inhibitori FLT3 în leucemia mieloidă acută

leucemia mieloidă acută (AML) rămâne o boală foarte rezistentă la chimioterapia convențională, cu o supraviețuire mediană de numai 4 luni pentru boala recidivantă și/sau refractară . Profilarea moleculară prin PCR și secvențierea de generație următoare a dezvăluit o varietate de mutații genetice recurente . Noi agenți apar rapid ca terapie vizată pentru AML cu risc ridicat . În 1996, tirozin kinaza 3 de tip FMS/duplicarea tandemului intern (FLT3/ITD) a fost recunoscută pentru prima dată ca o genă mutantă frecvent în AML . Conform stratificării riscului ELN din 2017, pacienții cu LMA FLT3/ITDhigh pozitiv sunt clasificați în categoria de risc advers. Această mutație determină rezistență la chimioterapia convențională. Deși pacienții cu LMA pot fi vindecați cu transplant de celule stem hematopoietice (HSCT), majoritatea acestor pacienți prezintă un risc ridicat de recidivă. Astfel, rata globală de vindecare a AML este de numai 30-40% .

gena FLT3/ITD se găsește la aproximativ 30% dintre pacienții cu LMA cu citogenetică normală. FLT3 / ITD aparține familiei de tip III de receptori tirozin kinaze . Gena FLT3 este localizată pe cromozomul 13 .q12. Se exprimă în principal în progenitorii hematopoietici umani și în celulele dendritice și joacă roluri cheie în proliferarea, diferențierea și supraviețuirea celulelor leucemice . Activarea constitutivă a genei FLT3/ITD declanșează mai multe cascade de semnalizare în aval, cum ar fi căile STAT5, RAS, MEK și PI3K/AKT și, în cele din urmă , determină suprimarea apoptozei și diferențierea celulelor leucemice, inclusiv dereglarea proliferării celulelor leucemice .

inhibitori multipli ai FLT3 se află în studiile clinice pentru tratarea pacienților cu LMA mutantă FLT3/ITD. În această revizuire, am rezumat studiile preclinice și clinice privind noii inhibitori FLT3, inclusiv sorafenib, lestaurtinib, sunitinib, tandutinib, quizartinib, midostaurin, gilteritinib, crenolanib, cabozantinib, Sel24-B489, G-749, AMG 925, TTT-3002 și FF-10101.

inhibitori FLT3 de primă generație

Sorafenib

Sorafenib este un inhibitor Oral multikinază al RAF-1, VEGF, C-KIT, PDGFR, ERK și FLT3. În prezent, sorafenib este aprobat pentru tratarea carcinomului hepatocelular și a carcinomului cu celule renale. Sorafenibul are, de asemenea, un puternic efect anti-leucemic asupra AML mutant FLT3. Inhibă complet activitatea FLT3 / ITD cu un IC50 de 69,3 ng/ml .

mecanismele efectelor sorafenibului asupra LMA

există mai multe mecanisme care explică eficacitatea sorafenibului pentru tratarea LMA. În primul rând, sorafenib promovează secreția de IL-15 de către celulele leucemice mutante FLT3/ITD și îmbunătățește timpul de supraviețuire al pacienților cu AML FLT3/ITD-pozitiv . În al doilea rând, la pacienții tratați cu sorafenib s-au observat un procent constant scăzut de blast, invazia celulară CD3+ în epidermă, o proporție mare de limfocite CD8+ în măduva osoasă și niveluri ridicate de expresie a genelor COL4A3, TLR9, FGF1 și IL-12 . S-a demonstrat, de asemenea, că Sorafenib blochează fosforilarea STAT3 mediată de kinaza Src și reduce expresia proteinelor reglatoare de apoptoză, cum ar fi Mcl-1 și Bcl-2 . În cele din urmă, sorafenibul scade necroptoza indusă de mimetic Smac în celulele leucemice rezistente la apoptoză .

Sorafenib plus chimioterapie pentru tratarea LMA

Sorafenib combinat cu chimioterapie convențională este explorat pentru terapia LMA. Sorafenibul și decitabina au fost utilizate în studiile preclinice și clinice pentru a trata LMA mutantă FLT3/ITD in vitro și in vivo . Ambele medicamente au prezentat efecte anti-tumorale sinergice într-o linie celulară AML mutantă FLT3/ITD. Într-un studiu clinic, 5 din 6 pacienți au prezentat răspunsuri generale favorabile, inclusiv 4 pacienți recidivați/refractari care au obținut remisie completă cu recuperare incompletă a numărului (CRi). Timpul mediu de supraviețuire al acestor pacienți a fost de 155 de zile, iar medicamentele au fost bine tolerate. Ravandi și colab. s-au raportat efectele sorafenibului combinat cu 5-azacitidină (AZA) la 43 de pacienți cu LMA, inclusiv 40 de pacienți cu mutație FLT3/ITD . Tuturor pacienților li s-a administrat intravenos aza 75 mg/m2/zi timp de 7 zile și li s-a administrat oral sorafenib 400 mg continuu. Rata de răspuns (RR) A fost de 46%, remisiunea completă cu recuperarea incompletă a numărului (CRi) 27%, remisiunea completă (CR) 16% și remisiunea parțială (PR) 3%. Recent, Mahdi și colab. s-au utilizat aceleași doze de azacitidină și sorafenib pentru a trata cu succes o pacientă gravidă cu LMA mutantă FLT3/ITD . După 1 ciclu de tratament cu azacitidină și sorafenib, numărul de explozii din măduva osoasă a scăzut semnificativ și FLT3/ITD a fost nedetectabil. Pacientul a fost, de asemenea, independent de transfuzie, iar numărul de neutrofile a fost aproape normal după 4 cicluri de tratament. Cel mai important, nou-născutul era sănătos. Sorafenib a fost, de asemenea, evaluat într-un studiu multicentric cu un singur braț, de fază II, la pacienți cu vârsta de 60 de ani cu LMA mutantă FLT3 (Tabelul 1) . Sorafenib a fost adăugat la terapiile de inducție, consolidare și întreținere. Cincizeci și patru de pacienți au fost înrolați în studiu, dintre care 39 au fost FLT3/ITD-pozitiv. Supraviețuirea globală (sg) de 1 an la pacienții cu FLT3/ITD a fost de 62%, iar supraviețuirea fără boală (SGD) și SG au fost de 12, 2 și, respectiv, 15, 0 luni. Într-un alt studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază 2 din Germania, 267 de pacienți cu LMA au fost tratați cu sorafenib și chimioterapie standard . Rezultatul acestui studiu a arătat că sorafenibul a avut o supraviețuire prelungită fără evenimente (EFS), dar toxicitatea a fost, de asemenea, crescută.

aplicarea sorafenib în HSCT

Sorafenib a arătat rezultate încurajatoare în HSCT pentru pacienții cu LMA FLT3/ITD-pozitiv. Într-o analiză retrospectivă, 17 pacienți cu LMA FLT3/ITD pozitiv au primit sorafenib în asociere cu allo-HSCT . Dintre cei 17 pacienți, 10 pacienți au început sorafenib numai după transplant. Paisprezece din cei 17 pacienți au obținut CR, în timp ce 5 pacienți au progresat în cele din urmă. Cinci pacienți au prezentat semne pronunțate de toxicitate, dar au rămas în remisie moleculară completă atunci când schema de dozare a fost alternată. Sorafenib combinat cu Allo-HSCT a indus o rată de recădere mai mică și o supraviețuire mai lungă fără leucemie (LFS) la pacienții cu LMA mutantă FLT3/ITD. Într-un alt studiu, 144 de pacienți tratați cu același regim au fost împărțiți în 4 grupuri. Rata de recidivă de 3 ani a celor patru grupuri a fost de 22,2%, 18,8%, 15,8% și 46,1%, în timp ce ratele OS și LFS au fost de 74,9%, 78,1%, 84,6% și 50,9% și 69.4%, 78,1%, 80,4% și, respectiv, 34,8%. Brunner și colab. a examinat efectul sorafenibului ca medicament de întreținere pentru pacienții cu LMA mutantă FLT3/ITD în prima remisiune completă după HSCT . SG și SFP de 2 ani la cei 26 de pacienți tratați cu sorafenib au fost de 81%, respectiv 82%. Incidența cumulată a recidivei la 2 ani a fost de 8,2%. Cu toate acestea, nu a existat nicio diferență în mortalitatea non-recidivă de 2 ani sau cGVHD de 1 an între pacienții tratați cu sorafenib și grupul de control. Într-un alt studiu al sorafenibului ca medicament de întreținere după HSCT, au fost înrolați 27 de pacienți pediatrici cu AML FLT3/ITD-pozitiv . Dintre aceștia, 25 de pacienți au obținut remisiune moleculară completă. OS 1 ani și SFP au fost 92 6% și, respectiv, 92 5% 5%. Sorafenib a fost, de asemenea, utilizat ca terapie de salvare pre – și post-transplant pentru 16 pacienți cu LMA refractară/recidivantă FLT3-ITD-pozitivă (Tabelul 2) . Din cei 16 pacienți, 13 au obținut CR. OS 2 ani și DFS au fost 75.0 10.8% și 50.5 13.7%, respectiv. Au fost observate erupții cutanate tranzitorii și toxicități gastro-intestinale și cardiace. Într-un raport privind o urmărire pe termen lung a 29 de pacienți cu LMA recidivantă FLT3/ITD pozitivă după tratamentul cu allo-SCT și sorafenib , urmărirea mediană a fost de 7,5 ani. În acest raport, 6 pacienți au supraviețuit, 5 pacienți obținând remisie completă susținută și 4 pacienți în remisie fără tratament pentru o medie de 4, 4 ani.

Sunitinib

Sunitinib (SU11248) este un inhibitor FLT3 cu molecule mici, cu selectivitate pentru PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, KIT și FLT3 . Are atât proprietăți antitumorale directe, cât și antiangiogene. Utilizarea sunitinib este în prezent aprobată pentru tratarea carcinomului cu celule renale, a tumorii stromale gastrointestinale și a AML.

mecanismele sunitinibului asupra AML

mecanismul efectului sunitinibului împotriva AML este similar cu cel al sorafenibului . Un studiu a constatat că fosforilarea STAT5 la pacienții cu FLT3/ITD a fost, de asemenea, redusă . Intrigant, SU11248 prezintă efecte sinergice cu citarabina sau daunorubicina în inhibarea proliferării și supraviețuirii mieloblastelor primare AML care exprimă mutant FLT3/ITD, FLT3/D835V sau FLT3/WT . Mai mult, sunitinib induce oprirea fazei G1, crește expresia moleculei pro-apoptotice și scade expresia moleculei anti-apoptotice în celulele AML .

Sunitinib combinat cu chimioterapie pentru LMA

în ultimii ani, au fost efectuate mai multe studii clinice cu sunitinib cu chimioterapie. Într-un studiu clinic de fază I/II, sunitinib și chimioterapie intensivă au fost alese pentru 22 de pacienți cu LMA mutantă FLT3/ITD cu vârsta peste 60 de ani . Treisprezece pacienți, inclusiv 8 pacienți cu mutație FLT3/ITD, au obținut CR / CRi. Supraviețuirea mediană globală, fără recăderi și fără evenimente a celor 17 pacienți a fost de 1, 6, 1, 0 și, respectiv, 0, 4 ani. Într-un alt studiu de fază I, 15 pacienți cu LMA refractară au fost tratați cu SU11248 . Pacienții cu mutații FLT3 au prezentat răspunsuri morfologice sau parțiale. Nu s-a observat toxicitate care limitează doza la pacienții tratați cu SU11248 în doză de 50 mg. Cele mai frecvente toxicități de gradul 2 au fost edemul, oboseala și ulcerațiile orale.

Lestaurtinib

Lestaurtinib (CEP-701) este un compus alcaloid indolocarbazol biodisponibil oral derivat din produsul de fermentație bacteriană K-252a. are activități împotriva kinazelor receptorilor tropomiozinei, receptorilor neurotrofinei, FLT3 și JAK2 . Diferit de alte tirozin kinaze ale receptorilor de clasa III, lestaurtinib are IC50 scăzut împotriva fosforilării FLT3. Interesant este că lestaurtinib este citotoxic pentru liniile celulare AML umane care exprimă atât FLT3 mutant, cât și de tip sălbatic și prelungește supraviețuirea leucemiei FLT3/ITD într-un model de șoarece .

Lestaurtinib pentru LMA

într-un studiu de fază II, lestaurtinib a fost utilizat în monoterapie la pacienții vârstnici netratați cu LMA . Lestaurtinib a fost administrat oral în doze de 60 mg și 80 mg de două ori pe zi timp de 8 săptămâni. Procentele blastice din măduva osoasă și sângele periferic la 3 din 5 pacienți cu FLT3 mutant au fost reduse tranzitoriu, iar perioadele de Independență a transfuziei au fost prelungite. Într-un alt studiu clinic de fază I/II, 14 pacienți cu LMA mutantă FLT3/ITD cu recidivă, refractară sau cu risc scăzut au primit lestaurtinib ca terapie de salvare în monoterapie în doze de 60 mg de două ori pe zi . Cinci pacienți au prezentat răspunsuri clinice tranzitorii. Cu toate acestea, Levis și colab. a arătat că tratamentul cu lestaurtinib după chimioterapie în prima recidivă nu a îmbunătățit ratele de răspuns și nici nu a prelungit supraviețuirea pacienților cu LMA mutantă FLT3/ITD . Mai mult, Knapper și colab. de asemenea, s-a demonstrat că lestaurtinib și chimioterapia ca terapie de primă linie nu au prelungit supraviețuirea globală de 5 ani sau fără recăderi la pacienții mai tineri cu LMA mutantă FLT3 netratată din studiile AML15 și AML17 din Marea Britanie (Tabelul 3) .

Tandutinib

Tandutinib (MLN518, CT53518) este un nou inhibitor pe bază de chinazolină al receptorilor tirozin kinazelor de tip III, FLT3, PDGFR și KIT. S-a demonstrat că tandutinibul, la o concentrație care nu afectează formarea normală a coloniilor, inhibă creșterea blastică la pacienții cu LMA FLT3/ITD pozitiv . Tandutinibul induce apoptoza și inhibă fosforilarea FLT3/ ITD, proliferarea celulară și semnalizarea căilor MAPK și PI3K .

efectul clinic al tandutinibului la pacienții cu LMA a fost examinat într-un studiu de fază I. Tandutinibul a prezentat activitate anti-leucemică și a scăzut numărul de blaști în sângele periferic, precum și în măduva osoasă la 40 de pacienți cu LMA sau SMD cu risc crescut . În plus, combinația de tandutinib cu regimul standard de chimioterapie exercită efecte antiproliferative și pro-apoptotice asupra blasturilor FLT3/ITD pozitive în AML . Efectele pe termen lung ale tandutinibului rămân de determinat.

Midostaurin

Midostaurin (CGP41251, PKC412) este un inhibitor de tirozin kinază cu molecule mici (TKI) și a fost aprobat de FDA din SUA în 2017 pentru tratamentul AML mutant FLT3 . Acesta a fost recent aprobat pentru pacienții nou diagnosticați cu LMA mutant FLT3 și mastocitoză sistemică avansată.

activitatea clinică a midostaurinei a fost investigată în mai multe studii clinice. Într-un studiu de fază I, midostaurin a fost administrat cu bortezomib în monoterapie sau în asociere cu mitoxantronă, etopozidă și citarabină la pacienții cu LMA refractară sau recidivantă . Rata globală de răspuns (RRO) și RC au fost de 82,5 și, respectiv, 56,5%. Ramsingh și colab. au fost utilizate diferite doze de midostaurină, acid retinoic all-trans și chimioterapie CLAG pentru a trata LMA recidivată/refractară . Dintre toți pacienții, 22% au obținut CR și 11% au obținut CRi. Cu toate acestea, Stone și colab. a raportat că eficacitatea midostaurin îmbunătățit semnificativ atunci când este administrat în asociere cu o chimioterapie standard la pacienții nou diagnosticați cu LMA (Tabelul 4) . Rata RC la pacienții tratați cu midostaurin în doză de 50 mg de două ori pe zi a fost de 80% (FLT3-mutant 92%, FLT3/WT 74%). Cu toate acestea, sg de 1 an și 2 ani la pacienții cu LMA mutant FLT3 au fost similare cu cele ale pacienților cu FLT3-WT. Mai mult, Stone a raportat recent că midostaurin în combinație cu o chimioterapie standard a prelungit semnificativ OS și EFS la pacienții cu AML mutant FLT3. Incidența evenimentelor adverse severe nu a fost crescută de tratamentul combinat .

inhibitorii FLT3 de a doua generație

Quizartinib

Quizartinib (AC220) este un receptor TKI selectiv și foarte puternic din clasa III de a doua generație . Quizartinib este un inhibitor puternic și selectiv al FLT3 pentru LMA . Doza de quizartinib cu cea mai mare eficacitate este de 1 mg/kg o dată pe zi.

au fost investigate dozele optime și eficacitatea quizartinib în monoterapie și în asociere cu chimioterapie la pacienții cu LMA. Un studiu de fază I, deschis, secvențial, de creștere a dozei, a fost primul care a evaluat siguranța și tolerabilitatea quizartinib în asociere cu chimioterapia la 19 pacienți nou diagnosticați cu LMA . Din 16 pacienți care au obținut un răspuns bun, 14 au obținut CR și 2 au obținut o stare morfologică fără leucemie. Nu au existat semne suplimentare aparente de toxicitate. Cele mai frecvente evenimente adverse de gradul 3 sau 4 au fost neutropenia febrilă, neutropenia, trombocitopenia și anemia. Într-un alt studiu de creștere a dozei, quizartinib a fost utilizat ca terapie de întreținere la 13 pacienți cu LMA mutantă FLT3/ITD după allo-HSCT . Doi pacienți tratați cu quizartinib la 40 și 60 mg/zi au întrerupt tratamentul din cauza hemoragiei gastrice de gradul 3 și a anemiei. Un pacient a recidivat. Cu toate acestea, nu a existat o doză maximă tolerată (MTD), iar 60 mg pe zi a fost cea mai mare doză studiată. Quizartinib a demonstrat o activitate puternică în LMA recidivantă sau refractară. Cortes și colab. a raportat pentru prima dată rezultatele unui studiu de fază I cu quizartinib în LMA recidivată sau refractară . Din 76 de pacienți, 23 au prezentat răspunsuri, 10 obținând CR și 13 obținând PRs. Durata mediană a răspunsului a fost de 13,3 săptămâni, iar timpul median de supraviețuire a fost de 14 săptămâni. Cele mai frecvente evenimente adverse legate de tratament au fost greața, vărsăturile și intervalul QT prelungit. Doza maximă tolerată (MTD) a fost de 200 mg/zi, iar toxicitatea care limitează doza a fost prelungirea intervalului QT de gradul 3. Cortes și Levis au raportat că rata CR a ajuns la 44 până la 54% în studiul lor de fază II privind LMA recidivată și refractară . Important, monoterapia cu quizartinib 30 sau 60 mg/zi a fost raportată la 76 de pacienți cu LMA mutantă FLT3/ITD recidivantă/refractară. Ratele de remisiune completă compozită (CRc) ale ambelor grupuri au fost similare cu cele la care s-au administrat doze mai mari de quizartinib. Incidența intervalului QT corectat (QTc) peste 480 ms și 500 ms a fost, de asemenea, mai puțin frecventă . Quizartinib ca chimioterapie de salvare a fost administrat copiilor cu leucemie acută recidivantă (Tabelul 5) . Răspunsurile au fost evaluate la 17 pacienți (2 CR, 1 CRp, 1 CRi, 10 SD și 3 PD), dintre care 7 au fost FLT3/ITD-pozitive (1 CR, 1 CRp, 1 CRi și 4 SD). Fosforilarea FLT3 la toți pacienții a fost complet inhibată cu quizartinib la 60 mg/m2 și zi.

Crenolanib

Crenolanib este un inhibitor potent și selectiv al FLT3/WT, FLT3/ITD, FLT3-TKD, PDGFRa/inkt, KIT și FLT3/D835 . Crenolanib a fost mai puțin perturbator al creșterii coloniilor eritroide, ceea ce poate duce la o mielosupresie relativ mai mică decât cea a quizartinib. Datele corelative dintr-un studiu clinic în curs de desfășurare au arătat că niveluri suficiente de crenolanib ar putea inhiba atât mutanții FLT3/ITD, cât și cei rezistenți la FLT3/D835 la pacienții cu LMA . Într-un studiu de fază II, tolerabilitatea și eficacitatea crenolanibului combinate cu chimioterapia standard de inducție au fost examinate la pacienții cu LMA mutantă FLT3 nou diagnosticată . Au existat 26 de pacienți, inclusiv 19 pacienți cu FLT3/ITD și 3 pacienți cu mutații FLT3 / D835. Optzeci și opt la sută dintre pacienți au obținut CR, iar rata globală CR / CRi a fost de 96%. În timpul unei monitorizări mediane de 6 luni, doar 3 pacienți au recidivat. În anul următor, rezultatul similar a fost observat la crenolanib combinat cu inducție 7+3 și consolidare a citarabinei în doze mari la 29 de pacienți cu vârsta < 60 ani cu LMA mutantă FLT3 . A fost planificată o comparație cap-la-cap cu midostaurin în asociere cu 7+3 pentru a evalua în continuare eficacitatea crenolanibului. În plus, crenolanib a fost utilizat și în LMA recidivantă sau refractară. Iyer și colab. a raportat rezultatul a 8 pacienți cu LMA primară recidivantă sau refractară care au primit tratamentul cu doze mari de ara-c/mitoxantronă (HAM) și crenolanib . Patru pacienți au obținut CR / CRi după 1 ciclu. Doar 1 pacient a prezentat o creștere tranzitorie a bilirubinei totale. Maro și colab. s-au utilizat idarubicină de salvare și doze mari de ara-C și crenolanib pentru a trata pacienții cu LMA FLT3-pozitiv recidivat/refractar . RRP a fost de 36%, iar valoarea mediană a OS a fost de 259 de zile. Nu s-au observat efecte toxice limitatoare de doză (DLT). Toxicitatea GI de gradul I, inclusiv greața, vărsăturile, diareea și durerea abdominală au fost evenimentele adverse non-hematologice majore. Crenolanib a fost administrat în doză de 200 mg/m2 și zi de 3 ori pe zi într-un alt studiu de fază II cu un singur centru la 10 pacienți cu LMA recidivantă/refractară care au progresat după TCSH (Tabelul 6) . ORR a fost de 47%. Interesant, crenolanib sa dovedit recent că are activitate sinergică antileucemie cu celule T CAR orientate spre FLT3 .

Gilteritinib

Gilteritinib (ASP2215) este un nou inhibitor dublu FLT3/AXL. Gilteritinib a redus semnificativ capacitatea de formare a coloniilor celulelor leucemice FLT3 / ITD pozitive . Gilteritinibul scade nivelurile de fosforilare ale FLT3 și țintele sale din aval în culturile celulare, precum și la modelele animale. Nu s-a observat toxicitate evidentă . Gilteritinib a fost bine tolerat la 252 pacienți cu LMA recidivați/refractari. RRG a fost de 40%, în timp ce RR A fost de 52% la pacienții cu mutație FLT3 la doze de 80 mg/zi. Mai mult de 5% dintre pacienți au prezentat evenimente adverse grave, cum ar fi febră, progresia bolii, neutropenie, sepsis, insuficiență renală acută, pneumonie, pirexie, bacteremie și insuficiență respiratorie. Diareea de gradul 3 și creșterea transaminazelor au fost limitate la pacienții cărora li s-a administrat o doză de peste 300 mg/zi . Într-un alt studiu deschis, de fază 1, gilteritinib a fost, de asemenea, bine tolerat la pacienții japonezi cu LMA recidivantă/refractară. RRO la pacienții cu FLT3 mutant și FLT / WT a fost de 80% și, respectiv, 36,4%. Cele mai frecvente evenimente adverse severe legate de medicament au fost trombocitopenia și creșterea creatinfosfokinazei. Doza recomandată de fază II a fost de 120 mg/zi, iar MTD a fost de 200 mg/zi (tabelul 7) . În prezent se efectuează un studiu clinic de fază III care compară guilteritinib cu un regim de chimioterapie de salvare la pacienții cu LMA cu mutații FLT3 recidivante/refractare.

alți inhibitori ai FLT3

Cabozantinib

Cabozantinib este un inhibitor oral al receptorilor multipli tirozin kinaze VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, Kit, MET, AXL, KIT, FLT3 și RET . Prezintă activitate antitumorală în mai multe tipuri de cancer, cum ar fi AML și carcinomul cu celule renale. În prezent, cabozantinib a fost aprobat pentru tratamentul carcinomului cu celule renale în stadiu avansat. Cabozantinibul exercită o citotoxicitate semnificativă asupra liniilor celulare leucemice cu FLT3 / ITD. Induce apoptoza în celulele leucemice prin reglarea proteinelor anti-apoptotice și pro-apoptotice . Un studiu de fază I al cabozantinibului a fost efectuat la 18 pacienți cu LMA . Reducerea blastică periferică a fost observată la 4 pacienți, 1 a prezentat reducerea blastică a măduvei și 1 a avut o boală stabilă. MTD de cabozantinib a fost de 40 mg pe zi. Cele mai frecvente toxicități de grad 2 sau mai mare observate au fost oboseala, greața, transaminita și dezechilibrul electrolitic.

SEL24-B489

Sel24-B489 este un nou inhibitor dublu pan-PIM și FLT3/ITD. SEL24-B489 suprimă creșterea liniilor celulare AML. Spre deosebire de inhibitorii selectivi FLT3/ITD sau Pim, SEL24-B489 prezintă o activitate semnificativ mai largă la țintă în liniile celulare AML, exploziile primare AML și celulele mutante FLT3-TKD .

G-749

G-749 este un nou inhibitor FLT3 împotriva FLT3-ITD, D835Y, ITD/F691 L și ITD/N676D. s-a demonstrat că G-749 are o inhibare susținută a fosforilării FLT3 și a efectorilor din aval în liniile celulare FLT3/ITD – pozitive, precum și FLT3/WT. A prezentat o activitate anti-leucemică puternică față de blasturile măduvei osoase de la pacienții cu LMA, inclusiv cei cu răspunsuri mici sau doar minore la medicamente precum AC220 sau PKC412 . S-a demonstrat că G-749 induce eliminarea completă a celulelor leucemice și supraviețuirea prelungită la modelele animale. G – 749 pare a fi un candidat nou medicamentabil pentru tratamentul pacienților AML recidivați și refractari cu diferiți mutanți FLT3-ITD/FLT3-TKD. G – 749 poate fi un inhibitor FLT3 de generație următoare, cu capacitatea de a depăși rezistența la medicamente.

AMG 925

AMG 925 este un inhibitor dublu kinază foarte biodisponibil al kinazei 4 dependente de ciclină (CDK4) și FLT3 și activ împotriva multor mutanți FLT3 raportați până în prezent . AMG 925 suprimă proliferarea liniilor celulare tumorale și exercită o activitate antitumorală prin inhibarea fosforilării STAT5 și RB. În plus, s-a constatat că AMG 925 inhibă D835Y care sunt rezistente la inhibitorii FLT3, cum ar fi sorafenib și AC220 (quizartinib). Într-un model animal care poartă xenogrefă AML, s-a demonstrat că AMG 925 inhibă creșterea tumorii cu 96 până la 99%. AMG 925 vizând atât FLT3, cât și CDK4 poate îmbunătăți răspunsurile clinice ale pacienților cu LMA mutantă FLT3/ITD și poate depăși rezistența la medicamente .

TTT-3002

TTT-3002 este un nou inhibitor FLT3 cu cea mai puternică activitate împotriva unui spectru larg de mutații punctiforme care activează FLT3, incluzând mutațiile gatekeeper D835 și F691 L. Comparativ cu alte câteva ICT în prezent în studiile clinice, TTT-3002 este doar moderat legat de proteine. TTT-3002 își menține efectul asupra celulelor izolate de la pacienții cu LMA recidivată care sunt rezistenți la sorafenib și AC220. Sarcina tumorală într-un model de șoarece de transplant rezistent la FLT3 TKI a fost semnificativ redusă prin administrarea orală de TTT-3002 . TTT-3002 este citotoxic pentru blasturile leucemice izolate de la pacienții cu LMA care exprimă FLT3/ITD, în timp ce prezintă o toxicitate minimă pentru celulele stem/progenitoare hematopoietice normale de la donatorii sănătoși de sânge și măduvă osoasă . Prin urmare, aceste activități preclinice ale TTT-3002 pot sugera că are potențialul de a deveni o nouă generație promițătoare de FLT3 TKI pentru AML mutant FLT3.

FF-10101

FF-10101 este un nou inhibitor selectiv și ireversibil FLT3 cu activități împotriva FLT3/ITD, MOLM-13, MOLM-14, MV4-11, D835, Y842 și F691. FF-10101 se leagă covalent de reziduul de cisteină la 695 de kinază FLT3 și s-a dovedit că are selectivitate ridicată și activitate inhibitoare împotriva kinazelor FLT3. Suprimă semnificativ creșterea celulelor 32D cu FLT3/ITD/d835y-sau FLT3/ITD / f691 celule care exprimă L și celule AML primare cu mutații FLT3-ITD sau FLT3-D835 atât in vitro, cât și in vivo . Aceste dovezi au demonstrat că FF-10101 este un inhibitor nou FLT3 promițător, cu activități împotriva mutațiilor multiple FLT3, inclusiv mutațiile buclei de activare identificate clinic ca mutații rezistente la quizartinib.

depășirea rezistenței la inhibitorii FLT3

multe studii au arătat că inhibitorii FLT3 au activități clinice favorabile pentru pacienții cu LMA cu FLT3/ITD, dar durata răspunsului rămâne scurtă din cauza dezvoltării rapide a rezistenței. Rezistența la inhibitorii FLT3 a fost atribuită apariției unor noi mutații. Mutația secundară a domeniului tirozin kinazei FLT3 (TKD) a fost una dintre noile mutații la pacienții care au prezentat rezistență la inhibitorii FLT3 . Activarea constitutivă a reziduurilor critice de tirozină în mutanții FLT3 și efectorii de semnalizare din aval a fost mecanismul comun de rezistență al TKIS FLT3 .

asocierea inhibitorilor FLT3 cu alți agenți este principalul factor în studiile clinice de depășire a rezistenței la TKIs FLT3 curent. Dayal a utilizat cu succes un inhibitor colaborativ FLT3, HSD 1169, pentru a acționa împotriva liniilor celulare rezistente la FLT3/ITD și sorafenib . Într-un raport recent, inhibitorul PI3K-delta a avut activitate antitumorală sinergică cu inhibitorii FLT3 . În plus, un inhibitor de autofagie TAK-165 poate induce moartea celulelor canceroase prin activarea autofagiei mediate de chaperone pentru a spori eficacitatea terapiilor pentru cancer . Prin integrarea acestor inhibitori noi în asociere cu inhibitori FLT3, eficacitatea lor poate fi îmbunătățită în viitorul apropiat. Anticorpii bispecifici, inhibitorii punctului de control imunitar și celulele T ale receptorului antigenului himeric (CAR) sunt modalități majore de imunoterapie a cancerului nou . S-a demonstrat deja că Crenolanib are activitate sinergică cu celulele T CAR vizate de FLT3 . Este interesant să se ia în considerare integrarea inhibitorilor FLT3 în imunoterapia cancerului pentru îmbunătățirea activităților și minimizarea rezistenței.