diuretice de ansă în prevenirea leziunilor renale Acute, terapie și stratificare a riscurilor

rezumat

context: diureticele de ansă (LD) sunt utilizate pe scară largă în medicina de urgență și terapie intensivă. Rezumat: substanțele cresc clearance-ul electroliților și al apei; astfel, ele ne permit să controlăm hipervolemia și să prevenim pacienții de edem pulmonar. LD sunt, de asemenea, frecvent aplicate pacienților cu o scădere acută a ratei de filtrare glomerulară, și anume, leziuni renale acute (AKI). Cu toate acestea, depleția de volum poate fi asociată cu reducerea perfuziei renale și, eventual, cu o restituire mai lentă sau chiar cu agravarea disfuncției renale. Mai multe studii privind eficacitatea preventivă sau terapeutică a LD au fost publicate de la începutul anilor 1970. articolul nostru de revizuire este destinat să rezume cele mai importante referințe legate de acest subiect. În plus, discutăm valoarea diagnostică a așa-numitului test de stres furosemid. Datele disponibile în prezent indică faptul că LD poate acționa într-o manieră benefică atât timp cât euvolemia este menținută (hidratare potrivită). Masaje cheie: LD nu sunt benefice pentru tratamentul AKI dacă sunt luate în considerare criteriile finale legate de rinichi. În anumite situații, prevenirea AKI cu LD poate fi asociată cu rezultate favorabile atâta timp cât euvolemia este menținută. LD poate ajuta la identificarea subiecților AKI cu un risc mai mare de progresie AKI, dar trebuie determinate consecințele clinice exacte.

int 2019 autorul(autorii) publicat (i) de S. Karger AG, Basel

Introducere

leziunile renale Acute (AKI) afectează un număr tot mai mare de pacienți din întreaga lume. În Europa continentală, s-a estimat că aproximativ 15% din toți subiecții tratați în spitale dezvoltă o scădere acută a funcției renale în cursul bolii lor . Ratele de incidență deosebit de ridicate se găsesc în UTI, iar prognosticul rămâne slab. AKI a fost identificat ca un factor de risc independent pentru mortalitate la pacienții supuși terapiei de terapie intensivă . Tratamentul AKI se concentrează pe evitarea leziunilor ulterioare ale organelor, dar lipsesc măsuri specifice în majoritatea situațiilor.

diureticele de ansă (LD) – de exemplu, furosemidul – sunt utilizate intens în medicina de urgență și terapie intensivă, deoarece oferă posibilitatea eliminării unor cantități mari de electroliți și apă atâta timp cât rinichii sunt capabili să filtreze. Astfel, hiperhidratarea poate fi controlată. Cu toate acestea, filtrarea glomerulară redusă caracterizează AKI de diverse etiologii. Deși LD sunt frecvent utilizate dacă retenția de lichide rezultă din afectarea funcției renale, rămâne discutabil dacă prognosticul renal în sine poate fi îmbunătățit de medicamente sau nu. În teorie, LD crește fluxul tubular al filtratului și astfel reduce obstrucția tubulară. În plus, prin inhibarea recaptării tubulare a electroliților, acestea scad consumul net de oxigen medular. În cele din urmă, s-a raportat că medicamentele modulează chiar supraviețuirea celulelor tubulare într-o manieră benefică . Pe de altă parte, administrarea LD are ca rezultat depleția volumului și, eventual, hipoperfuzia renală. Funcția renală poate scădea și mai mult.

în trecut, mai multe studii au investigat utilizarea LD pentru prevenirea și terapia AKI. Articolul nostru de revizuire este destinat să discute cele mai importante investigații legate de acest subiect. Acesta este împărțit în patru secțiuni. Prima secțiune discută aspectele farmacodinamice, a doua și a treia secțiune rezumă datele sistematice despre LD în prevenirea și terapia AKI, iar ultima secțiune este dedicată așa-numitului test de stres furosemid (FST). Înainte de a continua, trebuie menționat faptul că studiile privind prevenirea AKI sau terapia AKI folosind LD pot fi comparate doar într-o manieră limitată. Înțelegerea noastră despre fiziopatologia și rezultatele AKI s-a schimbat semnificativ în timp; același lucru se aplică definiției exacte a sindromului. De exemplu, din 2004 au fost propuse cel puțin patru definiții AKI : RIFLE și criteriile AKIN, criteriile de Waikar și Bonventre și definiția de KDIGO publicată în 2012 . Concepte anterioare – de exemplu, publicate de Hou și colab. în 1983-angajat doi parametri: valoarea inițială a creatininei și creșterea relativă a acesteia în timp. Au fost elaborate și alte definiții. Astfel, în special investigațiile mai vechi, publicate înainte de mijlocul anilor 2000, ar trebui întotdeauna evaluate într-o manieră critică.

farmacodinamica LD

LD sunt medicamente cu un grad ridicat de legare de proteinele plasmatice, cel mai important partener de legare fiind albumina . Astfel, situațiile cu disponibilitate mai mică de albumină pot scădea eficacitatea terapiei cu LD. După ce a fost secretat în tubul convolut proximal, LD scade activitatea cotransporterului de clorură de sodiu-potasiu situat în membranele apicale ale celulelor epiteliale tubulare în bucla ascendentă groasă a Henle . Dacă filtrarea glomerulară se oprește, LD sunt complet ineficiente, ceea ce explică de ce pacienții anurici nu beneficiază deloc de substanțe. LD acționează de la locul luminal într-o manieră reversibilă. Funcția cotransporter depinde în mod critic de disponibilitatea unui substrat care furnizează energie, și anume, adenozin trifosfat. Astfel, consumul net de oxigen al rinichiului scade. Reabsorbția Ionică redusă are ca rezultat creșterea debitului filtratului tubular, urmată de creșterea clearance-ului volumului. În teorie, ambele efecte, reducerea utilizării adenozin trifosfatului și creșterea fluxului tubular, sunt benefice în situațiile în care funcția sau chiar structura rinichiului este compromisă. Un alt efect al acestor medicamente (de exemplu, furosemid) – potențial avantajos în evoluția edemului pulmonar – este venodilatația , urmată de reducerea fluxului sanguin către inimă.

pe lângă efectele lor substanțiale asupra electrolitului renal și a clearance-ului apei, s-a demonstrat că LD modulează supraviețuirea celulară și influențează echilibrul angiogen. Într-un studiu experimental, Aravindan și colab. efecte antiapoptotice sugerate ale LD într-un model de șobolan de leziune ischemică-reperfuzie. Anterior, același grup a arătat atenuarea suprimării induse de ischemie-reperfuzie a genelor legate de angiogeneză prin LD . În cele din urmă, un studiu efectuat pe rinichi izolați de șobolan a indicat efectele protectoare ale LD asupra segmentului S3 (o anumită secțiune tubulară) .

rațiunea administrării LD în AKI în evoluție sau stabilită este de a crește fluxul tubular de filtrat și de a reduce consumul net de nutrienți și, prin urmare, de oxigen. Pe de altă parte, depleția volumului indusă de LD poate induce sau agrava hipoperfuzia renală și poate perpetua AKI.

prevenirea AKI

într-o meta-analiză publicată în 2010, Ho și Power au analizat mai multe studii care au investigat rolul preventiv sau terapeutic al LD în AKI. Deși autorii au concluzionat că medicamentele cel mai probabil nu îmbunătățesc funcția renală (sau mortalitatea) într-o manieră directă, unele studii trebuie prezentate pe scurt. În general, am fost interesați de studii care au comparat terapia LD cu nicio intervenție diuretică.

Solomon și colab. subiecții cu boală renală cronică (IRC) evaluați (concentrația medie a creatininei serice în SD-uri de 186-53-x-mol/l) supuși angiografiei cardiace. Pacienții au primit fie soluție salină în monoterapie, fie soluție salină combinată cu LD sau manitol. Cea mai mare scădere a funcției renale a fost observată atunci când soluția salină și LD au fost administrate în asociere. Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, Hager și colab. a comparat perfuzia continuă cu furosemid fără administrare LD la pacienții post-chirurgicali și nu a detectat diferențe în reducerea ratei de filtrare glomerulară între cele două grupuri. Cu toate acestea, hipokaliemia a apărut mai frecvent în grupul de tratament.

în 2000, Lassnigg și colab. rezultatele raportate ale subiecților de chirurgie cardiacă electivă cărora li s-a administrat fie clorură de sodiu izotonică, fie dopamină (2%/kg/min) sau furosemid (0,5%/kg/min). Nivelurile creatininei post-chirurgicale au arătat cea mai mare creștere în grupul LD. În cele din urmă, Mahesh și colab. au fost investigați pacienți post-chirurgicali cu risc crescut de AKI (creatinină preoperatorie <130 oqqmol/L) cărora li s-a administrat furosemid (4 mg/kg) sau soluție salină (2 mL/h) până la ora 12 după operație. Chiar dacă producția de urină a fost semnificativ mai mare în grupul de tratament, incidența disfuncției renale nu a diferit în mod semnificativ. Conform acestor studii, administrarea LD nu a fost în niciun caz asociată cu nicio reducere a riscului AKI, pentru a spune cel puțin.

unele studii mai noi, care au fost menționate și într-un articol recent de Bove la al. , vor fi abordate, de asemenea. Dussol și colab. s-a evaluat incidența nefropatiei induse de contrast (CIN) la subiecții cu IRC (valoarea medie a creatininei serice 201 int 81 INT/L) care urmează tratament preventiv cu soluție salină orală sau i.v. (int teofilină sau furosemid). CIN a apărut la rate comparabile în grupurile respective, indicând faptul că LD nu a putut îmbunătăți prognosticul renal după administrarea mediului de contrast. Un alt studiu legat de CIN a comparat hidratarea i.v. singură cu hidratarea plus LD (injecție cu doză unică de 20 mg). Tratamentul a fost inițiat după angiografie coronariană/angioplastie. Grupul LD a prezentat creșteri postchirurgicale mai mici ale creatininei serice, indicând efectele protectoare ale terapiei suplimentare cu LD . Studiul MYTHOS a confirmat efectele benefice ale LD la subiecții care au primit mediu de contrast. Pacienții cu IRC au fost perfuzați numai cu soluție salină sau au fost tratați atât cu soluție salină, cât și cu furosemid (furosemid bolus 0,5 mg/kg cu hidratare potrivită; grupul FMH); 4,6% în grupul FMH, față de 18% în grupul de control, au dezvoltat CIN (p = 0,005). În cele din urmă, scopul studiului AKIGUARD (dispozitiv de protecție a leziunilor renale Acute) a fost de a compara ratele de incidență a CIN în rândul subiecților CKD tratați cu bicarbonat de sodiu/soluție salină izotonică/N-acetilcisteină/vitamina C (BS-NAC) în comparație cu un bolus salin izotonic de 250 mL, urmat de un furosemid i.v. bolus de 0,5 mg/kg (grup de hidratare potrivit ) . Incidența CIN a fost de 7% (MHG) față de 25% (grupul BS-NAC) (p = 0,01).

în special ultimele două studii indică un concept promițător în cin: hidratarea potrivită. Recent, Putzu și colab. a publicat o meta-analiză în care au fost incluse patru studii. Două dintre acestea au fost discutate mai sus. Autorii au concluzionat că administrarea combinată de lichid și LD poate servi drept strategie pentru prevenirea CIN în viitor. Într-un comentariu la articolul lui Putzu publicat în 2017, Bartorelli și Marenzi au subliniat faptul că volumul trebuie aplicat într-o manieră foarte echilibrată sau potrivită dacă LD ar trebui să acționeze protector. Acest lucru poate fi realizat cu ajutorul unor dispozitive precum sistemul RenalGuard XV, o mașină automată de injectare a fluidului care evaluează permanent producția de urină și adaptează volumul care trebuie infuzat în consecință pentru a menține euvolemia. Trei studii suplimentare au confirmat eficacitatea sistemului Renalguard XV și a fost inițiat un studiu randomizat controlat .

această secțiune poate fi închisă cu următoarea concluzie. În ceea ce privește prevenirea AKI, LD poate acționa protector în anumite situații (administrarea mediului de contrast) atâta timp cât medicamentele nu scad semnificativ volumul intravascular și, prin urmare, perfuzia renală. Hidratarea potrivită este cel mai probabil asociată cu creșterea fluxului tubular de filtrat fără epuizarea volumului întregului corp și fără malperfuzie renală. Cu toate acestea, sunt necesare studii randomizate suplimentare înainte ca conceptul de „diureză, menținând în același timp euvolemia” (hidratare potrivită) să poată fi recomandat în general .

terapia AKI

această secțiune începe cu discutarea mai multor studii care au fost parțial menționate de Ho și Power în 2010 . Un studiu foarte timpuriu (din 1973) a fost efectuat pe 105 pacienți care sufereau de AKI stabilit . Deși oarecum iritant în comparație cu dozele obișnuite aplicate astăzi, subiecții au primit injecții zilnice de 2 g de furosemid. Acest tratament a îmbunătățit diureza și, prin urmare, a scurtat durata oliguriei. În plus, numărul mediu de dialize a fost mai mic în grupul de tratament. Autorii au concluzionat că dozele mari de medicament pot acționa în mod benefic. În anul următor, Ganeval și colegii săi au comentat studiul și au discutat mai multe limitări, cel mai important fiind lipsa de informații detaliate despre grupurile de control și tratament.

în 1976, Kleinknecht și colab. raportat cu privire la utilizarea furosemidului la 33 de subiecți cu AKI oliguric stabilit. Medicamentul a fost administrat la fiecare 4 ore, iar doza a variat de la 1,5 la 6,0 mg/kg. Autorii nu au găsit diferențe în parametrii rezultatului renal în comparație cu un grup de control de dimensiuni egale. Într-un studiu prospectiv, controlat cu placebo, Shilliday și colab. s-a evaluat următorul protocol la 92 de pacienți cu AKI: dopamină + manitol + furosemid sau torasemid sau placebo. Diureticele au fost aplicate la 3 mg / kg. Deși subiecții tratați cu LD au prezentat o cantitate mai mare de urină, iar pacienții nonoligurici au avut un risc mai mic de mortalitate, rezultatele globale nu au diferit între indivizii tratați cu LD și cei tratați cu LD-na. Mortalitatea mai scăzută în rândul subiecților nonoligurici a rezultat cel mai probabil din morbiditatea globală mai mică în acest grup particular. Un studiu prospectiv, controlat cu placebo, publicat în 2009, a comparat furosemidul (0,5 mg/kg/h) cu perfuzia salină continuă la pacienți după finalizarea hemofiltrației venovenoase continue la UTI. Subiecții din grupul de tratament au prezentat volume mai mari de urină și excreție urinară mai mare de sodiu, dar nu au diferit în ceea ce privește parametrii rezultatului renal. În ultima vreme, Bove și colab. a analizat extensiv datele privind administrarea LD preventivă și terapeutică, dar accentul a fost pus pe administrarea intermitentă față de administrarea continuă a medicamentului (Tabelul 1).

luate împreună, datele disponibile până acum din studiile controlate nu susțin ideea LD ca terapie Aki fiabilă.

testul de stres al furosemidului

FST a fost conceput pentru a estima riscul de progresie AKI. După cum a subliniat Chawla și colab. , întrebarea ” Când trebuie inițiată terapia de substituție renală (RRT)?”a fost identificat ca fiind una dintre cele mai importante întrebări legate de AKI în medicina clinică zilnică. Într-un articol publicat în 2013, autorii au raportat pe două cohorte, primul (n = 23) analizat într-o manieră retrospectivă și al doilea (n = 54) analizat prospectiv. Toți participanții au fost bolnavi critic și au suferit de Aki timpuriu. Subiecții au primit furosemid o dată (1 sau 1, 5 mg/kg), iar obiectivul principal a fost dezvoltarea AKI din stadiul 3 AKIN . Limita pentru prezicerea stadiului AKIN 3 a fost o cantitate de urină < 100 mL / h în următoarele 2 ore după administrarea LD .

într-un articol de revizuire publicat în 2016, s-a subliniat că subiecții supuși FST trebuie să fie euvolemic pentru a garanta siguranța și validitatea acestuia . Fiecare pierdere netă de volum trebuie înlocuită. Într-o analiză retrospectivă publicată mai recent, Matsuura și colab. a analizat valoarea prognostică combinată a unui bolus furosemid (la doze variabile) și a lipocalinei asociate gelatinazei neutrofile plasmatice (NGAL). Au fost incluși numai subiecții cu răspuns la furosemid și fără perfuzie continuă cu LD. Pacienții cu AKI din stadiul AKIN 3 au fost, de asemenea, excluși. Doar 1 subiect cu un nivel plasmatic NGAL < 142 ng / mL a progresat în stadiul AKIN 3. La acei indivizi cu niveluri plasmatice de NGAL >142 ng/mL, răspunsul la furosemid a fost asociat cu o ASC de 0, 84 pentru progresia AKI. S-a concluzionat că valoarea diagnostică a FST ar putea fi îmbunătățită prin stratificarea simultană a biomarkerilor.

recent, Lumlertgul și colab. prospectiv au comparat primele ore (orele 0-6) cu inițierea tardivă a RRT la pacienții care răspund la FST, dar nu au evidențiat diferențe în mortalitatea de 28 de zile, echilibrul fluidelor în ziua 7 și dependența persistentă de RRT în ziua 28. Într-un studiu foarte recent, Udomkarnjananun și colab. a evaluat valoarea diagnostică a FST la pacienții cu transplant de rinichi. Testul a permis identificarea subiecților cu un risc crescut de întârziere a funcției grefei (87,5% sensibilitate, 82,9% specificitate și 82,5% precizie) (Tabelul 1).

luate împreună, FST s-a dovedit a fi un instrument util pentru identificarea subiecților AKI cu un risc mai mare de progresie a bolii. Trebuie evaluat ce consecințe terapeutice pot rezulta din aceasta, în special pentru pacienții cu boli critice din UTI. Figura 1 rezumă abordarea pacienților care urmează să fie supuși FST, inclusiv recomandările de dozare. Acesta subliniază faptul că doza depinde de faptul dacă un pacient a fost sau nu tratat anterior cu LD.

concluzii și recomandări

în ceea ce privește datele disponibile în prezent din studiile clinice, se pot trage trei concluzii:

declarație de dezvăluire

autorii nu declară conflicte de interese.

autor contacte

Detalii articol / publicație

licență de acces deschis / dozare de droguri / Disclaimer

acest articol este licențiat sub Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND). Utilizarea și distribuirea în scopuri comerciale, precum și orice distribuire a materialelor modificate necesită permisiunea scrisă. Dozarea medicamentelor: autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozajul medicamentelor prezentate în acest text sunt în concordanță cu recomandările și practicile actuale la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și reacțiile la medicamente, cititorul este îndemnat să verifice prospectul pentru fiecare medicament pentru orice modificare a indicațiilor și dozei și pentru avertismente și precauții suplimentare. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și/sau rar folosit. Disclaimer: declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație sunt exclusiv cele ale autorilor și contribuitorilor individuali și nu ale editorilor și editorilor. Apariția reclamelor sau / și a referințelor produselor în publicație nu reprezintă o garanție, aprobare sau aprobare a produselor sau serviciilor promovate sau a eficacității, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul(editorii) își declină responsabilitatea pentru orice vătămare a persoanelor sau a bunurilor care rezultă din orice idei, metode, instrucțiuni sau produse menționate în conținut sau reclame.