președintele ales Garfield l-a numit pe James G. Blaine, fostul său rival pentru nominalizarea la Președinția republicană, în cabinetul său ca secretar de Stat. Blaine a preluat funcția în 1881. În calitate de secretar, Blaine și-a continuat interesul îndelungat pentru America Latină, „în primul rând, pentru a aduce pacea și a preveni războaiele inutile în America de Nord și de Sud; în al doilea rând, pentru a cultiva astfel de legături comerciale prietenoase cu toate țările americane care ar duce la o creștere mare a comerțului de export al Statelor Unite.”
el a căutat controlul exclusiv al SUA asupra oricărui canal care urma să fie construit în Istmul Americii Centrale, obiectiv realizat în cele din urmă în 1901 Tratatul Hay-Pauncefote cu Marea Britanie. El a căutat să păstreze Hawaii ca” parte a sistemului American”, deși Hawaii nu a fost anexată decât în 1898. A încercat și nu a reușit să rezolve 1879-1883 războiul Pacificului între Chile, Peru și Bolivia. Asasinarea președintelui Garfield în iulie 1881 l-a ridicat pe Chester Arthur la președinție și, din moment ce Arthur aparținea unei aripi diferite a Partidului Republican, zilele lui Blaine în cabinet erau numerotate. După ce Arthur a anulat un Congres Panamerican planificat, Blaine a demisionat din funcția de Secretar de stat în decembrie 1881.
când Benjamin Harrison a fost ales președinte în 1888, l-a invitat pe Blaine să devină din nou secretar de Stat. În 1889, un Congres Panamerican a fost convocat în cele din urmă la Washington. Blaine a urmat o campanie neobosită pentru tratatele de arbitraj cu națiunile din America Latină și pentru autoritatea Congresului de a negocia acorduri comerciale pe baza reciprocității. „Politica externă plină de spirit” a lui Blaine a inclus, de asemenea, soluționarea unei dispute cu Germania și Marea Britanie cu privire la Insulele Samoan, negocieri de lungă durată cu Marea Britanie cu privire la dreptul navelor canadiene de a vâna foci în Marea Bering și soluționarea disputelor grave cu Chile și Italia cu privire la uciderea cetățenilor americani. Realizarea majoră a lui Blaine în cel de-al doilea mandat de secretar a fost promovarea unor relații politice și comerciale mai strânse între statele unite și națiunile din America Latină. Dar chiar și aici aceste sentimente bune au început să se deterioreze odată cu creșterea jingoismului în Statele Unite, ceea ce a stârnit suspiciuni latinoamericane latente despre „Colosul Nordului”.”Fie din cauza înrăutățirii relațiilor cu președintele Harrison, a deteriorării sănătății sau a ambiției de a asigura din nou nominalizarea republicană la președinție, Blaine a demisionat în iunie 1892. James G. Blaine, „omul din Maine”, a murit în ianuarie 1893 la vârsta de 63 de ani.