Colchicina în pericardită

o moștenire mediteraneană dinainte de Hristos (BC) reînviată în secolul 21 D.HR.

bazinul mediteranean a fost leagănul civilizației mondiale de la primele așezări din Ierihon în 9000 î. HR. Cunoscut în limba engleză și limbile romanice ca marea „între ținuturi”, Marea Mediterană merge și a trecut prin multe nume: Marea noastră, pentru romani, Marea Albă (Akdeniz) pentru turci, marea mare (Yam Gadol) pentru evrei, Marea mijlocie (Mittelmeer) pentru germani și, mai îndoielnic, Marea verde pentru vechii egipteni. David Abulafia.

deoarece se împlinesc 30 de ani de la primul pacient cu pericardită tratat cu colchicină,1 Acest articol este un omagiu adus celor care au participat la succesul său. Este remarcabil faptul că, încă din primii ani, ideea utilizării colchicinei pentru tratarea pericarditei a apărut în bazinul mediteranean, iar marea majoritate a cercetărilor au avut loc acolo până când colchicina a fost recunoscută ca tratament adjuvant pentru pericardita acută și recurentă. De fapt, colchicina și Marea Mediterană sunt inseparabile.

sursa vegetală de colchicină, crocusul de Toamnă (Colchicum autumnale, cunoscut și sub numele de șofran de luncă), a fost descris pentru tratamentul reumatismului și umflarea papirusului Ebers (circa 1500 î.HR.), un text medical egiptean (figura 1a).2 extractul din C. autumnale a fost folosit și de grecii antici cu mai bine de 2000 de ani în urmă.3 extractul de Colchicum a fost descris pentru prima dată ca un tratament pentru gută de Pedanius Dioscorides, un eminent medic grec, farmacolog și botanist în Materia Medica (50-70 D.HR.) (figura 1b și C). Colchicina a fost izolată pentru prima dată ca alcaloid activ al Colchicum în 1820 de către chimiștii francezi Pierre-Joseph Pelletier și Joseph Bieanimus Caventou,4 cunoscuți și pentru munca lor pe chinină. Farmacocinetica și mecanismele de acțiune ale colchicinei sunt descrise în altă parte și depășesc domeniul de aplicare al prezentei revizuiri.5

prima indicație a colchicinei în tulburările cardiace a fost raportată pentru pericardita recurentă în 1987 în pavilioanele moderniste ale Spitalului de Sant Pau din Barcelona.1 ulterior, echipa de la Barcelona a inclus mai mulți pacienți afectați de pericardită recurentă și și-a prezentat datele la Ierusalim în 1989 la Primul Simpozion Internațional privind insuficiența cardiacă.6,7 apoi, Israel și Franța au efectuat studii suplimentare de cohortă prospectivă deschisă cu colchicină la subiecți cu pericardită recurentă și acută, confirmând datele timpurii de siguranță și eficacitate,8-11 și în 1998 a fost raportat primul deceniu de experiență cu colchicină.12

cu toate acestea, abia la începutul secolului 21 Massimo Imazio din Italia și Yehuda Adler din Israel au demonstrat pe deplin valoarea colchicinei în pericardita acută și recurentă într-o serie de studii clinice randomizate prospective (RCT) bine concepute (Figura 2).13-19 există acum dovezi convingătoare că colchicina este un adjuvant util terapiei actuale pentru tratamentul și prevenirea pericarditei. Această revizuire urmează cele mai importante momente istorice, de la cohorte mici timpurii până la RCT-uri și meta-analize și se încheie cu recomandări de orientare.

primii ani: cohorte prospective deschise (1987-2005)

utilizarea colchicinei pentru pericardita acută a fost propusă pentru prima dată de Rodriguez de la Serna și colab. în Barcelona, în 1987, pe baza eficacității sale în prevenirea poliserozitei la pacienții cu febră mediteraneană familială.1 El a raportat la trei pacienți care au avut pericardită recurentă (doi idiopatici și unul cu lupus eritematos sistemic), în ciuda tratamentului adecvat cu corticosteroizi. Toți au fost tratați cu colchicină (1 mg/zi) cu reducerea corticosteroizilor pe parcursul a 2 luni. Nu au existat recidive pe parcursul perioadei de urmărire de 15-35 de luni.

pericardită recurentă

în 1990, Guindo și colab., din aceeași instituție, a raportat un studiu prospectiv deschis pe nouă pacienți cu pericardită recurentă care au fost tratați cu colchicină (1 mg/zi) pentru a preveni recurențele. Nu a existat recurență la niciun pacient după o urmărire medie de 24, 3 luni. Toți pacienții au suferit cel puțin trei recidive în ciuda tratamentului cu acid acetilsalicilic, indometacin, prednison sau o combinație. În acest studiu, autorii au speculat că acțiunea colchicinei a împiedicat recurențele odată ce atacul de flare-up a fost controlat de un steroid, permițând retragerea steroidului după o scurtă perioadă de tratament.6

patru ani mai târziu, au fost publicate două cohorte cu etichetă deschisă cu un singur centru pentru a valida utilizarea colchicinei pentru a trata pericardita recurentă. În Israel, Adler și colab. a raportat la opt pacienți cu pericardită recurentă și a constatat că a existat o apariție a pericarditei atunci când colchicina a fost oprită.8 o limitare a acestui studiu a fost urmărirea scurtă de doar 3 luni. În Franța, tot în 1994, Millaire și colab. a evaluat utilitatea colchicinei în pericardita recurentă înainte de inițierea tratamentului cu corticosteroizi.9 Colchicina a fost administrată la o doză de încărcare de 3 mg și o doză de întreținere de 1 mg pe zi (în medie 7,7 luni). Nu a apărut nicio recurență la 74% dintre pacienți în timpul unei monitorizări medii de 37.4 luni, iar toleranța a fost bună, cu excepția a două cazuri de diaree.

în 2005, un studiu pan-Mediteranean a efectuat o analiză multi-centru pentru toate cazurile pentru a investiga eficacitatea colchicinei în prevenirea recidivelor ulterioare de pericardită și a abordat ipoteza că pre-tratamentul cu corticosteroizi poate atenua efectul benefic al colchicinei. Autorii au descoperit că doar 18% dintre pacienți au avut recăderi sub terapie cu colchicină și 30% după întreruperea acesteia. Ei au concluzionat că tratamentul cu colchicină a fost foarte eficient în prevenirea pericarditei recurente; întrucât, tratamentul prealabil cu corticosteroizi a exacerbat și a extins cursul pericarditei recurente.20

pericardită acută

în 1991 în Franța, Millaire și Durlaux10 au explorat eficacitatea colchicinei pentru primul episod de pericardită acută (n = 19). Colchicina a controlat eficient faza acută a pericarditei în aproape toate cazurile. Doar două recidive au fost observate într-o perioadă medie de urmărire de 5 luni (interval, 1-12 luni), una din cauza întreruperii tratamentului după 8 zile și cealaltă din cauza neconformității. Apoi, Adler și colab. a raportat utilitatea colchicinei pentru tratamentul revărsărilor pericardice mari ca complicații ale pericarditei idiopatice la doi pacienți.11 răspunsul a fost imediat și dramatic în ambele cazuri, cu dispariția efuziunii pericardice pe ecocardiografie.

studii clinice randomizate (2005-14)

pericardită recurentă

până în prezent au fost publicate trei Ctr, toate conduse de Imazio. Studiul CORE (colchicină pentru pericardită recurentă) în 2005,13 studiul CORP (colchicină pentru pericardită recurentă) în 2011;14 și studiul CORP-2 (eficacitatea și siguranța colchicinei pentru tratamentul recurențelor multiple de pericardită) în 201415 a investigat siguranța și eficacitatea colchicinei ca adjuvant la terapia convențională pentru pericardita recurentă. Aceste studii au inclus 84, 120 și, respectiv, 240 de pacienți, toți recrutați în centre italiene. Cele trei studii au furnizat rezultate solide și consistente care indică faptul că colchicina adăugată la tratamentul antiinflamator convențional a redus semnificativ rata recurențelor ulterioare de pericardită la pacienții cu primele recurențe, dar și ulterioare.

în cel mai recent și cel mai mare studiu CORP-2, proporția pacienților cu pericardită recurentă a fost de 26 (21,6%) din 120 în grupul cu colchicină și 51 (42,5%) din 120 în grupul placebo (risc relativ 0,49; IÎ 95% 0,24–0,65; P = 0,0009; numărul necesar pentru tratament, 5).15 luate împreună, aceste constatări sugerează că colchicina trebuie privită ca un tratament de primă linie pentru pericardita recurentă în absența contraindicațiilor chiar și la pacienții cu recurențe multiple.

în primele două studii, doza de colchicină a fost de 1,0–2,0 mg în ziua 1, urmată de o doză de întreținere de 0,5–1,0 mg/zi, timp de 6 luni; în studiul CORP-2, autorii au eliminat doza de încărcare și au introdus doza ajustată în greutate de 0,5 mg de două ori pe zi timp de 6 luni pentru pacienții cu greutatea > 70 kg sau 0.5 mg o dată pe zi pentru pacienții cu greutatea de 70 kg, pentru a îmbunătăți complianța pacienților.13-15

pericardită acută

două Ctr, toate conduse de Imazio, au fost publicate până în prezent. Studiul COPE (colchicină pentru pericardită acută) din 200516 și studiul ICAP (investigarea Colchicinei pentru pericardită acută) din 201317 au avut ca scop verificarea siguranței și eficacității colchicinei ca adjuvant la terapia convențională pentru primul episod de pericardită acută. Aceste studii au inclus 120 și, respectiv, 240 de pacienți, toți recrutați în centre italiene. Similar cu datele raportate pentru pericardita recurentă, ambele studii au arătat că colchicina, atunci când este adăugată la terapia antiinflamatorie convențională, a redus semnificativ rata pericarditei neîncetate sau recurente la pacienții cu pericardită acută.

autorii au concluzionat în continuare că terapia cu corticosteroizi administrată în atacul index poate favoriza recurențele.

în cel mai mare și mai recent studiu ICAP, proporția pacienților cu pericardită neîncetată sau recurentă a fost de 20 (16,7%) în grupul cu colchicină și 45 (37,5%) în grupul placebo (risc relativ, 0,56; IÎ 95%, 0,30–0,72; P < 0,001; număr necesar pentru tratament, 4).17

în studiul ICAP, nu a fost administrată o doză de încărcare, iar dozajul a fost ajustat în funcție de greutate (0,5 mg de două ori pe zi timp de 3 luni pentru pacienții cu greutatea > 70 kg sau 0,5 mg o dată pe zi pentru pacienții cu greutatea de 70 kg) pentru a îmbunătăți complianța pacientului. Autorii au descoperit că pacienții au avut efecte secundare similare în grupurile de colchicină și placebo, susținând astfel utilizarea unei doze de întreținere ajustate în greutate fără nicio doză de încărcare.17

sindromul post-pericardiotomie

sindromul post-pericardiotomie (PPS) este o complicație supărătoare a chirurgiei cardiace, care apare în 10-45% din cazuri. Trei RCT-uri au evaluat utilizarea colchicinei în acest context. Finkelstestein și colab. a inclus 163 de pacienți care au suferit o intervenție chirurgicală cardiacă în două centre din Israel.21 în a treia zi postoperatorie, toți pacienții au fost repartizați aleatoriu pentru a primi colchicină (1,5 mg/zi) sau placebo timp de 1 lună. Acest studiu a fost limitat, deoarece 53 de pacienți au fost excluși din cauza complicațiilor postoperatorii, a nerespectării sau a efectelor secundare gastro-intestinale ale tratamentului. Dintre cei 111 pacienți care au finalizat studiul, PPS a fost diagnosticat în 5/47 cazuri (10,6%) în grupul cu colchicină și 14/64 (21,9%) în grupul placebo, fără a atinge semnificație statistică.21

Imazio și colab., a efectuat încă o dată două RCT mari pentru a rezolva această problemă, COPPS (colchicină pentru prevenirea sindromului Post-pericardiotomie)18 și testele COPPS-219 publicate în 2010 și, respectiv, 2014, pentru a testa eficacitatea și siguranța colchicinei pentru prevenirea primară a PPS. Ambele studii au înrolat 360 de pacienți în mai multe locații italiene. În COPPS, colchicina a fost inițiată în a treia zi postoperatorie și a redus semnificativ incidența PPS la 12 luni comparativ cu placebo (8,9 față de 21,1%, respectiv; P = 0,002; numărul necesar pentru a trata, 8), fără efecte secundare semnificative.18

în COPPS-2, colchicina a fost începută cu 48-72 ore înainte de operație și a continuat timp de 1 lună după operație. Punctul final principal al spp a apărut la 35 de pacienți (19,4%) cărora li s–a administrat colchicină și la 53 (29,4%) cărora li s-a administrat placebo (diferență absolută, 10,0%; IÎ 95%, 1,1-18,7%; numărul necesar tratamentului, 10). Cu toate acestea, nu au existat diferențe semnificative între grupurile de colchicină și placebo pentru punctele finale secundare ale fibrilației atriale postoperatorii (33,9% față de 41.7%, respectiv) sau efuziune pericardică/pleurală postoperatorie (57,2% față de 58,9%, respectiv). Preocupările de siguranță nedorite pentru acest studiu, cu risc crescut de efecte adverse gastro-intestinale, au redus beneficiile potențiale ale colchicinei în acest cadru, deoarece colchicina a redus rata AF postoperatorie la cei care au tolerat medicamentul.19

ce spun meta-analizele?

în decembrie 2016, 14 meta-analize sau recenzii sistematice au fost găsite în PubMed sub ‘colchicină’ și ‘pericardită’. Majoritatea meta-analizelor recente includ aceleași studii, iar rezultatele sunt suprapuse. Pe scurt, autorii concluzionează că colchicina reduce recurențele la pacienții cu pericardită acută și recurentă, precum și durata simptomelor la pacienții cu pericardită, cu o ușoară creștere a efectelor secundare care sunt rareori grave. Există o tendință spre o rată de incidență mai mică a complicațiilor, cum ar fi tamponada cardiacă și pericardita constrictivă. Având în vedere eficacitatea clinică robustă și rata ridicată de recurență numai cu tratamentul standard, colchicina este considerată puternic un agent terapeutic primar la pacienții cu pericardită acută în absența contraindicațiilor.22tabelul 1 arată riscul de recidivă cu și fără colchicină, preluat din Baza de date Cochrane de recenzii sistematice.23

ce spun liniile directoare?

liniile directoare ale Societății Europene de Cardiologie (ESC) din 2015 pentru diagnosticul și gestionarea bolilor pericardice au dat colchicinei o recomandare 1A atât pentru pericardita acută, cât și pentru cea recurentă, ca adjuvant de primă linie la aspirină/AINS.24 durata recomandată a tratamentului este de 6 luni în cazul pericarditei recurente și de 3 luni în cazul pericarditei acute, doza fiind ajustată în funcție de greutatea corporală (0,5 mg o dată pe zi pentru pacienții cu greutate corporală de 70 kg și 0,5 mg de două ori pe zi pentru pacienții cu greutate corporală <70 kg).24 în recomandările pentru gestionarea și prevenirea PPS, colchicina a primit o indicație IIaA: colchicina trebuie luată în considerare după o intervenție chirurgicală cardiacă utilizând doze ajustate în funcție de greutate (adică 0, 5 mg o dată pe zi pentru pacienții cu greutate de 70 kg și 0, 5 mg de două ori pe zi pentru pacienții cu greutate <70 kg) fără o doză de încărcare pentru prevenirea spp dacă nu există contraindicații și este tolerată. Administrarea preventivă a colchicinei este recomandată timp de 1 lună.24

în concluzie, în ultimele trei decenii, călătoria colchicinei pentru tratamentul bolilor pericardice a fost lungă și de succes, obținând indicații de top în ghidurile clinice și utilizarea lumii reale în practica clinică de zi cu zi. Într-adevăr, colchicina a fost singura nouă încorporare în armamentarul terapeutic pentru bolile pericardice care au intrat în domeniul clinic în ultimele trei decenii. Alte aspecte privind utilizarea pe termen lung a colchicinei la pacienții tratați anterior cu corticosteroizi și rolul colchicinei cu și fără adăugarea de aspirină sau AINS în tratamentul pericarditei acute și prevenirea recurențelor trebuie încă elucidate în continuare.

Conflict de interese: niciunul declarat.