Intrare OMIM – # 144250-hiperlipidemie, combinată familială, 3; FCHL3

TEXT

un semn numeric (#) este utilizat cu această intrare, deoarece susceptibilitatea la hiperlipidemia combinată familială-3 (FCHL3) poate fi conferită prin mutația genei LPL (609708) pe cromozomul 8p21.

hiperlipidemia combinată familială (FCHL) se caracterizează prin fluctuații ale concentrațiilor lipidice serice și se poate prezenta ca hiperlipidemie mixtă, hipercolesterolemie izolată, hipertrigliceridemie sau ca profil lipidic seric normal în combinație cu niveluri anormal de ridicate de apolipoproteină B (APOB; 107730). Pacienții cu FCHL prezintă un risc crescut de boli cardiovasculare și mortalitate și au o frecvență ridicată de comorbiditate cu alte afecțiuni metabolice, cum ar fi diabetul de tip 2, boala hepatică grasă nealcoolică, steatohepatita și sindromul metabolic (rezumat de Bello-Chavolla și colab., 2018).

Goldstein și colab. (1973) a dat denumirea de hiperlipidemie combinată familială celei mai comune forme genetice de hiperlipidemie identificată într-un studiu al supraviețuitorilor infarctului miocardic. Persoanele afectate au prezentat în mod caracteristic creșterea colesterolului și a trigliceridelor în sânge. Tulburarea combinată s-a dovedit a fi distinctă de hipercolesterolemia familială (143890) și de hipertrigliceridemia familială (145750) din următoarele motive: (1) distribuțiile lipidelor la rude au fost unice; (2) spre deosebire de hipercolesterolemia familială, copiii persoanelor afectate nu au exprimat hipercolesterolemie; și (3) împerecherile informative au sugerat că expresia variabilă a unei singure gene, mai degrabă decât segregarea pentru 2 gene separate, a fost responsabilă. Această tulburare duce la niveluri ridicate de VLDL, LDL sau ambele în plasmă. Din când în când, modelul se poate schimba într-o anumită persoană. Spre deosebire de hipercolesterolemia familială, hiperlipidemia apare la doar 10 până la 20% dintre pacienții din copilărie, de obicei sub formă de hipertrigliceridemie. Xantomele sunt rare. Creșterea producției de VLDL poate fi o caracteristică metabolică comună în această tulburare, care poate fi eterogenă. Tulburarea poate fi de 5 ori mai frecventă decât hipercolesterolemia familială, care apare la 1% din populația SUA.

eterogenitatea genetică a susceptibilității la hiperlipidemia combinată familială

a se vedea, de asemenea, FCHL1 (602491), asociată cu variația genei USF1 (191523) pe cromozomul 1q23 și FCHL2 (604499), mapată la cromozomul 11.

FCHL este o tulburare lipidică primară oligogenă, care poate apărea datorită interacțiunii mai multor variante și mutații care contribuie împreună cu declanșatorii de mediu (rezumat de Bello-Chavolla și colab., 2018).

FCHL a fost descris inițial ca o tulburare caracterizată prin niveluri ridicate de colesterol plasmatic sau trigliceride (TG) sau ambele la membrii aceleiași familii (Goldstein și colab., 1973). Folosind creșterea VLDL, LDL sau ambele ca fenotip în studiile familiale, Goldstein și colab. (1973) și Brunzell și colab. (1983) a concluzionat că hiperlipidemia combinată familială este o trăsătură dominantă autosomală cu penetrare ridicată. Homozigoții pot prezenta hipertrigliceridemie severă (Chait și Brunzell, 1983). Brunzell și colab. (1976) a estimat că 10% din boala coronariană prematură este cauzată de FCHL. Ulterior, studii (de exemplu, Brunzell și colab., 1983) a indicat că nivelurile de apolipoproteină B (APOB; 107730) au fost, de asemenea, ridicate la acești indivizi. Deși inițial a fost propus un mod dominant de moștenire, studiile ulterioare au pus sub semnul întrebării acest mod simplu de moștenire. Baza genetică a FCHL este aparent complexă, cu mai mult de un factor genetic care poate duce la acest fenotip.

Rauh și colab. (1990) a studiat RFLP-urile genei apolipoproteinei B (APOB; 107730) la 33 de persoane fără legătură cu hiperlipidemie combinată familială și în familiile lor. Nu s-a constatat nicio diferență semnificativă în frecvența alelelor între indivizii independenți și 107 controale normolipidemice. În cele 33 de familii, s-a constatat că 3 haplotipuri RFLP nu prezintă cosegregare cu fenotipul hiperlipidemiei combinate familiale. Aceste date au fost interpretate ca fiind incompatibile cu ipoteza că hiperlipidemia combinată este cauzată de mutații ale genei APOB care acționează într-o manieră mendeliană simplă.

Hayden și colab. (1987) a găsit o asociere între un RFLP XmnI și hiperlipidemia combinată familială. RFLP a fost localizat la aproximativ 2,5 kb în amonte de gena APOA1 (107680). Wojciechowski și colab. (1991) a arătat că asocierea dintre FCHL și RFLP XmnI a fost rezultatul dezechilibrului de legătură între boală și o alelă de 6,6 kb a RFLP. Analiza ulterioară în 7 familii FCHL, constatată printr-un proband care poartă alela XmnI de 6,6 kb, a demonstrat legătura cu Clusterul AI-CIII-AIV pe 11q23-q24 (vezi 107680); scor maxim lod = 6,86 fără recombinanți. Întrebarea a rămas cu privire la locul în care se află în grupul de gene defectul acestei tulburări. Wojciechowski și colab. (1991) a considerat că este puțin probabil ca mutația să fie în gena APOA1, deoarece principalul efect raportat al mutațiilor din această genă a fost scăderea nivelului HDL.

Ito și colab. (1990) a constatat că șoarecii transgenici cu gena APOC3 umană (107720) au dezvoltat hipertrigliceridemie, iar Tas (1989) a găsit o asociere puternică între o singură substituție nucleotidică în regiunea netradusă cu 3 prime a genei APOC3 cu hipertrigliceridemie la arabi. Xu și colab. (1994) a raportat dovezi împotriva legăturii FCHL cu regiunea genei AI-CIII-AIV.

Wijsman și colab. (1998) a efectuat studii de legătură în 3 pedigree mari, constatate anterior pentru studiul hipertrigliceridemiei severe (Chait și Brunzell, 1983), folosind aceleași definiții și parametri utilizați în raportul lui Wojciechowski și colab. (1991). Wijsman și colab. (1998) a obținut dovezi puternice împotriva legăturii FCHL cu regiunea apolipoproteinei ai-CIII-AIV pe cromozomul 11, cu un scor combinat Lod de -7,87 la recombinare 0%. Alte metode de analiză au exclus, de asemenea, legătura.

particulele mici de LDL dense sunt asociate în mod constant cu hipertrigliceridemia, boala coronariană prematură (CAD; vezi 608320) și hiperlipidemia combinată familială. În familiile ‘îmbogățite’ pentru CAD, Nishina și colab. (1992) și Rotter și colab. (1996) a obținut dovezi ale legăturii prezenței particulelor LDL dense mici cu 4 loci separați ai genei candidate: gena LDLR pe 19P (606945), grupul de gene apoAI-CIII-AIV pe 11Q, CETP (118470)/lcat (606967) Regiunea 16q și locusul SOD2 pe 6Q (147460). Allayee și colab. (1998) a raportat un studiu care a încercat să testeze dacă aceiași loci contribuie fie la dimensiunea particulelor LDL, fie la fenotipurile conexe în familiile cu FCHL. Ei au descoperit că SOD2, CETP/LCAT și ai-CII-AIV loci prezintă dovezi de legătură, în timp ce locusul LDLR nu a reușit să prezinte dovezi semnificative de legătură. În plus, prezența particulelor LDL dense mici a fost de 10 ori mai mare în probandii FCHL decât în soți, întărind asocierea frecvent observată între FCHL și fenotipul lipoproteinelor aterogene (ALP; 108725).

o predominanță a particulelor mici LDL dense și a nivelurilor crescute de apolipoproteină B se găsește frecvent la membrii familiilor FCHL. Bredie și colab. (1996) a demonstrat un efect genic major asupra dimensiunii particulelor LDL, iar Bredie și colab. (1997) a demonstrat moștenirea Mendeliană codominantă implicată în determinarea nivelurilor apoB într-un eșantion de 40 de familii fchl Olandeze bine definite. Pentru a stabili dacă o genă comună reglează ambele trăsături, Juo și colab. (1998) a efectuat o analiză genetică bivariată pentru a testa ipoteza unui mecanism genetic comun. Ei au descoperit că 66% Din corelația fenotipică totală s-a datorat componentelor genetice comune. Analiza segregării bivariate a sugerat că cele 2 trăsături împărtășesc o genă majoră comună plus componente poligenice individuale. Această genă majoră comună a explicat 37% din varianța dimensiunii particulelor LDL ajustate și 23% din varianța nivelurilor ApoB ajustate. Ei au sugerat că o genă majoră care are efecte pleiotropice asupra dimensiunii particulelor LDL și a nivelurilor apoB poate fi gena care stă la baza FCHL în familiile pe care le-au studiat.

folosind un subset de 35 de familii olandeze constatate pentru FCHL, Aouizerat și colab. (1999) a analizat genomul, cu un grup de 399 de markeri genetici, pentru regiunile cromozomiale legate de FCHL. Rezultatele au fost analizate prin metode parametrice de legătură într-un proiect de studiu în 2 etape. Dovezi sugestive pentru legătura cu FCHL (scoruri lod de 1,3 până la 2,6) au fost găsite la 2p, 11P, 16Q și 19Q. markerii din fiecare dintre aceste regiuni au fost apoi examinați în eșantionul original și în familii olandeze suplimentare cu FCHL. Locusul de pe cromozomul 2 nu a reușit să prezinte dovezi pentru legătură, iar locii de pe 16Q și 19Q au dat doar dovezi echivoce sau sugestive pentru legătură. Cu toate acestea, 1 locus, lângă markerul D11S1324 pe 11P (HYPLIP2), a continuat să prezinte dovezi pentru legătura cu FCHL în a doua etapă a studiului.

pentru a evalua fondul genetic al bolii coronariene prin investigarea celei mai frecvente dislipidemii care predispune la aceasta, hiperlipidemia combinată familială, Pajukanta și colab. (2003) date combinate de pe ecrane la nivel genomic efectuate în diferite populații de studiu, finlandezi și olandezi. Pentru a efectua o analiză combinată a datelor, au unificat criteriile de diagnostic pentru FCHL și trăsăturile sale componente. Analiza datelor cumulate a identificat 3 regiuni cromozomiale, pe 2p25.1, 9p23 și 16q24.1, depășind nivelul de semnificație statistică al unui scor lod mai mare de 2,0. Regiunea 2p25.1 a fost detectată pentru trăsătura FCHL, iar regiunile 9p23 și 16q24.1 au fost detectate pentru trăsătura lipoproteină-colesterol cu densitate ridicată (HDL-C) (vezi 604091). Analiza regiunii 16q24.1 a dus la un scor Lod semnificativ statistic de 3.6 când datele din familiile finlandeze cu HDL-C scăzut au fost incluse în analiză. Pajukanta și colab. (2003) a investigat gena factorului de transcripție Helix/forkhead înaripat FOXC2 (602402) ca genă candidată pozițională și funcțională.

indivizii heterozigoți pentru deficit de lipoprotein lipază (238600) prezintă, de asemenea, un fenotip FCHL. Într-adevăr, un defect al genei LPL poate apărea în până la o cincime din familiile FCHL (Babirak și colab., 1989). Unul dintre cei 20 de pacienți cu FCHL studiați de Yang și colab. (1995) s-a dovedit a fi heterozigot compus pentru mutații în regiunea promotor a genei lipoprotein lipazei (LPL; 609708.0032 și 609708.0038), iar majoritatea părinților heterozigoți ai pacienților care sunt homozigoți pentru tulburarea recesivă deficit de LPL (238600) au un fenotip lipidic asemănător cu cel al fchl ușor. Cu toate acestea, această tulburare recesivă, cu o frecvență purtătoare estimată de 0,2%, este prea rară pentru a ține cont pe deplin de prevalența estimată a FCHL de 0,5 până la 2%.

asociații în așteptarea confirmării

Geurts și colab. (2000) a efectuat o Scanare genomică în 18 familii olandeze fchl și a identificat mai mulți loci cu dovezi pentru legătură. Analiza regresiei liniare folosind 79 de perechi sib independente a arătat legătura cu o funcție discriminantă cantitativă FCHL și polimorfismul intron 4 (CA)n al receptorului factorului de necroză tumorală 1b (TNFRSF1B; 191191) (P = 0,032); un studiu de caz-control a demonstrat și o asociere (P = 0,029). Analiza mutației exonului 6 la 73 de membri ai familiei FCHL a delimitat 2 alele TNFRSF1B, 1 codificând metionina (196m) și arginina (196r). Dezechilibru complet de legătură între CA267, ca271 și CA273 și acest polimorfism a fost detectat. La 85 de subiecți hiperlipidemici cu LCF, s-a demonstrat o asociere între concentrațiile plasmatice solubile de TNFRSF1B și haplotipul ca271-196m. Autorii au concluzionat că TNFRSF1B este asociat cu susceptibilitatea la FCHL.

Allayee și colab. (2003) a studiat 18 familii extinse de origine caucaziană olandeză cu hiperlipidemie combinată familială și a constatat că, în ciuda faptului că au niveluri mai scăzute de HDL-C, subiecții FCHL au avut niveluri apoA-II mai mari comparativ cu rudele neafectate (p Mai puțin de 0.00016). Nivelurile de trigliceride și HDL-C au fost predictori semnificativi ai nivelurilor apoA-II, demonstrând că variația apoA-II este asociată cu mai multe trăsături legate de FCHL. După ajustarea pentru mai multe covariabile, au existat dovezi pentru heritabilitatea nivelurilor apoA-II (h-pătrat = 0,15; p Mai puțin de 0,02) în acest eșantion. O scanare a genomului pentru nivelurile apoA-II a identificat dovezi semnificative (lod = 3.1) Pentru legătura cu un locus de pe cromozomul 1q41, coincident cu o legătură sugestivă pentru trigliceride (lod = 1.4), sugerând că acest locus poate avea efecte pleiotropice asupra trăsăturilor apoA-II și FCHL. Allayee și colab. (2003) a concluzionat că apoA-II este asociat biochimic și genetic cu FCHL și poate servi ca un marker util pentru înțelegerea mecanismului prin care se dezvoltă FCHL.

Brahm și Hegele (2016) au tabelat genele selectate raportate a fi legate și/sau asociate cu hiperlipidemia combinată, împreună cu funcția proteinelor lor. Autorii au concluzionat că baza genetică a FCHL include o combinație de variante ocazionale rare cu efect mare plus o povară mare de polimorfisme comune care, în agregat, perturbă o componentă individuală a fenotipului combinat. Expresia fenotipului combinat este observată atunci când predispoziția genetică la ambele componente fenotipice este puternică și sunt prezenți factori secundari. funcția.

studii de excludere

la 10 pacienți olandezi bine definiți cu FCHL, van der Vleuten și colab. (2004) nu a găsit variante de secvență în regiunea de codificare, UTR 5-prime sau introni ai genei TXNIP (606599).

persoanele cu FCHL au cantități mari de VLDL și LDL și dezvoltă boli coronariene premature. Masucci-Magoulas și colab. (1997) a creat un model de șoarece care prezintă unele dintre caracteristicile FCHL prin încrucișarea șoarecilor care transportă apolipoproteina umană c-III (APOC3; 107720) transgenă cu șoareci deficienți în receptorul LDL (ldlr; 606945). O interacțiune sinergică între apolipoproteina C-III și defectele LDLR a dus la cantități mari de VLDL și LDL și a sporit dezvoltarea aterosclerozei. Autorii au comentat că acest model de șoarece poate oferi indicii despre originea fchl umană.