rezumat
leiomioamele, cunoscute și sub numele de fibroame uterine, sunt o tumoare benignă frecventă la femeile de vârstă reproductivă. Aceste leziuni perturbă funcția uterului provocând menoragie și presiune pelvină, precum și tulburări de reproducere. Aceste femei reprezintă o adevărată provocare pentru medici în încercarea de a alege tratamentul potrivit pentru fiecare pacient. Vârsta pacientului, interesul pentru conservarea fertilității și localizarea și dimensiunea leiomiomului sunt factori care trebuie luați în considerare atunci când se decide opțiunea terapeutică preferabilă. În ultimele decenii, tratamentul chirurgical a fost singurul tratament fiabil pe termen lung disponibil. O varietate de abordări chirurgicale au fost dezvoltate de-a lungul anilor, dar aceste evoluții au venit în detrimentul altor opțiuni de tratament. Tratamentul medical clasic include agoniști și antagoniști ai hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH). Acești agenți sunt bine cunoscuți pentru efectul lor clinic limitat, precum și pentru spectrul lor larg de efecte secundare, inspirând necesitatea unor noi tratamente farmacologice. În ultimii ani, au fost raportate rezultate promițătoare cu utilizarea modulatorilor selectivi ai receptorilor de progesteron (SPRM). Studiile clinice pe termen lung au arătat o reducere a sângerării și a contracției masei leiomiomului. Aceste rezultate insuflă speranță pentru femeile care suferă de leiomioame simptomatice care caută o opțiune medicală eficientă, pe termen lung, pentru starea lor.
1. Introducere
leiomioamele Uterine, numite și fibroame, sunt cea mai comună formă de tumori ginecologice benigne . Acestea sunt tumori sensibile la hormoni cu origine clonală, derivate din celulele musculare netede miometriale și fibroblastele țesutului conjunctiv. Leiomioamele prezintă în mod caracteristic și țesut fibrotic încapsulat în peretele uterului care apare la 77% din toate femeile cu o incidență mai mare la femeile afro-americane .
leiomioamele sunt clasificate în mod obișnuit în 3 subgrupe în funcție de localizarea lor în uter: subserosal, intramural și submucosal. Un sistem detaliat de clasificare a fost publicat de FIGO (Federația Internațională de ginecologie și obstetrică) (Figura 1), cu o atenție specifică localizării fibromului .
cei mai recunoscuți factori de risc pentru dezvoltarea leiomioamelor sunt menarha timpurie, nuliparitatea, frecvența crescută a menstruației, Istoricul dismenoreei, istoricul familial al leiomioamelor, descendența Africană, obezitatea, vârsta (incidența maximă la 40-50) și afecțiuni medicale precum diabetul și hipertensiunea . Atitudinile comportamentale, cum ar fi dieta cu consum ridicat de carne sau alcool, pot crește, de asemenea, riscul, spre deosebire de fumatul care scade riscul .
în multe cazuri, leiomioamele sunt asimptomatice și sunt diagnosticate întâmplător la examenul clinic sau imagistic. Doar 20-50% dintre femei suferă de o varietate de simptome, de obicei în funcție de localizarea și dimensiunea masei . Simptomele sunt uneori semnificative și pot fi împărțite în diferite categorii: menoragie, manifestări care ocupă spațiu și tulburări de reproducere . Femeile care suferă de leiomioame simptomatice au o calitate semnificativă a vieții și a productivității legate de sănătate: 43% vor suferi un impact asupra vieții sexuale, 28% vor suferi un impact asupra performanței la locul de muncă, iar 27% vor fi afectați de simptome ca o problemă socială în relație și familie . O îmbunătățire a calității vieții a fost demonstrată în urma tratamentului cu leiomiom, subliniind nevoia mare de un spectru larg de opțiuni terapeutice.
până de curând, în ciuda multor cercetări care implică investiții de resurse substanțiale, obiectivul găsirii unui tratament medical eficient a scăpat comunității științifice. În zilele noastre, leiomioamele uterine rămân indicația primară pentru histerectomie la femeile de vârstă reproductivă din America .
recent, au apărut o schimbare majoră și o speranță. Modulatorii selectivi ai receptorilor de progesteron (SPRM) au fost oferiți ca terapie medicală eficientă pentru leiomioame, cu efecte secundare minime și rezultate promițătoare pe termen lung. În această lucrare, analizăm aceste noi modalități farmacologice și oportunitățile pe care le oferă unei populații mari de femei care au nevoie de tratamente medicale alternative.
2. Etiologie
în ciuda anilor de cercetare, patogeneza leiomioamelor rămâne neclară. În mod evident, îmbunătățirea depunerii matricei extracelulare (ECM) joacă un rol important în formarea fibromilor uterini . Norian și colab. ipoteza că stresul mecanic poate pune în mișcare o cascadă de evenimente care duc la depunerea excesivă a ECM care poate duce la formarea fibromilor uterini . Mai multe căi moleculare, precum și factori genetici au fost sugerate ca elemente cheie în dezvoltarea fibromului uterin și au evocat multe dezbateri cu privire la posibilele tratamente pentru inhibarea creșterii fibromului uterin. Inhibitorii tirozin kinazei (TKI), inhibitorii kinazei dependente de ciclină (CDK), inhibitorii aromatazei și agenții antiproliferativi sunt doar o listă parțială a mecanismelor biologice vizate de soluțiile farmaceutice pentru tratamentul fibroamelor uterine . Din păcate, deși în teorie majoritatea acestor tratamente au merite biologice pentru ei, rezultatele clinice au fost dezamăgitoare.
de-a lungul anilor, estrogenul a fost considerat principalul vinovat responsabil pentru creșterea lor. Studii recente au arătat clar că și progesteronul este un jucător important în creșterea leiomiomului. Observațiile clinice care au susținut în mod tradițional ipoteza estrogenului susțin, de asemenea, ipoteza că progesteronul este implicat în patogeneza leiomioamelor. Similar cu nivelurile de estrogen, nivelurile de progesteron sunt ridicate în timpul anilor de reproducere, au scăzut în timpul menopauzei și au fost suprimate în timpul terapiei agoniste GnRH . Unul dintre primele rapoarte care s-au conectat între progesteron și leiomioame a fost în 1949, când Segaloff și colab. s-a observat o celularitate crescută în structura histologică a leiomioamelor la 6 pacienți tratați cu 20 mg progesteron zilnic timp de 30-128 zile . Mai târziu, Tiltman a arătat o activitate mitotică semnificativ mai mare în leiomioamele femeilor care au fost tratate cu acetat de medroxiprogesteron comparativ cu un grup netratat . Kawaguchi și colab. în studiul lor a investigat influența ciclului menstrual asupra ratei de mitoză a fibromilor uterini . Ei au raportat un număr mitotic semnificativ mai mare în faza secretorie, sugerând că creșterea fibromului este afectată de progesteron. Într-un alt studiu Lamminen și colab. activitatea proliferativă comparată a fibromilor uterini la diferite femei, arătând că, la femeile aflate în postmenopauză fără terapie de substituție hormonală (HRT) sau cu estrogen doar ca HRT, a fost demonstrată o activitate proliferativă scăzută . Pe de altă parte, femeia în postmenopauză tratată cu estrogen și progesteron ca HRT a arătat un indice proliferativ egal cu cel observat la femeile aflate în premenopauză. Brandon și colab. a demonstrat că, în comparație cu miometrul adiacent, există o creștere a expresiei acidului ribonucleic mesager al receptorilor de progesteron, precum și a nivelului proteic al receptorilor de progesteron în țesutul leiomiomului . În același studiu, o rată semnificativ mai mare a antigenului de proliferare Ki-67 a fost găsită în țesutul leiomiomului, sugerând că semnalizarea amplificată mediată de progesteron este esențială în creșterea anormală a acestor tumori.
pe lângă dovezile biochimice și histologice care susțin rolul progesteronului în patogeneza leiomioamelor, există dovezi clinice convingătoare care susțin această ipoteză. În 1961, Mixson și Hammond au raportat că norethynodrel provoacă o mărire rapidă, dar reversibilă a leiomioamelor uterine . Friedman și colab. precum și Carr și colab. a demonstrat că acetatul de medroxiprogesteron inhibă capacitatea hipoestrogenismului indus de agoniști GnRH de a micsora leiomioamele uterine . Într-un alt proces potențial Friedman și colab. a sugerat că doza mare de noretindronă poate inversa eficacitatea contracției leiomiomului indus de agoniști GnRH într-o acțiune dependentă de doză .
în 2013, Bulun a sugerat o nouă teorie, arătând influența celulelor stem musculare netede și a progesteronului în dezvoltarea leiomioamelor . Pe baza acestor ipoteze, se pare că defectele genetice la nivelul celular al mușchiului neted miometrial sunt esențiale în formarea leiomiomului. Mutațiile punctuale în subunitatea complexului mediator 12 (MED12), precum și în grupul cu mobilitate ridicată la hook 2 (HMGA2) au fost legate de dezvoltarea fibromului uterin și pot fi etapa preliminară care duce la tumorigeneză . Modificările genetice instalate de acest incident pivot pot duce ulterior la modificarea transducției căii semnalului care implică beta-catenină și factorul de creștere tumorală-beta (TGF-beta). Se crede că aceste proteine reglează proliferarea celulelor, ducând în cele din urmă la expansiunea clonală și la creșterea fibromului uterin. Aceste celule musculare netede rămân sensibile la estrogen și progesteron și sunt declanșate în timpul activării receptorilor de către ligandul adecvat.
receptorul pentru progesteron prezintă o țintă potențială pentru tratamentul farmacologic al leiomioamelor. Când este activat, acționează ca un factor important de transcripție pentru creșterea fibromului uterin . Când este legat de antiprogestina RU-486, receptorul de progesteron începe o serie de evenimente care se termină cu creșterea factorului 11 asemănător Kruppelului (KLF11). Nivelurile crescute ale acestei gene supresoare tumorale au fost legate de inhibarea proliferării fibromului . La nivel nuclear celular legarea progesteronului la receptorul de progesteron s-a dovedit, de asemenea, că crește nivelurile limfomului antiapoptotic al proteinei B-2 (BCL2) care, la rândul său, împiedică moartea celulelor și duce la creșterea fibromului .
efectul complet al complexului receptor progesteron-Progesteron asupra celulelor stem, precum și asupra celulelor diferențiate din fibroamele uterine este încă puțin înțeles. Se suspectează că legarea progesteronului de receptorul de progesteron aduce modificări la nivel genetic și epigenetic care duc la propagarea și proliferarea acestor tumori benigne . Datorită rolului esențial al progesteronului în patogeneza creșterii leiomiomului, cercetătorii, precum și companiile farmaceutice s-au concentrat pe găsirea compușilor care ar putea inhiba efectul acestuia. Aceste eforturi au adus modulatori selectivi ai receptorilor de progesteron (SPRM) care până acum au arătat rezultate promițătoare.
3. Terapia chirurgicală
alegerea tratamentului adecvat pentru fibromul uterin nu este o sarcină ușoară. Mulți parametri trebuie luați în considerare, inclusiv vârsta pacientului, dorința de conservare a fertilității și capacitatea de a fi supuși unei intervenții chirurgicale . Până în prezent, intervenția chirurgicală rămâne principala opțiune de tratament pentru femeile simptomatice cu leiomioame uterine . Opțiunile de tratament chirurgical includ histerectomie, miomectomie prin laparoscopie, chirurgie robotică sau laparotomie, precum și miomectomie prin histeroscopie. Studiile Prospective privind tehnicile chirurgicale și rezultatele pe termen lung cu evaluarea simptomelor sunt rare, ceea ce face dificilă recomandarea unei opțiuni de tratament față de cealaltă. Riscurile și beneficiile pentru fiecare opțiune de tratament trebuie prezentate pacientului, permițându-i să ia o decizie în cunoștință de cauză, cu o coordonare adecvată a așteptărilor.
deși numeroasele tehnici chirurgicale disponibile astăzi, histerectomia rămâne în continuare opțiunea definitivă de tratament pentru fibroamele uterine. Potrivit pentru pacienții pentru care fertilitatea nu mai este o problemă care trebuie luată în considerare, histerectomia oferă rate scăzute de reintervenție, precum și rate ridicate de ameliorare a simptomelor . Histerectomia are unele dezavantaje notabile. Publicat în 1994, studiul principal privind Sănătatea Femeilor a menționat că doar 72% dintre femei au raportat ameliorarea simptomelor cauzate de fibroamele uterine . În alte studii s-a demonstrat că Histerectomia abdominală se corelează cu rate mai mari de complicații majore în comparație cu alte tratamente invazive, cum ar fi embolizarea arterei uterine . Histerectomia, fără îndoială, va continua să fie tratamentul de alegere pentru anumite femei, deși există loc pentru studii randomizate controlate cu urmărire pe termen lung, care, sperăm, vor ajuta la evaluarea adevăratei valori a acestei proceduri.
în cazurile în care se dorește conservarea fertilității, miomectomia rămâne tratamentul de alegere . Abordarea abdominală pentru această procedură include laparotomie și laparoscopie, precum și metode robotizate sau, atunci când este posibil, miomectomie histeroscopică. Deși considerată dificilă din punct de vedere tehnic, miomectomia laparoscopică prezintă mai multe avantaje în comparație cu miomectomia deschisă. Donnez și colab. la fel ca și alte câteva au arătat o recuperare mai rapidă, cu o morbiditate postoperatorie mai mică pentru pacienții supuși miomectomiei laparoscopice comparativ cu abordarea deschisă. Aceste avantaje nu au venit în detrimentul rezultatelor reproductive, precum și a ratei de recurență care au fost similare pentru cele două proceduri .
4. Terapia Medicală
4.1. Terapia medicală curentă
de-a lungul anilor au fost sugerate diverse tratamente medicale pe baza înțelegerii biologice a creșterii fibromului. Cele mai multe tratamente până în prezent nu au reușit să ofere o soluție adevărată pe termen lung pentru femeile care suferă de fibroame uterine. Două dintre cele mai frecvente terapii sunt agoniștii sau antagoniștii GnRH și inhibitorii aromatazei.
4.1.1. Agoniști și antagoniști GnRh
până de curând, agoniștii GnRH au fost cel mai eficient tratament farmacologic pentru leiomioame. Agoniștii GnRH au o acțiune directă asupra hipofizei, inducând reglarea în jos și desensibilizarea receptorilor GnRH, producând o stare hipogonadotropică cu reducerea consecutivă a estradiolului și progesteronului . S-a constatat că agoniștii GnRH scad sângerarea uterină, îmbunătățesc parametrii hematologici, gestionează simptomele menometroragiei, dismenoreei și disconfortului pelvin și reduc dimensiunea uterină și leiomiomul . Cu toate acestea, acest tratament nu poate fi administrat pentru o perioadă lungă de timp din cauza numeroaselor efecte secundare care îl însoțesc, inclusiv pierderea osoasă, bufeurile, tulburările de somn, uscăciunea vaginală, mialgia, artralgia și posibila afectare a dispoziției și a cunoașterii .
o revizuire publicată în 2015 a găsit dovezi de calitate scăzută până la moderată că terapia add-back cu tibolonă, raloxifen, estriol și ipriflavonă ajută la păstrarea densității osoase și că acetatul de medroxiprogesteron (MPA) și tibolona pot reduce simptomele vasomotorii. Volumul uterin mai mare a fost un efect advers asociat cu unele terapii add-back (MPA, tibolonă și estrogen conjugat) . La încetarea tratamentului există o reluare a menstruației și a volumului uterin pretratament . Numeroase efecte secundare și beneficii temporare au determinat utilizarea agoniștilor GnRH în principal în configurația preoperatorie. O revizuire sistemică a constatat că utilizarea agoniștilor GnRH timp de trei până la patru luni înainte de intervenția chirurgicală a fibromului reduce atât volumul uterin, cât și dimensiunea fibromului. Agoniștii GnRh sunt benefici în corectarea anemiei preoperatorii cu deficit de fier (dacă este prezentă) și reduc pierderea de sânge intraoperatorie. Dacă dimensiunea uterină este de așa natură încât este planificată o incizie mediană, acest lucru poate fi evitat la multe femei cu utilizarea agonistului GnRH. Pentru femeile supuse histerectomiei, o procedură vaginală este mai probabilă în urma utilizării acestor agenți . Un alt dezavantaj al acestei terapii este că, înainte de reglarea descendentă a receptorilor GnRH, există o creștere a nivelului de estrogen (flare-up) care ar putea agrava simptomele.
antagoniștii GnRH obțin rezultate clinice similare cu agoniștii, dar cu debut mai rapid din cauza lipsei de apariție inițială observată la agoniștii GnRH. Cu toate acestea, acești agenți nu sunt disponibili ca tratamente pe termen lung, necesită injecții zilnice și nu au fost adoptați ca terapie comună pentru leiomioame .
4.1.2. Inhibitorii aromatazei
s-a speculat că inhibarea enzimei aromatazei este un mecanism cheie în reglarea creșterii fibromului dependent de hormoni prin inhibarea producției de estradiol. Estradiolul, prin receptorul estrogenic, induce producerea receptorului de progesteron, care este esențial pentru răspunsul țesutului fibrom la progesteron; acest răspuns include creșterea supraviețuirii celulare, proliferarea celulară și îmbunătățirea matricei extracelulare . Cu toate acestea, o revizuire recentă a Cochrane privind utilizarea inhibitorilor de aromatază a concluzionat că nu există dovezi care să susțină utilizarea acestor agenți ca terapie medicală pentru tratarea fibroamelor uterine .
4.2. Modulatorii selectivi ai receptorilor de progesteron (SPRM)
SPRM sunt o familie de substanțe despre care se știe că încorporează atât un răspuns agonist, cât și un antagonist asupra receptorului pentru progesteron (Figura 2) . Acest răspuns este mediat de mulți coreceptori și cofactori și s-a dovedit că are un efect favorabil asupra creșterii și dezvoltării leiomioamelor . Acest raționament a determinat companiile farmaceutice să investească în cercetarea acestor compuși, ducând la o serie de produse menite să împiedice creșterea leiomioamelor. Într-o publicație recentă, elaborăm potențialul lor mare și rolul important pe care acești compuși îl pot juca în viitorul apropiat . Asoprisnil, mifepristonă și acetat de ulipristal sunt câteva exemple de medicamente care s-au dovedit a fi eficiente în scăderea dimensiunii leiomioamelor, precum și în reducerea simptomelor corelate cu leiomioamele .
ulipristal acetat este cel mai recent SPRM și a fost supus unei investigații ample în încercarea de a analiza succesul său în tratamentul fibromilor uterini. Acest compus evocă un efect antiproliferativ asupra celulelor leiomiomului, precum și un profil de siguranță bun, cu un regim ușor de utilizat de o pastilă pe zi . Prin urmare, este ușor de înțeles entuziasmul din comunitatea științifică cu privire la acest potențial tratament. În studiul PEARL I, pacienții cu leiomioame simptomatice au fost tratați fie cu placebo, 5 mg sau 10 mg acetat de ulipristal pe o durată de 13 săptămâni . Rezultatele acestui studiu au arătat un avantaj clar pentru tratamentul cu ulipristal acetat cu controlul sângerării menstruale la 92% dintre femeile care au primit o doză de 10 mg ulipristal acetat față de 19% în grupul placebo. Nu a existat nicio diferență între grupuri în ceea ce privește efectele adverse. Volumul leiomiomului, măsurat prin imagistica prin rezonanță magnetică, a fost redus cu un procent median de reducere de 21.2% pentru pacienții tratați cu 10 mg ulipristal acetat. Eficacitatea tratamentului a fost demonstrată atât cu măsuri obiective (dimensiunea leiomiomului), cât și subiective (disconfortul pacientului), cu rezultate încurajatoare.
mai târziu, a fost efectuat un studiu care a comparat eficacitatea acetatului de ulipristal și a unui agonist GnRH. Studiul PEARL II, un studiu prospectiv randomizat, a inclus femei care suferă de fibroame uterine simptomatice care au primit fie o injecție intramusculară de acetat de leuprolidă, fie tratament cu acetat de ulipristal (5 sau 10 mg) . Sângerarea menstruală a fost controlată la pacienții care au primit 10 mg și 5 mg acetat de ulipristal în 98 și, respectiv, 90%. Timpul mediu până la amenoree pentru aceste 2 grupuri a fost de 5 și, respectiv, 7 zile. Pentru grupul cu acetat de leuprolidă, controlul sângerării menstruale a fost realizat în 89%, timpul mediu până la amenoree fiind de 21 de zile. Diferența de timp mediu până la amenoree a fost semnificativă statistic între grupuri. În ceea ce privește reducerea dimensiunii uterine, acetatul de leuprolidă a fost superior în comparație cu acetatul de ulipristal. Bufeurile au fost un efect secundar remarcabil documentat la 40% dintre pacienții tratați cu acetat de leuprolidă, spre deosebire de 10% dintre femeile din grupul acetat de ulipristal. Concluziile acestui studiu includ acetatul de ulipristal fiind neinferior acetatului de leuprolidă în ceea ce privește efectul terapeutic asupra leiomioamelor simptomatice cu mai puține efecte secundare. În următorul studiu (PEARL III), acetat de ulipristal a fost evaluat în ceea ce privește capacitatea sa de a induce un efect pe termen lung pentru tratamentul fibromilor uterini. Două cicluri de tratament de 12 săptămâni cu ulipristal acetat 5 și 10 mg au fost administrate la 451 de pacienți înrolați în studiu . Amenoreea a fost atinsă în grupurile de 5 și 10 mg la 62 și, respectiv, 73%. În timpul a 2 cure de tratament, peste 80% dintre pacienți au obținut sângerări controlate. Reducerile mediane ale volumului fibromului față de momentul inițial au fost de 54% și 58% pentru grupurile de 5 mg, respectiv 10 mg. Tratamentul a fost bine tolerat, sub 5% dintre femei abandonând tratamentul din cauza efectelor adverse. Cercetătorii rezumă că cursurile repetate de tratament de 12 luni sunt eficiente în controlul sângerării și reducerea dimensiunii fibromului, precum și îmbunătățirea calității vieții (QOL) la pacienții care suferă de fibroame uterine simptomatice .
fertilitatea este o problemă importantă la femeile cu leiomioame. Datele privind 21 de paciente care au încercat să rămână gravide după terapia UPA (studiile PEARL II și PEARL III) au arătat că 15 femei (71%) au reușit să conceapă, rezultând un total de 18 SARCINI. Șase femei au avut un avort spontan și 12 sarcini au dus la nașterea vie a 13 copii sănătoși. Rata mare de avort spontan poate fi explicată de vârsta medie a populației (38 de ani). În ciuda modificărilor hormonale așteptate în timpul sarcinii, nu s-a observat o creștere a leiomioamelor la femeile gravide după întreruperea tratamentului cu UPA.
la începutul acestui an, a fost publicat un nou studiu multicentric, prospectiv, nonintervențional (PREMYA). Au fost înrolate în total 1473 de femei cu simptome moderate până la severe care au primit tratament preoperator cu UPA (5 mg zilnic timp de 3 luni). Datele au fost colectate la fiecare 3 luni pe o perioadă de 12 luni de la momentul întreruperii tratamentului. Toți pacienții au fost programați pentru o intervenție chirurgicală, dar doar 38,8% au suferit în cele din urmă o intervenție chirurgicală. Evaluarea medicului a indicat că 60,1% dintre pacienți s-au îmbunătățit fie „mult”, fie „foarte mult” la 3 luni.
a fost prezentat un profil de siguranță bun. A fost menționat un singur efect advers sever. A implicat un diagnostic de leiomiosarcom după histerectomie. Doar 56 (3,8%) pacienți au încetat să mai ia medicamentul din cauza efectelor secundare. Acest studiu consolidează rezultatele anterioare care arată că calitatea vieții și durerea sunt foarte îmbunătățite prin tratamentul cu UPA, menținând în același timp un profil de siguranță bun.
în concluzie, SPRM schimbă modul în care medicii tratează fibromul uterin. În timp ce terapia chirurgicală rămâne singurul tratament definitiv, SPRM oferă îngrijitorilor o opțiune viabilă pentru tratamentul acestei patologii comune.
dezvăluire
H. H. Chill și M. Safrai sunt co-primii autori.
conflicte de interese
nu au existat conflicte de interese.
contribuțiile autorilor
H. H. Chill și M. Safrai au contribuit în mod egal la această lucrare.