frontiere în Microbiologie

Introducere

aspergiloza invazivă (IA) este o boală care poate pune viața în pericol, apărând mai ales la pacienții imunocompromiși sever, cum ar fi cei cu leucemie mieloidă acută, cei cu neutropenie prelungită datorată terapiei mielotoxice sau în urma transplantului de celule hematopoietice alogene sau a transplantului de organe solide, și se estimează că afectează aproximativ 200.000 de pacienți pe an (Brown și colab., 2012). Inițierea în timp util a terapiei este importantă pentru o supraviețuire îmbunătățită, dar diagnosticul rămâne notoriu dificil, mai ales atunci când se bazează pe cultura convențională sau microscopie (Lamoth și Calandra, 2017). Din acest motiv, noi biomarkeri pentru diagnosticarea precoce a IA au fost introduși în ultimele 2 decenii. Am rezumat avantajele și dezavantajele acestor teste în tabelul 1. Performanța diagnostică a acestor biomarkeri poate fi îmbunătățită în continuare prin utilizarea lor ca o combinație de teste (Aguado și colab., 2015; Neofytos și colab., 2015).

Galactomannan (GM) aparține unui grup de polizaharide care constau dintr-o coloană vertebrală manoză și un număr variabil de lanțuri laterale galactofuran. GM reprezintă o parte importantă a peretelui celular al Aspergillus spp. (Latg., 1994). Aceste polizaharide care conțin galactofuranoză variază ca mărime de la 35 la 200 kDa și sunt secretate in vivo de ciupercă în timpul creșterii invazive. În ultimii ani, detectarea antigenelor care conțin galactofuranoză, inclusiv GM, a fost utilizată pentru diagnosticarea aspergilozei invazive (IA). Până în prezent, metoda cea mai frecvent utilizată pentru a determina GM în lichidul de lavaj seric și bronho-alveolar (BAL) este un test imunitar dublu sandwich legat de enzimă (Platelia Aspergillus antigen, Bio-Rad, Marnes-La-Cocquette, Franța). Acest test se bazează pe anticorpul IgM monoclonal EB-A2 derivat de la șobolan, care acționează ca anticorp de captare și detector și care se leagă selectiv de patru sau mai multe reziduuri de galactofuranosil din GM(mennink-Kersten și colab., 2004). Acest test este aprobat de US Food and Drug Administration, Disponibil în comerț și a fost încorporat ca criteriu microbiologic în Organizația Europeană pentru cercetarea și tratamentul cancerului-grupul de studiu Mycosis consensus definitions of invazive fungic disease (Pauw și colab., 2008). Deși acest test a fost aprobat pentru utilizare numai în ser și lichid BAL, determinarea cu succes a GM în alte matrice, cum ar fi lichidul cefalorahidian (Chong și colab., 2016), urină (Reischies și colab., 2016), plasma (White și colab., 2013) și lichid din abcese (Verweij și colab., 2000) a fost raportat, de asemenea. Rezultatele sunt raportate ca un indice de densitate optică (ODI), în care valoarea absorbanței unei probe clinice este comparată cu media a două probe de referință (controalele-limită) furnizate de producător. Cu toate acestea, nivelurile de absorbție sunt fiabile numai într-un interval dat, în funcție de tipul de fotometru utilizat. Aceasta reprezintă o limitare majoră a testului. La densități optice mai mari, relația dintre concentrația GM și valoarea absorbanței devine neliniară (Figura 1), rezultând subestimarea concentrațiilor peste intervalul liniar. Deoarece densitatea optică a standardelor de referință poate varia între rulările testului, limita la care testul devine neliniar poate fi, de asemenea, variabilă. Conform instrucțiunilor producătorului, densitatea optică medie a comenzilor de separare trebuie să fie 0,300 și 0,800. De exemplu, un fotometru de bună calitate, cu un interval liniar de până la o absorbanță de 2.Prin urmare, 5 va putea raporta cu exactitate un ODI între 8,33 (pentru un control mediu de întrerupere de 0,300) și 3,13 (pentru un control mediu de întrerupere de 0,800). Într-un fotometru de calitate inferioară, cu un interval liniar de până la o absorbanță de 1,0, această limită de cuantificare fiabilă poate fi de până la 1,25 (pentru un control mediu de întrerupere de 0,800). Ca atare, variațiile mici ale ODI ridicate ar trebui interpretate cu prudență. Pentru o determinare exactă a valorilor mai mari ale GM (în afara intervalului liniar), ELISA trebuie repetată în probe diluate în serie sau trebuie utilizate alte metode mai precise, cum ar fi spectrometria de masă. În prezent, producătorul recomandă o întrerupere de 0,5 atât în ser, cât și în BAL. Cu toate acestea, datorită numărului mare de fals pozitive din BAL la această limită, se propune o limită mai mare de 1,0 în viitoarea revizuire a criteriilor EORTC-MSG.

caracteristicile testului și limitările detectării GM pentru diagnosticarea IA au fost bine studiate și au făcut obiectul mai multor meta-analize (Pfeiffer și colab., 2006; Zou și colab., 2012; Leeflang și colab., 2015). Pe lângă furnizarea de informații despre diagnostic, serul GM (sGM) a fost, de asemenea, explorat pentru a prezice rezultatul după inițierea tratamentului, în special pentru că testul este ușor de efectuat, disponibil pe scară largă, în mare parte specific Aspergillus, standardizat și obiectiv. Cu toate acestea, concentrația sGM in vivo este determinată nu numai de rata de producție și secreție de ciuperca în creștere, ci și de rata de absorbție în sânge, precum și de rata de eliminare din circulație.

datorită dimensiunii relativ mari a GM, antigenul nu poate difuza liber din Alveole prin mucoasa endotelială a capilarelor pulmonare; angioinvazia este necesară pentru a ajunge la circulație. Acest lucru a fost confirmat într-un model in vitro al alveolelor umane, în care GM a apărut doar în fluxul sanguin după creșterea invazivă a Aspergillus prin membrana alveolar-capilară (Hope și colab., 2007). Evident, așa cum s-a demonstrat clar în studiile histopatologice și studiile care utilizează reacția cantitativă în lanț a polimerazei (PCR), gradul de angioinvazie (și, prin urmare, sarcina fungică) variază în funcție de natura afecțiunii de bază, cu invazie masivă și o povară fungică ridicată în modelele neutropenice și predominant inflamație cu invazie mică și o povară fungică scăzută în modelele induse de steroizi (Sheppard și colab., 2006). Producția de GM este influențată în continuare de terapie; acest lucru explică sensibilitatea scăzută a detectării sGM la pacienții care primesc terapie activă cu mucegai (Leeflang și colab., 2015). Această constatare a fost confirmată pe modele animale, unde a fost demonstrat un efect dependent de concentrație asupra detectării sGM pentru triazoli, poliene și medicamente experimentale, cum ar fi orotomidele (Petraitiene și colab., 2001; Petraitis și colab., 2016; Kimura și colab., 2017; Negri și colab., 2017). Un model a arătat o creștere paradoxală a sGM după tratamentul cu caspofungină (Petraitiene și colab., 2002), potențial datorită interferenței cu sinteza peretelui celular fungic. Cu toate acestea, alte modele care utilizează echinocandine nu au putut reproduce acest fenomen (Miceli și Anaissie, 2007). Este mai probabil ca „efectul paradoxal” să fi fost cauzat de terapia ineficientă care a dus la creșterea încărcăturii fungice, mai degrabă decât la o eliberare crescută din peretele celular, deoarece echinocandinele s-au dovedit a avea o activitate limitată împotriva Aspergillus spp. la om (Viscoli și colab., 2009). În majoritatea modelelor animale comparative, nu s-a observat nicio diferență în cinetica sGM între diferite medicamente antifungice în comparație cu același nivel de eficacitate.

eliminarea sGM are loc pe diferite căi in vivo. Folosind eticheta radioactivă A. fumigatus GM, un model de ia de șobolan și iepure, a arătat o concentrație hepatică de aproximativ o treime din doza injectată inițial prin absorbția în celulele Kupffer (Bennett și colab., 1987). Receptorul de manoză macrofage joacă un rol central în acest proces, deoarece absorbția hepatică a scăzut la administrarea inhibitorilor acestui receptor (Bennett și colab., 1987). O altă treime a fost excretată pe cale renală în decurs de 24 de ore, ceea ce este în concordanță cu apariția GM în urină a pacienților cu IA (Reischies și colab., 2016). Clearance-ul Renal depinde, de asemenea, de funcția renală (și de dimensiunea moleculei), așa cum este demonstrat în continuare de un raport de caz al IA la un pacient hemodializat care a avut niveluri crescute de sGM, în ciuda tratamentului adecvat și a îmbunătățirii clinice (Saleeby și colab., 2005). În cele din urmă, se crede că neutrofilele sunt implicate și în absorbția și eliminarea GM circulant. Acest lucru ar explica sensibilitatea semnificativ mai mare a detectării sGM la pacienții neutropenici comparativ cu cei non-neutropenici (Pfeiffer și colab., 2006). În plus, un model de iepure a confirmat că nivelurile mai scăzute de sGM apar la iepurii non-neutropenici, comparativ cu iepurii neutropenici, în timp ce nu s-a putut găsi nicio diferență în GM în lichidul BAL (Petraitiene și colab., 2015). Prin urmare, interacțiunea dintre producție și secreție în timpul creșterii invazive, dimensiunea sarcinii fungice, terapia anti-mucegai, funcția renală și hepatică și starea neutropenică, are ca rezultat un profil cinetic complex pentru sGM.

pentru a determina stadiul actual al tehnicii rolului GM și cineticii sale în rezultatul IA, am căutat în baza de date MEDLINE prin Pubmed folosind următoarea interogare structurată: („galactomannan” sau „galactomannan”) și („prognostic” sau „prognostic” sau răspuns sau „terapie” sau „terapie” sau „tratament” sau „terapeutică” sau „terapeutică” sau „rezultat”). Dintr-un total de 911 articole, 56 de articole au fost selectate pe baza titlului și rezumatului.

cinetica la om

nu am reușit să identificăm date despre cinetica sGM după administrarea sa la voluntari sănătoși, ceea ce ne-ar permite o explorare detaliată a cineticii și metabolismului său. Cu toate acestea, diferite surse de fals pozitivitate (cum ar fi soluțiile de electroliți care conțin GM sau antibioticele beta-lactamice) permit o anumită perspectivă asupra cineticii sale în corpul uman. Un studiu a analizat MGM după perfuzia cu antibiotice beta-lactamice la pacienți care au fost anterior seronegativi GM și despre care s – a considerat că nu au IA pe baza semnelor și simptomelor clinico-radiologice (Aubry și colab., 2006). După perfuzie, a fost observată o creștere bruscă a sGM. Pe baza nivelurilor scăzute ale sGM ulterior, autorii au estimat un timp de înjumătățire plasmatică de 2,4 zile pentru eliminarea sGM. Cu toate acestea, nu au fost raportați parametri de influență, cum ar fi clearance-ul creatininei și numărul de neutrofile. Huurneman și colab. au propus un model farmacocinetic pentru evoluția sGM în timpul terapiei antifungice (Figura 2), bazat pe un număr mic de pacienți pediatrici cu IA care au primit voriconazol cu monitorizare terapeutică a medicamentului (Huurneman și colab., 2016). Acest model a arătat o potrivire bună cu valorile reale, dar a fost limitat de numărul foarte mic de măsurători SGM reale, includerea posibilelor cazuri de IA și prin faptul că nu a luat în considerare cele trei căi metabolice diferite (rinichi, ficat și neutrofile).

impactul GM la momentul inițial asupra rezultatului

am identificat 16 studii care au analizat GM la momentul inițial ca predictor al răspunsului și supraviețuirii (Tabelul 2). Toate studiile incluse au utilizat testul cu antigenul Aspergillus Platelia, deși la diferite limite. Toate studiile au inclus pacienți adulți cu IA dovedită și probabilă, cu excepția cazului în care se specifică altfel în tabel. Nu am putut identifica rezultate contradictorii între articole: atât rezultatele semnificative statistic, cât și tendințele nesemnificative au indicat în aceeași direcție.

în general, a existat o corelație puternică și consecventă între nivelul sGM și supraviețuirea atât pe termen scurt, cât și pe termen lung, din ziua 42 până în ziua 180. Într-adevăr, un studiu randomizat prospectiv bine efectuat care a comparat anidulafungin în asociere cu voriconazol cu voriconazol în monoterapie a constatat că sGM inițial este doar unul dintre cei trei predictori independenți ai supraviețuirii săptămânii 6 în analiza multivariată (Marr și colab., 2015). Stratificarea pacienților în funcție de pozitivitatea inițială a MGM (utilizând o limită de 0.5) pacienți împărțiți în două grupuri, pacienții cu sGM pozitivi având o mortalitate semnificativ mai mare (Fisher și colab., 2013; Hoyo și colab., 2014; Kim și colab., 2014; Neofytos și colab., 2015; Jung și colab., 2017). Trei grupuri au determinat o limită diferită a SGM 2.0 pe baza indicelui Youden sau a analizei zonei de sub curbă (Fisher și colab., 2013; Mikulska și colab., 2013; Imbert și colab., 2016). Când au fost stratificate de această limită, două studii au descoperit o tendință spre o mortalitate mai mare de 42 și 90 de zile pentru toate cauzele (Mikulska și colab., 2013; Imbert și colab., 2016), cu un alt studiu care arată o diferență semnificativă statistic atât pentru mortalitatea respiratorie de 6 săptămâni, mortalitatea respiratorie de 180 de zile, cât și pentru mortalitatea din toate cauzele de 180 de zile (Fisher și colab., 2013).

această relație demonstrează interacțiunea dintre doi factori care determină progresia bolii fungice. După cum sa arătat anterior, sGM se corelează cu sarcina fungică. Ca atare, se poate aștepta ca o sarcină fungică mai mare (sau sGM inițial mai mare) să ducă la rezultate mai slabe. Pe de altă parte, există legătura dintre neutrofile și GM, neutrofilele fiind necesare pentru curățarea atât a sGM, cât și a ciupercii în sine. Într-adevăr, s-a demonstrat că sGM mai mare la diagnostic se corelează cu un număr mai mic de neutrofile (Jung și colab., 2017).

un studiu a raportat, de asemenea, o legătură semnificativă între BAL GM și supraviețuirea în săptămâna 6 (L., 2016). Cu toate acestea, relația dintre BAL GM și rezultatul ar trebui interpretată cu prudență, deoarece alții nu ar putea reproduce această constatare. De remarcat, testarea bal GM depinde de locul infecției, de locul eșantionării (eroare de eșantionare), de colectarea nestandardizată a fluidului BAL, precum și de porțiunea de fluid BAL testată (Racil și colab., 2011).

impactul cineticii GM asupra rezultatului

am identificat 21 de studii care au analizat cinetica GM ca predictor al răspunsului și supraviețuirii. Patru studii descriptive au fost excluse din cauza lipsei unei analize statistice (Kwak și colab., 2004; Maertens și colab., 2005; Suankratay și colab., 2006; Lai și colab., 2007). Restul a fost rezumat în tabelul 3. Toate studiile incluse au utilizat testul cu antigenul Aspergillus Platelia. Toate studiile au inclus pacienți adulți cu IA dovedită și probabilă, cu excepția cazului în care se specifică altfel în tabel.

ca și în cazul MGM de bază, se pare că există o corelație semnificativă între evoluția MGM după valoarea inițială și rezultatul. Majoritatea studiilor au stratificat pacienții în funcție de rezultat (răspunsul la tratament sau supraviețuirea) și au găsit diferențe semnificative în valorile medii ale sGM la diferite puncte de timp (Woods și colab., 2007; Maertens și colab., 2009; nou Oktokr și colab., 2011, 2012; Park S. H. și colab., 2011; Park S. Y. și colab., 2011; Han și colab., 2015; Neofytos și colab., 2015; Vehreschild și colab., 2017). Studiile care au luat în considerare valoarea inițială a sGM și care au evaluat rata de declin, au constatat că acesta este și un bun predictor al rezultatului (Boutboul și colab., 2002; Koo și colab., 2010; Khanna și colab., 2013; Chai și colab., 2014; Teering și colab., 2014; Neofytos și colab., 2015). De exemplu, o creștere a valorilor sGM în săptămâna 2 de la 1,0 la sută față de valoarea inițială, eșecul terapeutic prezis în săptămâna 6 cu o sensibilitate de 66%, o specificitate de 87% și o valoare predictivă pozitivă de 94% (Boutboul și colab., 2002). Autorii au ales limita de 1,0, deoarece au determinat că aceasta este cea mai mică varianță semnificativă la indicii optici mai mari. Mai mult, un sGM persistent negativ a fost puternic asociat cu rezultate bune (Neofytos și colab., 2015). Într-un alt studiu, un compozit de ser normalizat 1,3-XV-D-glucan (BDG, un alt biomarker al IA) și sGM (folosind scorurile z) a prezis răspunsul clinic în săptămâna 6 și săptămâna 12 (Neofytos și colab., 2015). Cu toate acestea, acest lucru pare să se datoreze în întregime cineticii sGM, deoarece BDG singur nu a reușit să prezică nici una, în timp ce diferența sGM între valoarea inițială și săptămâna 2 a prezis răspunsul clinic în săptămâna 6 și săptămâna 12. Niciun studiu nu a reușit să identifice diferențele în sGM înainte de săptămâna 1.

Chai și colab. s-au găsit profiluri cinetice distincte în funcție de tratamentul antifungic, tratamentul cu voriconazol prezentând clearance-ul sGM mai devreme decât tratamentul cu amfotericină B (Chai și colab., 2014). Cu toate acestea, acest lucru este în contrast cu modelele animale în care nu s-a putut observa nicio diferență în cinetica sGM între tratamentul cu azol și polienă (Petraitiene și colab., 2001). Mai mult, un alt studiu efectuat pe 93 de pacienți nu a găsit diferențe în profilurile dintre medicamentele antifungice utilizate (Koo și colab., 2010).

impactul altor biomarkeri asupra rezultatului și supraviețuirii

în afară de GM, alți biomarkeri cantitativi sunt utilizați pentru diagnosticarea IA, cum ar fi BDG și Aspergillus PCR. Prin urmare, acestea ar putea oferi teoretic informații complementare privind prognosticul și răspunsul la terapie, deoarece au surse diferite de producție și eliminare. Într-adevăr, s-a demonstrat că o scădere a BDG în săptămâna 2 se corelează cu supraviețuirea în săptămâna 6 și săptămâna 12 (Neofytos și colab., 2015). Cu toate acestea, acest declin a fost mai lent decât declinul sGM și a fost mai puțin sensibil pentru prezicerea răspunsului la terapie. Cu toate acestea, rata de declin pare să aibă un impact asupra supraviețuirii: o scădere a nivelurilor BDG de 2,51 pg/mL/zi a avut o sensibilitate de 73,5% și o specificitate de 83,5% pentru prezicerea supraviețuirii (Pini și colab., 2016). Concentrațiile serice de bis (metiltio) gliotoxină (bmGT), un metabolit secundar al Aspergillus care a fost propus ca biomarker complementar, s-au dovedit a fi semnificativ mai mari la pacienții care au decedat în ziua 30 (2,36 4,76 xtct vs.1,4 xtct 7,58 mg/L, p < 0,01; Vidal-Garca și colab., 2016).

într-un alt studiu, un PCR cantitativ Aspergillus a arătat o corelație bună între numărul inițial de copii și mortalitatea de 90 de zile, precum și între pozitivitatea PCR persistentă după 2-3 săptămâni și mortalitatea de 30 și 90 de zile (Imbert și colab., 2016). În mod similar, o scădere a ARN-ului Aspergillus circulant între săptămâna 4 și săptămâna 6 s-a corelat slab cu răspunsul din săptămâna 12 (XV = 0,621, p = 0,026), dar nu cu răspunsul din săptămâna 6 (Zhao și colab., 2016). Nu a putut fi găsită o relație între sGM și ARN-ul Aspergillus circulant. Ca atare, acești biomarkeri non-GM par a fi utili în special la pacienții cu sGM negativ, dar sunt depășiți de sGM la pacienții cu SGM pozitiv (care au un prognostic mai rău de la început) și permit doar evaluarea eficacității antifungice în etapele ulterioare ale tratamentului.

ce urmează?

datele de până acum indică o corelație puternică între sGM de bază și rezultat, precum și între cinetica sGM și rezultat. Cu toate acestea, aceste corelații se bazează pe valorile medii ale sGM și oferă o valoare adăugată mică pentru managementul pacientului individual, în principal din cauza lipsei unor praguri specifice. Prin urmare, mai mulți autori au propus reguli de decizie clinică pe baza constatărilor lor. Cu toate acestea, validarea acestor reguli propuse lipsește, atât în populația inițială din care au fost derivate, cât și în populațiile externe de validare. Ca atare, nu sunt disponibili indicatori exacți ai acurateței, sensibilității, specificității și altor parametri, ceea ce face ca aceste reguli de decizie propuse să nu fie încă adecvate pentru utilizarea în practica clinică zilnică. În plus, dintre studiile discutate mai sus, care au utilizat Platelia VIII Aspergillus ELISA, niciunul nu a abordat problema neliniarității nivelurilor mai ridicate de sGM. Mai multe studii au aplicat modificări ale definițiilor consensului EORTC-MSG, incluzând în principal alte criterii gazdă, cum ar fi SIDA, ciroza și boala pulmonară obstructivă cronică și alte criterii clinice, ceea ce face mai dificilă compararea și interpretarea rezultatelor. În plus, multe studii suferă de un număr scăzut până la foarte mic de probe sGM pe pacient. Acest lucru este uneori eludat prin modelarea cineticii medii a sGM în populație și prin utilizarea acestui model pentru a prezice valoarea așteptată la un anumit punct de timp pe baza valorilor anterioare. Estimarea rezultată este apoi utilizată pentru analize suplimentare. Ambele abordări sunt în mod inerent supuse părtinirii, deoarece valorile reale la momentul de interes sunt necunoscute.

în prezent, studiile clinice care evaluează medicamentele antifungice utilizează în principal supraviețuirea în săptămâna 6 sau săptămâna 12 ca rezultat principal sau răspunsul clinic definit în criteriile EORTC-MSG (Segal și colab., 2008). Au fost propuse rezultate surogat pentru evaluarea anterioară a eficacității, care ar putea permite durate mai scurte ale studiilor clinice. Un astfel de obiectiv definește succesul ca sGM negativ repetat (<0,5) timp de cel puțin 2 săptămâni după primul SGM negativ. Aceasta a arătat o corelație bună cu supraviețuirea la 56 de pacienți hematologici (coeficientul de corelație kappa 0,861, p < 0,0001), care este în concordanță cu ceea ce s-ar aștepta din datele cinetice descrise mai sus (Woods și colab., 2007). Această constatare a fost confirmată de trei studii independente la pacienți hematologici, toate găsind coeficienți de corelație kappa similari între acest marker surogat și rezultatul clinic și supraviețuirea (Maertens și colab., 2009; Nou oktokr și colab., 2011; Park S. H. și colab., 2011). Cu toate acestea, această definiție nu permite evaluarea eficacității la un obiectiv final predeterminat (de exemplu, după 1 sau 2 săptămâni de tratament), care ar putea fi foarte util în ghidarea procesului decizional. În această setare, un marker surogat timpuriu robust și validat în mod adecvat nu este încă disponibil.

deși sensibilitatea sGM pentru diagnosticul IA este mai mică la pacienții non-neutropenici, la pacienții cu transplant de organe solide și la pacienții cu profilaxie antifungică activă cu mucegai, proprietățile prognostice ale sGM nu par a fi influențate de acest lucru. Mai multe studii au inclus pacienți non-neutropenici sau primitori de transplant de organe solide (Koo și colab., 2010; Park S. Y. și colab., 2011; Russo și colab., 2014; Teering și colab., 2014; Neofytos și colab., 2015; Imbert și colab., 2016; Jung și colab., 2017) sau a analizat exclusiv aceste populații (Hoyo și colab., 2014; Heylen și colab., 2015; l., 2016). Rezultatele acestor studii au fost în concordanță cu rezultatele studiilor efectuate la pacienții hematologici. Nu am putut identifica niciun studiu care să analizeze diferența de cinetică dintre pacienții cu profilaxie antifungică activă cu mucegai. Cu toate acestea, mai multe studii au inclus această populație în analiza lor globală (procentul populației de studiu privind profilaxia antifungică activă cu mucegai: interval 4,3-85%, mediană 50%) și au găsit rezultate similare cu cele din populațiile care nu sunt pe profilaxie (Park S. Y. și colab., 2011; Hoyo și colab., 2014; Kim și colab., 2014; L., 2016; Jung și colab., 2017). Astfel, putem concluziona că pacienții cu sGM inițial ridicat și pacienții cu un sGM care nu scade, prezintă încă un risc crescut de rezultat slab, independent de starea de bază sau de profilaxie. Cu toate acestea, cinetica exactă ar putea diferi între aceste populații diferite și nu au fost studiate în detaliu.

concluzie

sGM de bază și tendințele cineticii sGM se corelează cu rezultatul (atât răspunsul, cât și supraviețuirea) în IA. În plus, sGM pare să aibă potențial prognostic timpuriu, în special la pacienții hematologici. Cu toate acestea, sunt necesare urgent studii suplimentare pentru a determina punctele de întrerupere relevante din punct de vedere clinic și caracteristicile lor de testare, urmate de validare atât la populațiile hematologice, cât și la cele non-hematologice. Mai mult, mai mulți alți biomarkeri, cum ar fi BDG, bmGT și ADN sau ARN Aspergillus, par să ofere informații suplimentare și complementare, deși cantitatea de dovezi pentru acești biomarkeri este încă redusă.

contribuții autor

TM a fost implicat în colectarea datelor și redactarea articolului. TM, EG, KL și JM au fost implicați în revizuirea critică a articolului și aprobarea finală a versiunii care urmează să fie publicată.

Declarația privind conflictul de interese

TM a primit prelegerea onoraria din partea Galaad și sprijinul pentru călătorii din partea MSD și Galaad. JM a primit granturi de cercetare, sprijin de călătorie și onorarii de prelegeri de la Gilead, MSD, Basilea Pharmaceuticals, Astellas și Pfizer și a participat la consilii consultative pentru MSD, Gilead, Astellas, Basilea, Pfizer, F2G, Amplyx, Scynexis și Cidara. KL a primit granturi de cercetare, sprijin pentru călătorii și onorarii de prelegeri de la Galaad, MSD și Pfizer. A participat la consiliile consultative pentru MSD și Galaad.

celălalt autor declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.