dezvoltarea vaccinului împotriva rinovirusului este mai mult decât combaterea răcelii

cercetătorii care lucrează la un vaccin pentru rinovirus, infecția care provoacă răceala obișnuită, sunt cu toții clari într — un punct important-nu încearcă să vindece sniffles.

„rinovirusul este mai mult decât o pacoste”, spune Martin Moore, virolog la Universitatea Emory din Atlanta, Georgia. „Sniffles la adulți nu sunt motivul pentru care facem acest lucru.”

în timp ce virusul provoacă simptome ușoare la majoritatea oamenilor și este considerat o supărare minoră, poate provoca probleme severe la copiii mici cu astm și la persoanele în vârstă cu pneumonie sau boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC).

rinovirusurile provoacă de obicei infecții ale tractului respirator superior, dar la persoanele cu boli pulmonare subiacente inflamația crescută tinde să afecteze tractul respirator inferior, spune Gary McLean, imunolog la Imperial College London. Inflamația provoacă dificultăți de respirație; boala durează mai mult și poate fi mult mai gravă. La copii, răcelile sunt o cauză majoră a atacurilor de astm și având un număr mare de răceli la o vârstă fragedă este un bun predictor că un copil va continua să dezvolte astm.

James gern, alergolog la Universitatea din Wisconsin din Madison, Wisconsin, spune că nu este încă clar dacă rinovirusul provoacă astm sau dacă persoanele cu astm sunt deosebit de sensibile la virus, dar consideră că este rezonabil să suspectăm o relație cauzală. „În cazul în care un copil devine infecții ale căilor respiratorii mai mici de peste si peste, aceasta ar putea provoca cicatrici în plămâni lor în creștere”, spune el. Studiul longitudinal de lungă durată al lui gern asupra copiilor născuți în Madison a fost esențial în descoperirea prevalenței și complicațiilor infecțiilor cu rinovirus în rândul copiilor. El a descoperit că infecțiile cu rinovirus sunt „aproape universale” în rândul copiilor cu astm în timpul sezonului rece, iar bolile asociate au durat mai mult și au fost mai severe la acei copii
.

nu încercăm să vindecăm răceala obișnuită, ci să atenuăm simptomele bolilor pulmonare acute și severe

este necesar un vaccin, deoarece pentru persoanele cu risc de complicații de la rinovirus, „nu există tratament decât să le punem în spital și să sperăm că se vor îmbunătăți”, spune McLean. „Nu încercăm să vindecăm răceala obișnuită, ci să atenuăm simptomele bolilor pulmonare severe și acute.”

obstacolele

dezvoltarea unui vaccin, totuși, s-a dovedit dificilă. „Este unul complicat, agentul patogen nu îl ușurează”, spune McLean.

cea mai mare problemă este numărul mare de rinovirusuri. Până în prezent, au fost identificate cel puțin 160 de serotipuri diferite în trei specii diferite cunoscute sub numele de a, B și C. virusurile C, care numără acum aproximativ 60 de serotipuri, au fost descoperite cu doar zece ani în urmă
. Această abundență de serotipuri este o problemă, deoarece în timp ce sistemul imunitar uman este bun la producerea de anticorpi pentru a ne proteja de orice tulpină individuală a virusului după expunere, această protecție nu se extinde pe diferite serotipuri.

a avea un vaccin care poate proteja împotriva tuturor sau a majorității serotipurilor de acolo este important, deoarece, spre deosebire de gripa, unde tulpinile susceptibile de a domina în fiecare an sunt cunoscute și vaccinurile pot fi adaptate pentru a se potrivi, nu există tulpini particulare de rinovirus care domină — ele co-circulă în întreaga lume. „Cu rinovirusul nu îl putem restrânge”, spune Jorge Blanco, președintele Sigmovir Biosystems, o companie de biotehnologie cu sediul în Rockville, Maryland. „Trebuie să lucrăm cu presupunerea că fiecare serotip este predominant.”

lipsa unui model animal bun pentru testarea candidaților la vaccin in vivo împiedică, de asemenea, progresul. Este posibil ca anticorpii care neutralizează virusul într-un vas petri să nu funcționeze întotdeauna în sistemele vii, iar unii anticorpi care par să funcționeze doar pentru un serotip in vitro pot prezenta de fapt acțiune serotip încrucișat atunci când sunt testați in vivo. „Sunt necesare studii pe animale pentru a dovedi că vaccinul poate fi eficient”, spune Blanco, a cărui companie lucrează la un model de rinovirus folosind șobolanul de bumbac. Până în prezent a reușit să crească două serotipuri — RV14 și RV16 — la șobolani.

există activitate în domeniu, dar au existat atât de multe eșecuri, nu există multe lucrări publicate

toate aceste obstacole înseamnă că a existat puțină mișcare spre dezvoltarea unui vaccin eficient împotriva rinovirusului de la o explozie inițială de optimism în anii 1970. „Există activitate în domeniu, dar au existat atât de multe eșecuri, nu există multe lucrări publicate”, spune Greg Tobin, om de știință șef la Mimetica biologică, cu sediul în Frederick, Maryland.

dar lucrurile încep să se uite în sus. Mai multe grupuri de cercetare diferite fac acum progrese bune în ceea ce privește vaccinurile cu rinovirus, folosind o varietate de tehnici diferite.

abordarea Old-school

Moore și echipa sa de la Emory adoptă poate cea mai simplă, cea mai brută abordare: înghesuirea cât mai multor serotipuri diferite într-un singur vaccin. „Metoda noastră este o școală complet veche”, spune Moore.

vaccinurile multivalente nu sunt noi — vaccinul pentru poliomielită, care, la fel ca rinovirusul, este un coronavirus, acoperă trei serotipuri, iar vaccinul pneumococic include toate cele 23 de serotipuri. Dar ceea ce sugerează Moore este mult dincolo de ceea ce a încercat cineva înainte. „În funcție de doză, cred că am putea face un vaccin de 100 de valenți”, prezice el.

respectând tema școlii vechi, Moore intenționează să utilizeze viruși inactivați și procesele bine înțelese utilizate în fabricarea vaccinului pentru virusul poliomielitei înrudit. Trucul este găsirea unei modalități de a stoarce suficient antigen într-o lovitură destul de mică. Nu va fi ușor. Includerea virusurilor C se dovedește deosebit de dificilă, deoarece acestea au fost cultivate recent în celule, iar până în prezent cercetătorii nu au reușit să le crească până la o concentrație suficient de mare pentru a le permite să fie diluate până la un volum suficient de mic pentru a fi incluse într-un vaccin. „Va fi nevoie de o mulțime de cercetări de proces”, spune Moore.

sunt particule foarte imunologice, așa că prezicem că un vaccin cu 100 de valenți nu va conține mai multe proteine decât vaccinul antigripal mediu

odată ce acest lucru este rezolvat, cu toate acestea, Moore spune că virusul este atât de bun la stimularea anticorpilor încât doar o cantitate mică din fiecare serotip va fi necesară într-un vaccin. „Sunt particule foarte imunologice, așa că prezicem că un vaccin cu 100 de valenți nu va conține mai multe proteine decât vaccinul antigripal mediu”, spune el.

Moore lucrează acum cu Meissa Vaccines în South San Francisco, California, la dezvoltarea procesului de fabricație, dar prezice că este încă la mai mult de doi ani distanță de studiile umane.

epitopi sintetici

alți cercetători încearcă metode mai complexe pentru a obține protecția serotipului încrucișat de care va avea nevoie un vaccin viabil. Tobin folosește o tehnică numită tehnologie de reorientare imună pentru a încerca să creeze un epitop Sintetic — Partea antigenului viral de care se leagă anticorpii — care va stimula protecția împotriva serotipurilor multiple. În loc să fie specific unei singure tulpini, va fi un fel de antigen generic, ai cărui anticorpi vor putea recunoaște mai multe serotipuri diferite.

„ne întrebăm „ce aminoacizi fac anticorpii” și apoi modificăm ușor epitopii pentru a schimba aminoacizii cheie pentru a face un antigen care va stimula anticorpii de protecție încrucișată”, spune Tobin de la Mimetics Biological.

fiecare antigen imun reorientat a stimulat anticorpi serotipici încrucișați fără precedent

compania a avut un anumit succes cu această metodă până acum. „Fiecare antigen imun reorientat a stimulat anticorpi încrucișați fără precedent”, spune el. Principalul candidat la vaccin al companiei, cunoscut sub numele de M5, a neutralizat 41 din cele 61 de serotipuri împotriva cărora a fost testat până acum. Și deși M5 se bazează pe un virus A, neutralizează serotipurile virusului B la fel de bine.

„nu m-am gândit niciodată că vom obține un răspuns atât de bun”, spune Tobin, care adaugă că se așteaptă să vadă un succes similar împotriva virusurilor C odată ce vor dezvolta o modalitate bună de a-l testa. Compania își propune să înceapă studiile umane de fază I și II în 2018.

înapoi la Imperial College din Londra, McLean este sceptic cu privire la cât de eficiente vor fi epitopii sintetici în practică. „Pot lucra într-un cadru experimental, dar se abat de la agentul patogen nativ. Deci, ce se întâmplă atunci când sistemul imunitar întâlnește o tulpină nativă?”el spune.

direcționarea proteinei capsidice

munca proprie a lui McLean, ca și cea a lui Tobin, se concentrează pe realizarea unui singur antigen de protecție încrucișată. El și colegii săi au căutat genomii unei varietăți de tulpini de rinovirus pentru regiuni foarte conservate pe care le-au împărtășit. Ei au descoperit mai multe, dar cele mai multe au fost pentru proteine care rămân în învelișul viral sau celula infectată. Un vaccin are nevoie de o țintă pe suprafața virusului. În cele din urmă, grupul a identificat o proteină numită VP0 care face parte din învelișul exterior al virusului sau capsida, care este împărtășită de mai mult de 100 de tulpini. „Ne-am gândit că ar putea fi util să imunizăm cu acea proteină și asta ne-ar putea oferi protecție încrucișată a serotipului”, spune McLean.

dar, în loc să încerce să genereze anticorpi, McLean dorește ca vaccinul său să inducă celule T care pot recunoaște cât mai multe tulpini diferite și să antreneze celulele T ale sistemului imunitar să răspundă într-un mod mai adecvat la infecțiile cu rinovirus. Persoanele cu boli pulmonare cronice au tendința de a monta un fel greșit de răspuns imun la rinovirus. Ei montează un răspuns TH2, pe care McLean îl descrie ca „o mare mizerie periculoasă” a inflamației, în loc de răspunsul normal la o infecție virală, cunoscută sub numele de răspuns TH1. Prin includerea unui adjuvant cunoscut pentru a produce un răspuns TH1, vaccinul permite sistemului imunitar să știe cum ar trebui să reacționeze la următoarea apariție a virusului. Obținerea organismului pentru a produce acel răspuns TH1 nu numai că va ajuta la eliminarea infecției, dar va tonifica și răspunsul inflamator Th2 nefolositor care poate declanșa un atac de astm.

vrem să înclinăm răspunsul imun înapoi la un răspuns mai favorabil al celulelor T

„vrem să înclinăm răspunsul imun înapoi la un răspuns mai favorabil al celulelor T”, spune el.

McLean spune că este „puțin departe” de studiile umane de fază I — cea mai mare provocare în acest moment este găsirea unui adjuvant adecvat, deoarece particulele virale în sine nu promovează prea mult un răspuns imun pe cont propriu. El trebuie, de asemenea, să arate că proteina sa capsidă poate produce, de asemenea, rezultate pentru virusurile C, care au fost descoperite după ce a început această lucrare. „Pentru a convinge pe cineva să furnizeze banii pentru studiile umane, va trebui să arătăm că funcționează și pentru tipul C”, spune el.

nu este încă clar care dintre aceste tehnici ar putea duce la un vaccin uman de succes, dar toate cele trei merită urmărite, spune Gern de la Universitatea din Wisconsin. „Cu 160 plus serotipuri, orice fel de virus va fi o provocare majoră”, spune el. „Este logic să urmăm abordări multiple.”

și interesul reînnoit în domeniu începe să convingă cercetătorii și companiile farmaceutice că această zonă subexploatată este un loc util pentru a-și depune eforturile.

„odată, dacă ai spus că lucrezi la un vaccin comun la rece, ai riscat să fii râs”, spune Tobin. „Asta începe să se schimbe.”