Hipercalcemie indusă de tumori

tabelul I.

	calciu total sau ionizat ajustat	fosfor seric (presupunând funcția renală normală)	PTH	PTHrP	1,25 (OH)2 vitamina D
hipercalcemia umorală a malignității	crescute	reduse	reduse	crescute	reduse
osteoliza locală	crescută	normală până la crescută	redusă	redusă	redusă	redusă
1,25 (OH) 2 tumora secretoare de vitamina D	crescute	normale până la crescute	reduse	reduse	crescute
hiperparatiroidismul Ectopic	crescut	redus	crescut	redus	variabil

alte teste care se pot dovedi utile din punct de vedere diagnostic

• studiile de imagistică osoasă, cum ar fi un studiu scheletic sau o scanare osoasă, pot fi utile atunci când se evaluează sarcina tumorii scheletice la pacienții cu cancer cunoscut și hipercalcemie.

• hormonul stimulator tiroidian (TSH) și T4 liber pot fi verificate pentru a exclude hipertiroidismul ca cauză a hipercalcemiei.

• electroforeza proteinelor serice și urinare (SPEP și UPEP) poate fi verificată dacă se suspectează mielom multiplu.

• nivelurile de vitamina A pot fi verificate dacă se suspectează toxicitate.

• 24 ora de calciu urinar poate ajuta la diferențierea cauzelor PTH crescute. Acesta va fi scăzut în FHH, dar normal sau crescut în hiperparatiroidismul primar sau terțiar și tumorile secretoare de PTH.

Managementul și tratamentul bolii

țintă cauza principală

Managementul hipercalcemiei trebuie îndreptat spre cauza principală sau combinația de cauze. Pentru pacienții cu cancer, cea mai eficientă terapie pe termen lung este eradicarea tumorii. Desigur, uneori tratamentul hipercalcemiei trebuie să înceapă înainte de a se face un diagnostic sau înainte ca tratamentul antineoplazic să aibă efect.

mulți pacienți cu hipercalcemie asociată malignității au deshidratare și funcție renală redusă din cauza insipidului diabetului nefrogen și scăderea hidratării orale din cauza anorexiei, greaței și vărsăturilor. Deshidratarea duce la o scădere a ratei de filtrare glomerulară, care afectează în continuare clearance-ul renal al calciului. Clearance-ul renal al calciului poate fi crescut prin creșterea ratei de filtrare glomerulară (GFR) utilizând hidratarea agresivă cu soluție salină, luând în considerare nivelul de deshidratare, precum și funcția renală, statusul cardiovascular și severitatea hipercalcemiei.

pacientul trebuie supravegheat cu atenție pentru semne de supraîncărcare cu lichid. Diureticele tiazidice trebuie întrerupte deoarece stimulează reabsorbția renală a calciului. Odată ce pacientul este resuscitat în mod adecvat în volum și RFG este normal, se poate adăuga un diuretic de buclă, cum ar fi furosemidul, pentru a bloca absorbția renală a calciului și pentru a permite administrarea crescută de soluție salină.

la pacienții cu HHM, osteoliză locală și tumori secretoare de PTH hipercalcemia se datorează în principal resorbției osoase accelerate. Tratamentul la acești pacienți trebuie să includă agenți care blochează resorbția osoasă, cum ar fi bifosfonații intravenoși, zoledronatul sau pamidronatul. Dacă hipercalcemia este ușoară, poate fi rezonabil să așteptați să vedeți mai întâi amploarea scăderii calciului odată cu hidratarea, deși terapia antiresorbtivă cu un bifosfonat trebuie administrată la scurt timp după descoperirea hipercalcemiei la pacienții cu calciu seric peste 12,0 mg/dl. Limitarea aportului oral de calciu nu este importantă în HHM și LOH, deoarece absorbția intestinală a calciului este deja scăzută ca urmare a concentrațiilor scăzute de 1,25(OH) 2vitamina D și deoarece cașexia este frecventă la acești pacienți.

pacienții cu 1,25(OH) 2 tumori secretoare de vitamina D au hipercalcemie în principal datorită absorbției crescute a GI a calciului. La acești pacienți, reducerea sau eliminarea aportului oral de calciu și vitamina D și lumina soarelui pot fi utile. Tratamentul cu corticosteroizi pentru scăderea producției de calcitriol și absorbția intestinală a calciului poate fi eficient la acești pacienți. Resorbția osoasă osteoclastică îmbunătățită este, de asemenea, o caracteristică a limfoamelor secretoare de 1,25(OH) 2VITAMINA D și bifosfonații IV sunt de ajutor.

factorii care ar putea agrava hipercalcemia trebuie evitați. Acestea includ deshidratarea, medicamente precum diuretice tiazidice, inactivitate prelungită și aport excesiv de calciu mai mare de 1000 mg pe zi.

rehidratarea salină

rehidratarea salină este tratamentul inițial pentru toți pacienții cu hipercalcemie asociată malignității. În general, soluția salină izotonică trebuie administrată la o rată inițială de 200-300 ml/oră și ajustată pentru a obține o cantitate de urină de 200 mL/ oră. Administrarea Salinei poate duce la supraîncărcarea volumului la pacienții care nu pot excreta excesul de sare, în special la cei cu afecțiuni cardiace sau renale subiacente, astfel încât pacienții trebuie monitorizați cu atenție. Perfuzia salină trebuie oprită sau încetinită la pacienții care dezvoltă semne de supraîncărcare cu lichide și poate fi utilizat un diuretic de buclă, dacă este necesar. Terapia salină poate fi suficientă pentru a normaliza concentrația serică de calciu în hipercalcemie ușoară, dar terapia suplimentară este, în general, necesară pentru pacienții cu MAHC.

diureticele de ansă, cum ar fi furosemidul 20-40 mg IV, trebuie adăugate odată ce rata de filtrare glomerulară este în intervalul normal pentru a crește excreția renală a calciului și pentru a evita supraîncărcarea cu lichide.

medicamente pentru tratamentul hipercalcemiei

bifosfonați

acești agenți anti-resorbtivi sunt medicamentele de primă linie pentru hipercalcemia indusă de tumori. Absorbția bifosfonaților orali este slabă, astfel încât numai bifosfonații administrați intravenos sunt utilizați pentru această indicație. Acestea au efectele lor maxime în două până la patru zile, deci trebuie administrate împreună cu tratamente care au ca rezultat o reducere mai rapidă a hipercalcemiei, cum ar fi soluția salină, furosemidul și, eventual, calcitonina. Bifosfonații trebuie utilizați cu precauție la pacienții cu insuficiență renală. Utilizarea repetată a bifosfonaților intravenoși la pacienții cu afecțiuni maligne osoase a fost asociată cu un risc crescut de osteonecroză a maxilarului. Efectele adverse mai frecvente includ simptome asemănătoare gripei (febră, artralgii, mialgie și oboseală), afectarea funcției renale, hipofosfatemie și hipocalcemie.

terapii secundare potențiale

• nitrat de Galiuinhibă resorbția osoasă osteoclastică și inhibă secreția de PTH. Se pare că este eficientă în hipercalcemia mediată de PTHrP și non-PTHrP mediată și poate fi oarecum mai eficientă decât bifosfonații singuri. Cu toate acestea, trebuie administrat prin perfuzie continuă timp de cinci zile (200 mg/m2 și zi), nu este disponibil pe scară largă și are potențial de nefrotoxicitate.

• Plicamicina, 25 mcg/kg administrată timp de 4-6 ore pentru 3-8 doze, este de asemenea eficientă pentru tratamentul hipercalcemiei induse de tumori, dar utilizarea sa este limitată de efectele adverse, inclusiv supresia măduvei, hepatita și insuficiența renală.

• cinacalcetul este un agent calcimimetic care reduce concentrația serică de calciu la pacienții cu hipercalcemie severă datorată carcinomului paratiroidian. De asemenea, este indicat pentru utilizare în hiperparatiroidismul primar, deși nu face parte din terapia standard. Nu a fost studiat în hiperparatiroidismul ectopic.

• la pacienții cu hipercalcemie mediată de vitamina D 1,25 (OH) 2, glucocorticoizii, care scad producția de calcitriol, sunt prima linie de terapie după fluide și o dietă scăzută de calciu. Tratamentul cu glucocorticoizi (de exemplu prednison 20-60 mg/zi) reduce în general concentrațiile de calciu în decurs de patru până la zece zile

• calcitonină: În așteptarea unui răspuns bifosfonat la pacienții cu hipercalcemie severă, calcitonina poate fi eficientă prin scăderea resorbției osoase și creșterea excreției renale de calciu. Doza inițială de calcitonină de somon este de 4 unități internaționale/kg administrate intramuscular sau subcutanat la fiecare 12 ore. Dozele pot fi crescute până la 8 UI/kg la fiecare 6 ore. Calcitonina are un debut rapid de acțiune și scade calciul seric cu aproximativ 1,0 mg/dl în 4-6 ore. În general, este bine tolerat, cu excepția greaței ușoare, a hiperemiei cutanate tranzitorii și a hipersensibilității rare. Cu toate acestea, tahifilaxia se dezvoltă rapid cu calcitonină, astfel încât este de utilizare limitată după primele 48 de ore.

condiții coexistente care pot afecta tratamentul

• hiperparatiroidismul primar și hipercalcemia malignității pot coexista.

• pacienții care primesc hrănire parenterală care au hipercalcemie indusă de tumori trebuie să utilizeze soluții de hrănire enterală cu conținut scăzut de calciu. Suplimentele orale de calciu trebuie întrerupte.

• imobilitatea poate agrava hipercalcemia în stările cu turnover osos ridicat, cum ar fi osteoliza. Mobilitatea portantă ar trebui încurajată, dacă este posibil.

• o serie de medicamente, inclusiv diuretice tiazidice, suplimente de litiu, calciu și vitamina D și calcitriol (pentru o listă mai completă, vezi „alte cauze ale hipercalcemiei”), pot precipita sau agrava hipercalcemia. Acestea trebuie întrerupte dacă este posibil.

• pacienții cu stare mentală modificată și hipercalcemie pot beneficia de scăderea sau întreruperea utilizării medicamentelor sedative.

• hipofosfatemia apare adesea la pacienții cu hipercalcemie datorită efectului fosfaturic al PTH și PTHrP, scăderea aportului nutrițional, administrarea unor volume mari de soluție salină, diuretice de ansă și tratament anti-resorbtiv. Hipofosfatemia poate face mai dificilă tratarea hipercalcemiei. Fosforul trebuie înlocuit enteral ca fosfat neutru la un nivel de 2,5 – 3,0 mg/dl. Produsul calciu-fosfor trebuie menținut sub 40 de ani, iar funcția renală trebuie monitorizată în timpul înlocuirii fosfatului. Datorită riscului de hipocalcemie severă și insuficiență renală, înlocuirea intravenoasă a fosforului trebuie evitată, cu excepția cazului în care administrarea enterală este imposibilă și hipofosfatemia este foarte severă.

când se schimbă terapia

pacienții cu hipercalcemie legată de tumoare sunt susceptibili să aibă progresia hipercalcemiei pe măsură ce malignitatea progresează. Pacienții cu boală osoasă metastatică vor primi bifosfonați IV obișnuiți la fiecare 3-4 săptămâni pentru a preveni complicațiile scheletice, ceea ce va ajuta și hipercalcemia lor.

hemodializa împotriva unui dializat cu conținut scăzut de calciu este eficientă în scăderea nivelului seric de calciu la pacienții cu hipercalcemie severă a căror insuficiență renală limitează administrarea salină agresivă și medicamente pentru tratamentul hipercalcemiei. Hemodializa nu este un tratament definitiv, deci trebuie utilizată la pacienții ale căror afecțiuni maligne sunt susceptibile de a răspunde la terapia antitumorală.

tratamentul hipercalcemiei la pacienții cu hipercalcemie asociată cu malignitate poate să nu îmbunătățească supraviețuirea. Dacă toate tratamentele disponibile pentru cancer au eșuat, reținerea tratamentelor anti-hipercalcemice, care vor duce în cele din urmă la comă și moarte, poate fi rezonabilă.

sunteți sigur că pacientul are hipercalcemie indusă de tumori?

Shane, E, Irani, D, Favus, M. „hipercalcemia: patogeneză, manifestări clinice, diagnostic diferențial și Management”. Primer privind bolile osoase metabolice și tulburările metabolismului Mineral. 2006. PP. 176-80. (Scurtă trecere în revistă a hipercalcemiei, inclusiv manifestări clinice.)

ce altceva ar putea avea pacientul?

Horwitz, MJ, Hodak, SP, Stewart, AF, Rosen, CJ. „Hipercalcemie Non-Paratiroidiană”. Primer privind bolile osoase metabolice și tulburările metabolismului mineral. 2008. PP. 307-12. (Include mai multe detalii despre diagnosticul diferențial al hipercalcemiei, precum și mai multe detalii despre procesele patologice în hipercalcemia indusă de tumori.)

Clines, GA, Guise, TA. „Hipercalcemia malignității și cercetarea de bază a mecanismelor responsabile de metastazele osteolitice și osteoblastice la nivelul osului”. Cancer Legat De Endocrin. vol. 12. 2005. PP. 549-83. (Revizuire detaliată a fiziologiei osoase și fiziopatologiei hipercalcemiei induse de tumori.)

teste cheie de laborator și imagistică

Managementul și tratamentul bolii

Santarpia, L, Koch, ca, Sarlis, NJ. „Hipercalcemia la pacienții cu cancer: Patobiologie și management”. Horm Metab Res.vol. 42. 2010. PP. 153-64. (Include un tabel util pentru dozarea adulților și pediatrilor, interacțiunile și precauțiile medicamentelor anti-hipercalcemice.)