospectivamente a composição do Comité e os critérios para interromper a administração, repetir a dose anterior ou proceder a uma dose mais elevada.Num ensaio clínico de concepção não adaptável, os parâmetros críticos do estudo são planeados utilizando pressupostos e melhores estimativas. Isso inclui coisas como meios de população e taxas de eventos, variância, Tamanho do efeito dose-resposta e localização, e taxas de descontinuação. Isto pode funcionar bem quando as estimativas e pressupostos são precisos, mas podem surgir problemas se não o forem.
os projectos de estudos não adaptativos incluem frequentemente elementos para reduzir os riscos associados à incerteza. Por exemplo, se o estudo se destina a determinar a dose-resposta, o protocolo pode incluir múltiplos grupos aleatórios de tamanho fixo para garantir que uma dose óptima é capturada. Estas decisões de concepção são tomadas com o entendimento de que vários grupos serão provavelmente tratados com doses subóptimas. Desta forma, o projeto do estudo comercializa eficiência em troca de reduzir o risco de que a dose ideal será perdida.Mas e se não tiver de comprometer a eficiência para garantir que a dose óptima é capturada? Em contraste com os projetos de estudo convencionais, um projeto adaptativo poderia usar uma abordagem baseada em modelo para selecionar doses de Fase 2. O modelo poderia então ser adaptado à medida que os dados provisórios se tornassem disponíveis e utilizados para informar as modificações ao desenho do estudo, de modo a reduzir o número de indivíduos que receberam doses subóptimas e a concentrar-se em doses com potencial de eficácia.
o design adaptativo também pode incluir critérios de futilidade, que são úteis nos casos em que o medicamento pode não ter eficácia. Em vez de esperar pela conclusão do estudo, um projeto adaptativo pode usar dados interinos para avaliar se a inscrição de mais indivíduos levaria a um estudo fracassado. Outro exemplo de onde o design adaptativo pode ser benéfico é na determinação de um tamanho de amostra apropriado para o estudo. Em um ensaio convencional, há um risco de sustentar um estudo se as estimativas de variância e efeito de tratamento são excessivamente otimistas; da mesma forma, se essas estimativas de parâmetros são muito conservadores, então você pode acabar com uma população de estudo excessivamente grande.
se um estudo for insuficiente, então os dados do estudo não serão suficientemente robustos do ponto de vista estatístico para suportar conclusões significativas. Se a população estudantil é muito grande, então quantidades significativas de tempo e dinheiro são desperdiçadas. Usando um design adaptativo, o tamanho da amostra pode ser ajustado com base na acumulação de dados do estudo de uma forma que evita estes resultados indesejáveis.
em suma, a vantagem central do design adaptativo é a capacidade de incluir oportunidades prospectivamente planejadas para modificar elementos de projeto de estudo e hipóteses com base em análises de dados interinos. Essas alterações devem ser planeadas prospectivamente no protocolo e quaisquer análises intercalares devem ser controladas em caso de enviesamento estatístico.O Que Pode Ser Modificado?Exemplos de modificações planeadas prospectivamente que podem ser incluídas num ensaio de projecto adaptativo incluem::
- Adaptações para procedimentos de randomização, o que pode levar a mais assuntos a ser atribuído a mais promissora de tratamento de braços
- o Abandono ou a adição de tratamento braços ou doses
- Adaptações para o tamanho da amostra com base nos resultados provisórios
- Adaptativo de enriquecimento para a população de pacientes
- Pré-especificado de parar regras para a eficácia ou futilidade
Enquanto estas modificações são comuns em design adaptável ensaios, nem todos podem ser apropriados para cada ensaio. Você deve considerar cuidadosamente quais aspectos para fazer “adaptativo”, como escolhas inapropriadas ou muita flexibilidade pode introduzir viés.As orientações de 2019 identificam quatro princípios fundamentais a considerar na concepção de um ensaio de projecto adaptativo.:
- Controlando a chance de conclusões erradas
- Estimar os efeitos do tratamento
- Julgamento de planejamento
- Manter a realização do teste de integridade e
Controlando a Chance de Conclusões Erradas
Uma estratégia de design adaptável é planejar uma preliminar, desvendado teste a meio do ensaio clínico, para determinar se um ponto final de eficácia foi atendida. Atingir um objectivo precoce pode reduzir significativamente o tempo e os recursos necessários para o ensaio. Se o parâmetro de avaliação final não tiver sido cumprido, então o ensaio continua com um teste subsequente quando o ensaio estiver concluído. No segundo caso, o aumento do número de testes aumentará a probabilidade de erro desta análise final. Por conseguinte, os potenciais impactos na validade estatística da análise final devem ser considerados durante o planeamento prospectivo.Ensaios Não-adaptativos têm historicamente baseado na teoria estatística para garantir que os erros de tipo I e II são adequadamente controlados. Isto geralmente envolve o uso de um nível de significância pré-especificado, como 5%. No entanto, esta abordagem não é viável para projetos que adaptam vários elementos. Em tais casos, as simulações de ensaios clínicos podem ser uma ferramenta útil para ajudar na concepção de ensaios adaptativos. Ensaios clínicos hipotéticos podem ser simulados sob uma série de pressupostos para produzir uma estimativa de erro sob esses pressupostos.
estimar os efeitos do tratamento
uma potencial fonte de enviesamento pode ser alterações envolvendo o tipo de dados na análise primária (por exemplo, endpoints, populações), o que pode dificultar interpretações do efeito do tratamento. Os métodos de ajustamento das estimativas para reduzir o enviesamento, se disponíveis, devem ser planeados prospectivamente e utilizados para a comunicação dos resultados. Nos casos em que tais métodos podem nem sempre estar disponíveis, no mínimo, a extensão do viés deve ser avaliada, e as estimativas do efeito do tratamento devem ser apresentadas e interpretadas com precaução adequada.
planeamento experimental
planeamento prospectivo deve ser rigoroso e incluir o número e o calendário previstos de análises intercalares, o tipo de adaptação(s), os métodos estatísticos inferenciais a utilizar e o algoritmo específico que rege a decisão de adaptação. Um plano de análise abrangente desenvolvido antes de iniciar o ensaio aumenta a confiança de que as decisões adaptativas não foram tomadas com base na acumulação de conhecimento de uma forma não planejada.
manter a conduta do ensaio e a integridade
o conhecimento de acumular dados num ensaio pode afectar o curso e a condução de um ensaio, bem como o comportamento do seu patrocinador. Assim, recomenda-se vivamente que o acesso aos resultados comparativos provisórios seja limitado a indivíduos independentes dos que conduzem ou gerem o ensaio. Ao planear um ensaio adaptativo, é importante que sejam identificadas as possíveis fontes e consequências das questões de conduta do ensaio. Devem existir planos para evitar estas questões, incluindo processos destinados a controlar a cegueira e o acesso aos documentos durante todo o ensaio, uma vez que estas e questões semelhantes são muitas vezes impossíveis de ajustar após a recolha dos dados.
potenciais desafios do Design adaptativo
além das considerações acima descritas, existem algumas limitações potenciais que devem ser consideradas ao escolher um design adaptativo. Enquanto o número de ensaios pode ser reduzido usando um design adaptativo (e.g., ao eliminar um estudo exploratório em favor da inclusão de objetivos exploratórios dentro de um estudo de design adaptativo), insights críticos podem ser perdidos durante uma rápida análise interina que pode ter sido capturada por análises mais atenciosas após um estudo exploratório. Tal pode resultar num reconhecimento inadequado de questões de segurança ou de outras informações críticas relacionadas com a resposta ao tratamento, interacções com terapêuticas concomitantes ou outras variáveis. Tais sobreposições podem ser dispendiosas e podem prolongar os prazos globais de desenvolvimento.Finalmente, o desenho adaptativo pode não ser a melhor opção para todos os ensaios clínicos. Isto inclui estudos de curta duração (por exemplo, 2-8 semanas) em populações que podem ser recrutadas muito rapidamente (ou seja, menos de 3-6 meses), uma vez que o recrutamento tem de ser interrompido durante a realização de análises intercalares. Inversamente, um desenho adaptativo pode ser adequado para um estudo mais longo em que os dados intermédios de um parâmetro de avaliação final a curto prazo (por exemplo, às 6 semanas) são utilizados para prever um parâmetro de avaliação final a longo prazo (por exemplo, 6-12 meses), uma vez que neste caso é desnecessário interromper o recrutamento de doentes.
os desenhos adaptativos tendem a funcionar melhor e com menor risco quando apenas algumas questões (por exemplo, dose, subconjuntos populacionais, parâmetros) precisam ser examinadas. Para programas onde há incerteza significativa em torno de muitos parâmetros, executar um teste exploratório antes de projetar o teste “adequadamente controlado” pode fornecer insights adicionais em relação a pelo menos alguns destes parâmetros. Isto pode reduzir a incerteza e tornar a abordagem mais eficiente e informativa.Os ensaios clínicos de concepção adaptativa podem oferecer vantagens fundamentais em relação aos ensaios convencionalmente concebidos, incluindo a flexibilidade para introduzir modificações prospectivamente planeadas em certos elementos do desenho do estudo e obter resultados mais informativos e eficientes do estudo. No entanto, o design adaptativo não está isento de riscos. Por conseguinte, é imperativo que todas as decisões de concepção dos estudos sejam cuidadosamente ponderadas e especificadas prospectivamente.Está a pensar conceber um ensaio de design adaptativo? Contate um de nossos cientistas seniores para garantir que você tire o máximo proveito de seu projeto de estudo.
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