Industria farmaceutică

mijlocul anilor 1800-1945: de la Botanice la primele medicamente sinteticeedit

industria farmaceutică modernă a început cu farmaciști locali care s-au extins de la rolul lor tradițional de distribuire a medicamentelor botanice, cum ar fi morfina și chinina, la fabricarea cu ridicata la mijlocul anilor 1800 și de la descoperirile rezultate din cercetarea aplicată. Descoperirea intenționată a medicamentelor din plante a început cu izolarea între 1803 și 1805 a morfinei – un agent analgezic și inducător de somn-din opiu de către asistentul german de farmacie Friedrich sert Otrivrner, care a numit acest compus după zeul grec al viselor, Morpheus. Până la sfârșitul anilor 1880, producătorii germani de coloranți au perfecționat purificarea compușilor organici individuali din gudron și alte surse minerale și au stabilit, de asemenea, metode rudimentare în sinteza chimică organică. Dezvoltarea metodelor chimice sintetice a permis oamenilor de știință să modifice sistematic structura substanțelor chimice, iar creșterea în știința emergentă a farmacologiei și-a extins capacitatea de a evalua efectele biologice ale acestor schimbări structurale.

epinefrina, norepinefrina și amfetaminaedit

până în anii 1890, efectul profund al extractelor suprarenale asupra multor tipuri de țesuturi diferite a fost descoperit, declanșând o căutare atât a mecanismului de semnalizare chimică, cât și a eforturilor de a exploata aceste observații pentru dezvoltarea de noi medicamente. Creșterea tensiunii arteriale și efectele vasoconstrictive ale extractelor suprarenale au fost de un interes deosebit pentru chirurgi ca agenți hemostatici și ca tratament pentru șoc, iar o serie de companii au dezvoltat produse pe bază de extracte suprarenale care conțin purități diferite ale substanței active. În 1897, John Abel de la Universitatea Johns Hopkins a identificat principiul activ ca epinefrină, pe care a izolat-o într-o stare impură ca sare sulfat. Chimistul Industrial J Inktikichi Takamine a dezvoltat ulterior o metodă de obținere a epinefrinei în stare pură și a licențiat tehnologia către Parke-Davis. Parke-Davis a comercializat epinefrina sub denumirea comercială Adrenalin. Epinefrina injectată s-a dovedit a fi deosebit de eficientă pentru tratamentul acut al atacurilor de astm, iar o versiune inhalată a fost vândută în Statele Unite până în 2011 (Primatene Mist). Până în 1929 epinefrina fusese formulată într-un inhalator pentru utilizare în tratamentul congestiei nazale.

deși foarte eficientă, cerința de injectare a limitat utilizarea epinefrinei și a derivaților activi pe cale orală. Un compus similar structural, efedrina, (de fapt mai asemănător cu norepinefrina) a fost identificat de chimiștii japonezi din fabrica Ma Huang și comercializat de Eli Lilly ca tratament oral pentru astm. În urma lucrărilor lui Henry Dale și George Barger la Burroughs-Wellcome, chimistul academic Gordon Alles a sintetizat amfetamina și a testat-o la pacienții cu astm în 1929. Medicamentul s-a dovedit a avea doar efecte modeste anti-astm, dar a produs senzații de bucurie și palpitații. Amfetamina a fost dezvoltată de Smith, Kline și French ca decongestionant nazal sub denumirea comercială inhalator Benzedrine. Amfetamina a fost dezvoltată în cele din urmă pentru tratamentul narcolepsiei, parkinsonismului post-encefalitic și creșterii dispoziției în depresie și alte indicații psihiatrice. A primit aprobarea ca remediu nou și neoficial de la Asociația Medicală Americană pentru aceste utilizări în 1937 și a rămas în uz comun pentru depresie până la dezvoltarea antidepresivelor triciclice în anii 1960.

descoperirea și dezvoltarea barbituratelor

acidul Dietilbarbituric a fost primul barbituric comercializat. A fost vândut de Bayer sub denumirea comercială Veronal

în 1903, Hermann Emil Fischer și Joseph von Mering și-au dezvăluit descoperirea că acidul dietilbarbituric, format din reacția acidului dietilmalonic, oxiclorurii de fosfor și ureei, induce somnul la câini. Descoperirea a fost brevetată și licențiată către Bayer pharmaceuticals, care a comercializat compusul sub denumirea comercială Veronal ca ajutor pentru somn începând din 1904. Investigațiile sistematice ale efectului modificărilor structurale asupra potenței și duratei acțiunii au condus la descoperirea fenobarbitalului la Bayer în 1911 și descoperirea activității sale antiepileptice puternice în 1912. Fenobarbitalul a fost printre cele mai utilizate medicamente pentru tratamentul epilepsiei prin anii 1970 și, începând cu 2014, rămâne pe lista organizațiilor mondiale de sănătate a medicamentelor esențiale. Anii 1950 și 1960 au cunoscut o conștientizare sporită a proprietăților dependente și a potențialului de abuz al barbituricelor și amfetaminelor și au dus la creșterea restricțiilor privind utilizarea lor și la creșterea supravegherii guvernamentale a medicilor prescriptori. Astăzi, amfetamina este în mare măsură limitată la utilizarea în tratamentul tulburării de deficit de atenție și fenobarbital în tratamentul epilepsiei.

InsulinEdit

o serie de experimente efectuate de la sfârșitul anilor 1800 până la începutul anilor 1900 au arătat că diabetul este cauzat de absența unei substanțe produse în mod normal de pancreas. În 1869, Oskar Minkowski și Joseph von Mering au descoperit că diabetul poate fi indus la câini prin îndepărtarea chirurgicală a pancreasului. În 1921, profesorul Canadian Frederick Banting și studentul său Charles Best au repetat acest studiu și au constatat că injecțiile cu extract pancreatic au inversat simptomele produse de îndepărtarea pancreasului. În curând, extractul a fost demonstrat că funcționează la oameni, dar dezvoltarea terapiei cu insulină ca procedură medicală de rutină a fost întârziată de dificultățile de producere a materialului în cantitate suficientă și cu puritate reproductibilă. Cercetătorii au solicitat asistență din partea colaboratorilor industriali de la Eli Lilly and Co. pe baza experienței companiei cu purificarea pe scară largă a materialelor biologice. Chimistul George B. Walden de la Eli Lilly and Company a constatat că ajustarea atentă a pH-ului extractului a permis producerea unui grad relativ pur de insulină. Sub presiunea Universității din Toronto și o potențială provocare a brevetelor de către oamenii de știință academici care au dezvoltat independent o metodă de purificare similară, s-a ajuns la un acord pentru producția neexclusivă de insulină de către mai multe companii. Înainte de descoperirea și disponibilitatea pe scară largă a terapiei cu insulină, speranța de viață a diabeticilor era de doar câteva luni.

cercetare antiinfecțioasă timpurie: Salvarsan, Prontosil, penicilină și vaccinuriedit

dezvoltarea medicamentelor pentru tratamentul bolilor infecțioase a fost un obiectiv major al eforturilor de cercetare și dezvoltare timpurie; în 1900 pneumonia, tuberculoza și diareea au fost cele trei cauze principale de deces în Statele Unite, iar mortalitatea în primul an de viață a depășit 10%.

în 1911 arsfenamina, primul medicament sintetic antiinfecțios, a fost dezvoltat de Paul Ehrlich și chimistul Alfred Bertheim de la Institutul de terapie experimentală din Berlin. Medicamentul a primit numele comercial Salvarsan. Ehrlich, observând atât toxicitatea generală a arsenicului, cât și absorbția selectivă a anumitor coloranți de către bacterii, a emis ipoteza că un colorant care conține arsenic cu proprietăți similare de absorbție selectivă ar putea fi utilizat pentru tratarea infecțiilor bacteriene. Arsfenamina a fost preparată ca parte a unei campanii de sintetizare a unei serii de astfel de compuși și s-a constatat că prezintă toxicitate parțial selectivă. Arsfenamina s-a dovedit a fi primul tratament eficient pentru sifilis, o boală care înainte de acel moment era incurabilă și a dus inexorabil la ulcerații severe ale pielii, leziuni neurologice și moarte.

abordarea lui Ehrlich de a varia sistematic structura chimică a compușilor sintetici și de a măsura efectele acestor schimbări asupra activității biologice a fost urmărită în general de oamenii de știință industriali, inclusiv de oamenii de știință Bayer Josef Klarer, Fritz mietzsch și Gerhard Domagk. Această lucrare, bazată și pe testarea compușilor disponibili din industria germană a coloranților, a condus la dezvoltarea Prontosilului, primul reprezentant al clasei de antibiotice sulfonamide. În comparație cu arsfenamina, sulfonamidele au avut un spectru mai larg de activitate și au fost mult mai puțin toxice, făcându-le utile pentru infecțiile cauzate de agenți patogeni precum streptococi. În 1939, Domagk a primit Premiul Nobel pentru medicină pentru această descoperire. Cu toate acestea, scăderea dramatică a deceselor cauzate de boli infecțioase care au avut loc înainte de al doilea război mondial a fost în primul rând rezultatul unor măsuri îmbunătățite de sănătate publică, cum ar fi apa curată și locuințele mai puțin aglomerate, iar impactul medicamentelor și vaccinurilor antiinfecțioase a fost semnificativ în principal după al doilea război mondial.

în 1928, Alexander Fleming a descoperit efectele antibacteriene ale penicilinei, dar exploatarea acesteia pentru tratamentul bolilor umane a așteptat dezvoltarea metodelor de producție și purificare pe scară largă. Acestea au fost dezvoltate de un consorțiu de companii farmaceutice condus de guvernul american și britanic în timpul celui de-al doilea război mondial.

progresul timpuriu către dezvoltarea vaccinurilor a avut loc în această perioadă, în primul rând sub forma unor cercetări de bază academice și finanțate de guvern, îndreptate spre identificarea agenților patogeni responsabili de bolile transmisibile comune. În 1885, Louis Pasteur și Pierre Paul au creat primul vaccin antirabic. Primele vaccinuri difterice au fost produse în 1914 dintr-un amestec de toxină difterică și antitoxină (produsă din serul unui animal inoculat), dar siguranța inoculării a fost marginală și nu a fost utilizată pe scară largă. Statele Unite au înregistrat 206.000 de cazuri de difterie în 1921, rezultând 15.520 de decese. În 1923, eforturile paralele ale lui Gaston Ramon la Institutul Pasteur și Alexander Glenny la laboratoarele de cercetare Wellcome (ulterior parte a GlaxoSmithKline) au dus la descoperirea faptului că un vaccin mai sigur ar putea fi produs prin tratarea toxinei difterice cu formaldehidă. În 1944, Maurice Hilleman de la Squibb Pharmaceuticals a dezvoltat primul vaccin împotriva encefelitei japoneze. Hilleman se va muta ulterior la Merck, unde va juca un rol cheie în dezvoltarea vaccinurilor împotriva rujeolei, oreionului, varicelei, rubeolei, hepatitei a, hepatitei B și meningitei.

drogurile nesigure și reglementarea timpurie a industriei

în 1937, peste 100 de persoane au murit după ingerarea unei soluții de sulfanilamidă antibacteriană formulată în solventul toxic dietilenglicol

înainte de secolul 20, medicamentele erau în general produse de producători la scară mică, cu un control de reglementare redus asupra producției sau pretenții de siguranță și eficacitate. În măsura în care astfel de legi au existat, aplicarea a fost laxă. În Statele Unite, reglementarea crescută a vaccinurilor și a altor medicamente biologice a fost stimulată de focarele de tetanos și de decesele cauzate de distribuția vaccinului variolic contaminat și a antitoxinei difterice. Legea de Control biologic din 1902 impunea ca guvernul federal să acorde aprobarea premarket pentru fiecare medicament biologic și pentru procesul și instalația care produce astfel de medicamente. Acest lucru a fost urmat în 1906 de Legea privind alimentele și drogurile Pure, care interzicea distribuția interstatală a alimentelor și medicamentelor adulterate sau cu marcă greșită. Un medicament a fost considerat marca greșită dacă conținea alcool, morfină, opiu, cocaină sau oricare dintre alte câteva medicamente potențial periculoase sau dependente și dacă eticheta sa nu a indicat cantitatea sau proporția acestor medicamente. Încercările guvernului de a folosi legea pentru a urmări producătorii pentru a face afirmații neacceptate de eficacitate au fost subminate de o hotărâre a Curții Supreme care restricționează puterile de executare ale guvernului federal la cazurile de specificare incorectă a ingredientelor medicamentului.

în 1937, peste 100 de persoane au murit după ce au ingerat „Elixir Sulfanilamide” fabricat de S. E. Compania Massengill din Tennessee. Produsul a fost formulat în dietilen glicol, un solvent foarte toxic care este acum utilizat pe scară largă ca antigel. Conform legilor existente la acel moment, urmărirea penală a producătorului a fost posibilă numai sub tehnicitatea că produsul a fost numit „elixir”, ceea ce implica literalmente o soluție în etanol. Ca răspuns la acest episod, Congresul SUA a adoptat Federal Food, Drug, and Cosmetic Act din 1938, care pentru prima dată a necesitat demonstrarea siguranței înainte de piață înainte ca un medicament să poată fi vândut și a interzis în mod explicit afirmațiile terapeutice false.

anii postbelici, 1945-1970Edit

progrese suplimentare în cercetarea antiinfecțioasă

urmările celui de–Al Doilea Război Mondial au cunoscut o explozie în descoperirea de noi clase de medicamente antibacteriene, inclusiv cefalosporinele (dezvoltate de Eli Lilly pe baza lucrărilor seminale ale lui Giuseppe Brotzu și Edward Abraham), streptomicina (descoperită în timpul unui program de cercetare finanțat de Merck în Selman Waksman tetraciclinele (descoperite la laboratoarele Lederle, acum parte a Pfizer), eritromicina (descoperită la Eli Lilly and co.) și extinderea lor la o gamă din ce în ce mai largă de agenți patogeni bacterieni. Streptomicina, descoperită în timpul unui program de cercetare finanțat de Merck în laboratorul lui Selman Waksman de la Rutgers în 1943, a devenit primul tratament eficient pentru tuberculoză. La momentul descoperirii sale, sanatorii pentru izolarea persoanelor infectate cu tuberculoză erau o caracteristică omniprezentă a orașelor din țările dezvoltate, 50% murind în 5 ani de la admitere.

un raport al Comisiei Federale pentru comerț emis în 1958 a încercat să cuantifice efectul dezvoltării antibioticelor asupra sănătății publice americane. Raportul a constatat că, în perioada 1946-1955, a existat o scădere cu 42% a incidenței bolilor pentru care antibioticele au fost eficiente și doar o scădere cu 20% a celor pentru care antibioticele nu au fost eficiente. Raportul a concluzionat că”se pare că utilizarea antibioticelor, diagnosticul precoce și alți factori au limitat răspândirea epidemiei și, prin urmare, numărul acestor boli care au apărut”. Studiul a examinat în continuare ratele mortalității pentru opt boli comune pentru care antibioticele au oferit terapie eficientă (sifilis, tuberculoză, dizenterie, scarlatină, tuse convulsivă, infecții meningococice și pneumonie) și a constatat o scădere de 56% în aceeași perioadă. Notabil printre acestea a fost o scădere cu 75% a deceselor cauzate de tuberculoză.

cazuri de rujeolă raportate în Statele Unite înainte și după introducerea vaccinului.

% au supraviețuit după vârstă în 1900, 1950 și 1997.

în anii 1940-1955, rata de scădere a ratei mortalității din SUA a accelerat de la 2% pe an la 8% pe an, apoi a revenit la rata istorică de 2% pe an. Declinul dramatic din anii imediat postbelici a fost atribuit dezvoltării rapide a noilor tratamente și vaccinuri pentru bolile infecțioase care au avut loc în acești ani.Dezvoltarea vaccinului a continuat să se accelereze, cea mai notabilă realizare a perioadei fiind Jonas Salkdezvoltarea vaccinului polio din 1954 sub finanțarea Fundației Naționale non-profit pentru paralizia infantilă. Procesul de vaccinare nu a fost niciodată brevetat, ci a fost dat companiilor farmaceutice pentru a fi fabricat ca un generic cu costuri reduse. În 1960, Maurice Hilleman de la Merck Sharp & Dohme a identificat virusul SV40, care s-a dovedit ulterior că provoacă tumori la multe specii de mamifere. Ulterior s-a stabilit că SV40 a fost prezent ca un contaminant în loturile de vaccin polio care au fost administrate la 90% dintre copiii din Statele Unite. Contaminarea pare să fi provenit atât din stocul original de celule, cât și din țesutul de maimuță utilizat pentru producție. În 2004, Institutul de Cancer al Statelor Unite a anunțat că a ajuns la concluzia că SV40 nu este asociat cu cancerul la oameni.

alte vaccinuri noi notabile ale perioadei includ cele pentru rujeolă (1962, John Franklin Enders de la Centrul Medical pentru copii din Boston, rafinat ulterior de Maurice Hilleman la Merck), rubeolă (1969, Hilleman, Merck) și oreion (1967, Hilleman, Merck) incidențele din Statele Unite ale rubeolei, sindromului rubeolic congenital, rujeolei și oreionului au scăzut cu > 95% imediat după vaccinarea pe scară largă. Primii 20 de ani de vaccinare autorizată împotriva rujeolei în SUA au prevenit aproximativ 52 de milioane de cazuri de boală, 17.400 de cazuri de retard mental și 5.200 de decese.

dezvoltarea și comercializarea medicamentelor antihipertensiveedit

hipertensiunea arterială este un factor de risc pentru ateroscleroză, insuficiență cardiacă, boală coronariană, accident vascular cerebral, boală renală și boală arterială periferică și este cel mai important factor de risc pentru morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară, în țările industrializate. Înainte de 1940, aproximativ 23% din totalul deceselor în rândul persoanelor cu vârsta peste 50 de ani au fost atribuite hipertensiunii. Cazurile Severe de hipertensiune arterială au fost tratate prin intervenție chirurgicală.

evoluțiile timpurii în domeniul tratării hipertensiunii arteriale au inclus agenți de blocare a sistemului nervos simpatic cuaternar cu ioni de amoniu, dar acești compuși nu au fost niciodată utilizați pe scară largă datorită efectelor secundare severe, deoarece consecințele pe termen lung ale hipertensiunii arteriale nu au fost încă stabilite și pentru că trebuiau administrate prin injecție.

în 1952 cercetătorii de la Ciba au descoperit primul vasodilatator disponibil pe cale orală, hidralazina. Un neajuns major al monoterapiei cu hidralazină a fost acela că și-a pierdut eficacitatea în timp (tahifilaxie). La mijlocul anilor 1950 Karl H. Beyer, James M. Sprague, John E. Baer și Frederick C. Novello din Merck și Co. clorotiazida descoperită și dezvoltată, care rămâne astăzi cel mai utilizat medicament antihipertensiv. Această evoluție a fost asociată cu o scădere substanțială a ratei mortalității în rândul persoanelor cu hipertensiune arterială. Inventatorii au fost recunoscuți de un premiu Lasker de sănătate publică în 1975 pentru”salvarea a mii de vieți nespuse și ameliorarea suferinței a milioane de victime ale hipertensiunii arteriale”.

o revizuire Cochrane din 2009 a concluzionat că medicamentele antihipertensive tiazidice reduc riscul de deces (RR 0,89), accident vascular cerebral (RR 0,63), boală coronariană (RR 0,84) și evenimente cardiovasculare (RR 0,70) la persoanele cu tensiune arterială crescută. În anii de asigurare au fost dezvoltate alte clase de medicamente antihipertensive și s-a găsit o largă acceptare în terapia combinată, inclusiv diuretice de ansă (Lasix/Furosemid, Hoechst Pharmaceuticals, 1963), beta-blocante (ICI Pharmaceuticals, 1964) inhibitori ai ECA și blocanți ai receptorilor angiotensinei. Inhibitorii ECA reduc riscul de apariție a bolii renale și a decesului la pacienții diabetici, indiferent dacă au hipertensiune arterială.

contraceptive Oraleedit

înainte de cel de-al doilea război mondial, controlul nașterilor era interzis în multe țări, iar în Statele Unite chiar și discuția despre metodele contraceptive a dus uneori la urmărirea penală în conformitate cu legile Comstock. Istoria dezvoltării contraceptivelor orale este astfel strâns legată de mișcarea de control al nașterii și de eforturile activiștilor Margaret Sanger, Mary Dennett și Emma Goldman. Pe baza cercetărilor fundamentale efectuate de Gregory Pincus și a metodelor sintetice pentru progesteron dezvoltate de Carl Djerassi la Syntex și de Frank Colton la G. D. Searle & Co., primul contraceptiv oral, Enovid, a fost dezvoltat de E. D. Searle și Co. și aprobat de FDA în 1960. Formularea originală a încorporat doze excesive de hormoni și a provocat efecte secundare severe. Cu toate acestea, până în 1962, 1,2 milioane de femei americane luau pilula, iar până în 1965 numărul a crescut la 6,5 milioane. Disponibilitatea unei forme convenabile de contraceptive temporare a dus la schimbări dramatice în moravurile sociale, inclusiv extinderea gamei de opțiuni de stil de viață disponibile femeilor, reducerea dependenței femeilor de bărbați pentru practica contraceptivă, încurajarea întârzierii căsătoriei și creșterea coabitării premaritale.

talidomida și modificările Kefauver-Harris

malformații ale unui copil născut de o mamă care a luat talidomidă în timpul sarcinii.

în SUA., un impuls pentru revizuirea Legii FD&C a apărut din audierile Congresului conduse de Senator Estes Kefauver din Tennessee în 1959. Audierile au acoperit o gamă largă de probleme de politică, inclusiv abuzuri de publicitate, eficacitatea discutabilă a medicamentelor și necesitatea unei reglementări mai mari a industriei. În timp ce impulsul pentru noua legislație a fost temporar semnalat în cadrul unei dezbateri extinse, a apărut o nouă tragedie care a subliniat necesitatea unei reglementări mai cuprinzătoare și a oferit forța motrice pentru adoptarea de noi legi.

la 12 septembrie 1960, un licențiat American, William S. Compania Merrell Din Cincinnati, a depus o nouă cerere de droguri pentru Kevadon (talidomidă), un sedativ care a fost comercializat în Europa din 1956. Ofițerul medical al FDA responsabil cu revizuirea compusului, Frances Kelsey, a crezut că datele care susțin siguranța talidomidei sunt incomplete. Firma a continuat să preseze Kelsey și FDA să aprobe cererea până în noiembrie 1961, când medicamentul a fost scos de pe piața germană din cauza asocierii sale cu anomalii congenitale grave. Câteva mii de nou-născuți din Europa și din alte părți au suferit efectele teratogene ale talidomidei. Fără aprobarea FDA, firma a distribuit Kevadon la peste 1.000 de medici de acolo sub pretextul utilizării investigaționale. Peste 20.000 de americani au primit talidomidă în acest „studiu”, inclusiv 624 de pacienți însărcinați, iar aproximativ 17 nou-născuți cunoscuți au suferit efectele medicamentului.

tragedia talidomidei a reînviat proiectul de lege al lui Kefauver pentru a spori reglementarea drogurilor care a stagnat în Congres, iar Amendamentul Kefauver-Harris a devenit lege la 10 octombrie 1962. Producătorii de acum înainte trebuiau să demonstreze FDA că medicamentele lor erau eficiente și sigure înainte de a putea intra pe piața americană. FDA a primit Autoritatea de a reglementa publicitatea medicamentelor eliberate pe bază de rețetă și de a stabili bune practici de fabricație. Legea impunea ca toate medicamentele introduse între 1938 și 1962 să fie eficiente. Un studiu de colaborare FDA-National Academy of Sciences a arătat că aproape 40% din aceste produse nu au fost eficiente. Un studiu similar cuprinzător al produselor fără vânzare a început zece ani mai târziu.

1970–1980sEdit

StatinsEdit

în 1971, Akira Endo, un biochimist japonez care lucrează pentru compania farmaceutică Sankyo, a identificat mevastatina (ML-236B), o moleculă produsă de ciuperca Penicillium citrinum, ca inhibitor al HMG-CoA reductaza, o enzimă critică utilizată de organism pentru a produce colesterol. Studiile la animale au arătat un efect inhibitor foarte bun ca în studiile clinice, cu toate acestea, un studiu pe termen lung la câini a constatat efecte toxice la doze mai mari și, ca urmare, s-a considerat că mevastatina este prea toxică pentru uz uman. Mevastatina nu a fost niciodată comercializată, din cauza efectelor adverse ale tumorilor, deteriorării musculare și, uneori, a morții la câinii de laborator.

P. Roy Vagelos, om de știință șef și ulterior CEO al Merck & Co, a fost interesat și a făcut mai multe călătorii în Japonia începând din 1975. Până în 1978, Merck izolase lovastatina (mevinolin, MK803) din ciuperca Aspergillus terreus, comercializată pentru prima dată în 1987 ca Mevacor.

în aprilie 1994, au fost anunțate rezultatele unui studiu sponsorizat de Merck, Scandinavian Simvastatin Survival Study. Cercetătorii au testat simvastatina, vândută ulterior de Merck sub numele de Zocor, pe 4.444 de pacienți cu colesterol ridicat și boli de inimă. După cinci ani, studiul a concluzionat că pacienții au văzut o reducere cu 35% a colesterolului, iar șansele lor de a muri de un atac de cord au fost reduse cu 42%. În 1995, Zocor și Mevacor au făcut Merck peste 1 miliard de dolari SUA. Endo a primit Premiul Japonia 2006 și Premiul Lasker-DeBakey Clinical Medical Research în 2008. Pentru „cercetarea sa de pionierat într-o nouă clasă de molecule” pentru „scăderea colesterolului”,