ce sunt studiile clinice de proiectare adaptivă?

proiectele de studii clinice Adaptive au fost utilizate pe scară largă în dezvoltarea dispozitivelor medicale, iar lecțiile învățate sunt acum aplicate dezvoltării medicamentelor.

designul adaptiv poate reduce numărul de pacienți dintr-un studiu și numărul total de studii. Poate oferi chiar și rezultate mai informative ale studiului. Flexibilitatea adăugată pe care o oferă designul adaptiv poate crește, de asemenea, acceptabilitatea pentru părțile interesate.

designul adaptiv este deosebit de util pentru studiile clinice de siguranță și eficacitate controlate în mod adecvat. Proiectarea adaptivă poate fi, de asemenea, destul de benefică în studiile de fază timpurie și în studiile exploratorii, precum și în studiile ulterioare efectuate pentru a satisface angajamentele post-comercializare. Utilizarea designului adaptiv într-un cadru exploratoriu poate permite evaluarea unei game largi de doze, regimuri, populații și așa mai departe, cu posibilitatea de a întrerupe evaluarea alegerilor suboptime. Pe lângă flexibilitatea suplimentară, această abordare are avantajul etic de a expune mai puțini subiecți la tratamente suboptime.

design adaptiv vs. Non-adaptiv al studiului clinic

ce este designul adaptiv și cum poate fi utilizat în mod eficient? Pentru a răspunde la această întrebare, FDA a lansat ghidul final privind „modele Adaptive pentru studiile clinice de medicamente și biologice” în noiembrie 2019.

ghidul din 2019 definește un design adaptiv ca „un design al studiului clinic care permite modificări planificate prospectiv la unul sau mai multe aspecte ale designului pe baza acumulării de date de la subiecții din studiul respectiv.”Proiectele de încercare non-adaptive nu includ astfel de oportunități de modificare.

Exemple de studii clinice Adaptive și non-Adaptive

un exemplu familiar de proiectare adaptivă există în studiile de creștere a dozei în fază incipientă. Aceste studii utilizează adesea revizuiri intermediare planificate prospectiv ale datelor farmacocinetice și de siguranță de către un comitet de revizuire, care apoi ia decizii cu privire la modul de procedare. În astfel de cazuri, protocolul ar trebui să definească în mod clar și prospectiv componența comitetului și criteriile pentru a opri administrarea, a repeta doza anterioară sau a trece la o doză mai mare.

într-un studiu clinic de proiectare neadaptivă, parametrii critici ai studiului sunt planificați folosind ipoteze și cele mai bune estimări. Aceasta include lucruri precum mijloacele populației și ratele evenimentelor, varianța, dimensiunea și locația efectului doză-răspuns și ratele de întrerupere. Acest lucru poate funcționa bine atunci când estimările și ipotezele sunt corecte, dar pot apărea probleme dacă nu sunt.

proiectele de studiu non-adaptive includ adesea elemente pentru reducerea riscurilor asociate cu incertitudinea. De exemplu, dacă studiul este menit să determine răspunsul la doză, protocolul poate include mai multe grupuri randomizate cu dimensiuni fixe pentru a se asigura că este captată o doză optimă. Astfel de decizii de proiectare sunt luate cu înțelegerea faptului că mai multe grupuri vor fi probabil tratate cu doze suboptimale. În acest fel, designul studiului tranzacționează eficiența în schimbul reducerii riscului ca doza optimă să fie ratată.

dar dacă nu trebuie să compromiteți eficiența pentru a vă asigura că doza optimă este capturată? Spre deosebire de modelele convenționale de studiu, un design adaptiv ar putea utiliza o abordare bazată pe model pentru a selecta dozele de fază 2. Modelul ar putea fi apoi adaptat pe măsură ce datele intermediare au devenit disponibile și utilizate pentru a informa modificările proiectului studiului pentru a reduce numărul de subiecți cărora li s-au administrat doze suboptime și pentru a se concentra asupra dozelor care au potențial de eficacitate.

designul adaptiv poate include, de asemenea, criterii de inutilitate, care sunt utile în cazurile în care medicamentul poate să nu aibă eficacitate. În loc să aștepte finalizarea studiului, un design adaptiv poate utiliza date intermediare pentru a evalua dacă înscrierea mai multor subiecți ar duce la un studiu eșuat. Un alt exemplu în care proiectarea adaptivă ar putea fi benefică este determinarea unei dimensiuni adecvate a eșantionului pentru studiu. Într-un studiu convențional, există riscul de a submina un studiu dacă estimările varianței și efectului tratamentului sunt prea optimiste; de asemenea, dacă aceste estimări ale parametrilor sunt prea conservatoare, atunci puteți ajunge la o populație de studiu excesiv de mare.

dacă un studiu este insuficient, atunci datele studiului nu vor fi suficient de solide din punct de vedere statistic pentru a susține concluzii semnificative. Dacă populația de studiu este prea mare, atunci se pierd cantități semnificative de timp și bani. Folosind un design adaptiv, dimensiunea eșantionului poate fi ajustată pe baza acumulării datelor de studiu într-un mod care evită aceste rezultate nedorite.

în concluzie, avantajul central al designului adaptiv este capacitatea de a include oportunități planificate prospectiv pentru modificarea elementelor de proiectare a studiului și a ipotezelor bazate pe analize de date intermediare. Astfel de modificări trebuie să fie planificate prospectiv în protocol și orice analiză intermediară trebuie să controleze prejudecățile statistice.

Ce Poate Fi Modificat?

Exemple de modificări planificate prospectiv care pot fi incluse într-un proces de proiectare adaptivă includ:

• adaptări la procedurile de randomizare, ceea ce poate duce la repartizarea mai multor subiecți în brațe de tratament mai promițătoare
• abandonarea sau adăugarea brațelor de tratament sau a dozelor
• adaptări la dimensiunea eșantionului pe baza rezultatelor intermediare
• îmbogățire adaptivă la populația de pacienți
• reguli de oprire pre-specificate pentru eficacitate sau inutilitate

în timp ce aceste modificări sunt comune în studiile de proiectare adaptivă, nu toate pot fi adecvate pentru fiecare studiu. Ar trebui să luați în considerare cu atenție ce aspecte să faceți „adaptabile”, deoarece alegerile inadecvate sau prea multă flexibilitate pot introduce părtinire.

considerații pentru proiectele Adaptive

ghidul din 2019 identifică patru principii cheie de luat în considerare la proiectarea unui proces de proiectare adaptivă:

1. controlul șanselor de concluzii eronate
2. estimarea efectelor tratamentului
3. planificarea studiului
4. menținerea conduitei și integrității studiului

controlul șanselor de concluzii eronate

o strategie utilizată în proiectarea adaptivă este de a planifica un test preliminar, unblinded la jumătatea perioadei de testare studiu clinic planificat pentru a determina dacă a fost atins un criteriu final de eficacitate. Realizarea unui obiectiv timpuriu poate reduce semnificativ timpul și resursele necesare pentru studiu. Dacă obiectivul final nu a fost atins, atunci studiul continuă cu un test ulterior la finalizarea studiului. În al doilea caz, creșterea numărului de teste va crește probabilitatea de eroare a acestei analize finale. Prin urmare, impactul potențial asupra validității statistice a analizei finale ar trebui luat în considerare în timpul planificării prospective.

studiile non-adaptive s-au bazat istoric pe teoria statistică pentru a se asigura că erorile de tip I și II sunt controlate corespunzător. Aceasta implică în mod obișnuit utilizarea unui nivel de semnificație pre-specificat, cum ar fi 5%. Cu toate acestea, această abordare nu este fezabilă pentru proiectele care adaptează mai multe elemente. În astfel de cazuri, simulările studiilor clinice pot fi un instrument util pentru a ajuta la proiectarea adaptivă a studiilor. Studiile clinice ipotetice pot fi simulate în cadrul unei serii de ipoteze pentru a produce o estimare a erorii în cadrul acestor ipoteze.

estimarea efectelor tratamentului

o sursă potențială de părtinire ar putea fi modificările care implică tipul de date din analiza primară (de exemplu, criterii finale, populații), ceea ce poate îngreuna interpretările efectului tratamentului. Metodele de ajustare a estimărilor pentru a reduce prejudecățile, dacă sunt disponibile, ar trebui planificate prospectiv și utilizate pentru raportarea rezultatelor. În cazurile în care este posibil ca astfel de metode să nu fie întotdeauna disponibile, trebuie evaluată cel puțin gradul de părtinire, iar estimările efectului tratamentului trebuie prezentate și interpretate cu precauție adecvată.

planificarea studiilor clinice

planificarea prospectivă trebuie să fie riguroasă și să includă numărul anticipat și calendarul analizelor intermediare, tipul de adaptare(adaptări), metodele inferențiale statistice care trebuie utilizate și algoritmul specific care reglementează decizia de adaptare. Un plan cuprinzător de analiză elaborat înainte de inițierea studiului crește încrederea că deciziile adaptive nu au fost luate pe baza acumulării de cunoștințe într-un mod neplanificat.

menținerea conduitei și integrității procesului

cunoașterea acumulării de date într-un studiu poate afecta cursul și desfășurarea unui studiu, precum și comportamentul sponsorului său. Astfel, se recomandă cu tărie ca accesul la rezultatele intermediare comparative să fie limitat la persoanele care sunt independente de cele care conduc sau gestionează studiul. Atunci când planificați un proces adaptiv, este important să fie identificate posibilele surse și consecințe ale problemelor de conduită a procesului. Ar trebui să existe planuri pentru a evita aceste probleme, inclusiv procese menite să controleze orbirea și să documenteze accesul pe tot parcursul procesului, deoarece aceste probleme și altele similare sunt adesea imposibil de ajustat după colectarea datelor.

provocări potențiale ale designului adaptiv

în plus față de considerațiile prezentate mai sus, există unele limitări potențiale care ar trebui luate în considerare atunci când alegeți un design adaptiv. În timp ce numărul de încercări poate fi redus folosind un design adaptiv (de ex., prin eliminarea unui studiu exploratoriu în favoarea includerii obiectivelor exploratorii într-un studiu de proiectare adaptivă), perspectivele critice pot fi ratate în timpul unei analize intermediare rapide care ar fi putut fi surprinse de analize mai atente în urma unui studiu exploratoriu. Acest lucru poate duce la recunoașterea inadecvată a problemelor de siguranță sau a altor informații critice legate de răspunsul la tratament, interacțiunile cu terapiile concomitente sau alte variabile. Astfel de omisiuni pot fi costisitoare și pot extinde termenele generale de dezvoltare.

în cele din urmă, designul adaptiv poate să nu fie cea mai bună opțiune pentru toate studiile clinice. Aceasta include studii scurte (de exemplu, 2-8 săptămâni) la populații care pot fi recrutate foarte repede (adică mai puțin de 3-6 luni), deoarece recrutarea trebuie oprită în timp ce se efectuează analize intermediare. În schimb, un design adaptiv poate fi potrivit pentru un studiu mai lung în care datele intermediare dintr-un obiectiv final pe termen scurt (de exemplu, la 6 săptămâni) sunt utilizate pentru a prezice un obiectiv final pe termen lung (de exemplu, 6-12 luni), deoarece oprirea recrutării pacienților nu este necesară în acest caz.

modelele Adaptive tind să funcționeze cel mai bine și cu un risc mai mic atunci când trebuie examinate doar câteva probleme (de exemplu, doză, subseturi de populație, obiective finale). Pentru programele în care există o incertitudine semnificativă în jurul multor parametri, rularea unui studiu exploratoriu înainte de proiectarea studiului „controlat în mod adecvat” poate oferi informații suplimentare cu privire la cel puțin unii dintre acești parametri. Acest lucru poate reduce incertitudinea și poate face abordarea mai eficientă și mai informativă.

concluzii

design adaptiv studiile clinice pot oferi avantaje cheie față de studiile concepute convențional, inclusiv flexibilitatea de a face modificări planificate prospectiv la anumite elemente ale proiectării studiului și de a obține rezultate mai informative și mai eficiente ale studiului. Cu toate acestea, designul adaptiv nu este lipsit de riscuri. Prin urmare, este imperativ ca toate deciziile de proiectare a studiului să fie luate în considerare cu atenție și specificate prospectiv.

aveți în vedere proiectarea unui proces de proiectare adaptivă? Contactați unul dintre oamenii noștri de știință seniori pentru a vă asigura că profitați la maximum de designul studiului.

descărcați Blogul ca PDF

Contactați-Ne