Intrare OMIM – # 300322-sindromul LESCH-NYHAN; LNS

TEXT

un semn numeric (#) este utilizat cu această intrare, deoarece sindromul Lesch-Nyhan (LNS) este cauzat de mutația genei HPRT (308000), care codifică hipoxantina guanină fosforibosiltransferaza, pe cromozomul Xq26.

caracteristicile sindromului Lesch-Nyhan sunt retard mintal, paralizie cerebrală spastică, Coreoatetoză, pietre urinare cu acid uric și mușcături autodistructive ale degetelor și buzelor. Anemia megaloblastică a fost găsită la unii pacienți (van der Zee și colab., 1968).

deficitul practic complet al activității reziduale HPRT (mai puțin de 1,5%) este asociat cu sindromul Lesch-Nyhan, în timp ce deficiența parțială (cel puțin 8%) este asociată cu hiperuricemia legată de HPRT (HRH; 300323), cunoscută și sub numele de sindromul Kelley-seegmiller. LNS se caracterizează prin manifestări metabolice și neurologice anormale. În schimb, sindromul Kelley-Seegmiller este de obicei asociat numai cu manifestările clinice ale producției excesive de purină. Pietrele renale, nefropatia cu acid uric și obstrucția renală sunt adesea simptomele prezente ale sindromului Kelley-seegmiller, dar rareori ale LNS. După pubertate, hiperuricemia în sindromul Kelley-Seegmiller poate provoca gută. Un al treilea grup de pacienți, cu 1,5 până la 8% din activitatea HPRT, este asociat cu o variantă neurologică a LNS, cu supraproducție de acid uric și dizabilitate neurologică care variază de la stângăcie minoră la disfuncție motorie extrapiramidală și piramidală debilitantă (Jinnah și Friedmann, 2001).

Bakay și colab. (1979) a restabilit un pacient cu deficiență de HPRT, Coreoatetoză, spasticitate, dizartrie și hiperuricemie, dar inteligență normală și fără auto-mutilare. (Un unchi matern a fost afectat identic.) Deși deficitul de HPRT părea să fie complet, fibroblastele cultivate aveau o anumită capacitate de metabolizare a hipoxantinei și guaninei. Page și colab. (1987) a descris 2 frați și 2 dintre unchii lor materni care aveau deficiență de HPRT ca fiind cauza retardului mental ușor, a mersului spastic și a semnului tractului piramidal. Ei au fost, în plus, scurt de statură cu degetele plasate proximal și al cincilea deget clinodactyly. Activitatea enzimei a fost practic zero în Liz de celule roșii sau rădăcini de păr, dar în fibroblaste intacte nivelul de activitate a fost de 7,5% din normal. Studiile cinetice au demonstrat, de asemenea, diferențe. O soră a fraților era, prin testul enzimatic, heterozigotă. Unul dintre unchii afectați a avansat tofaceous gută până la vârsta de 32 de ani.

variabilitatea clinică

Hladnik și colab. (2008) a raportat o familie în care 5 indivizi care purtau aceeași mutație a site-ului de îmbinare în gena HPRT au prezentat o variabilitate fenotipică marcată rezultată din deficiența HPRT. Un pacient a avut sindromul Lesch-Nyhan clasic cu dezvoltare întârziată, spasticitate, distonie și comportament auto-vătămător. Doi pacienți au avut un fenotip intermediar cu dificultăți cognitive și de învățare ușoare, distonie și acid uric crescut, dar fără comportament auto-vătămător, iar 2 au avut spasticitate ușoară, gută și IQ normal. Hladnik și colab. (2008) a postulat că fiecare individ avea o expresie diferită a transcrierii mutantului și a tipului sălbatic și a subliniat că indivizii cu același genotip pot să nu aibă neapărat fenotipul identic.

Sarafoglou și colab. (2010) a raportat o familie de 3 generații în care 3 indivizi care poartă aceeași mutație missense în gena HPRT1 au prezentat variabilitate fenotipică. Probandul a prezentat la vârsta de 14,5 luni niveluri crescute de acid uric și ulterior a prezentat o dezvoltare ușor întârziată. Vărul său a fost diagnosticat la vârsta de 26 de luni și a avut hipotonie generalizată ușoară, dezvoltare motorie întârziată, distonie focală a membrelor inferioare și insuficiență ușoară de dezvoltare cu întârziere de vorbire. Bunicul băieților în vârstă de 65 de ani a fost mai grav afectat, cu funcție cognitivă limită, dislexie severă, spasticitate și contracturi de flexie care au dus la insuficiență motorie. A avut o lungă istorie de gută, nefrolitiază și disfuncție renală progresivă. Istoricul Medical a arătat că simptomele sale au fost atribuite paraliziei cerebrale din cauza asfixiei perinatale. Studiile enzimatice ale fibroblastelor cultivate au arătat scăderea activității în proband, scăderea mai severă a activității la văr și cea mai severă scădere a activității la bunic, în concordanță cu fenotipurile lor. Celulele de la bunic au crescut mai lent decât cele de la nepoți și au apărut mai puțin robuste.

Madeo și colab. (2019) au descris caracteristicile clinice la 101 pacienți francezi și italieni cu mutații HPRT, inclusiv 66 cu LNS, 22 cu varianta neurologică LNS (pe care autorii au numit-o disfuncție neurologică legată de HPRT; HND) și 13 cu HRH. Manifestările clinice la debutul bolii au fost nespecifice, dar decolorarea portocalie a scutecului a fost raportată la 22% dintre pacienți. Implicarea neurologică a fost în general mai severă în LNS decât în HND. Vârsta medie de prezentare a mișcărilor involuntare și a comportamentului auto-vătămător în LNS a fost de 1,0 și, respectiv, 3 ani. Cel puțin un episod epileptic a fost raportat la aproximativ 13% dintre pacienții cu LNS și HND. Dintre cei aproximativ 40% dintre pacienții cu LNS și 30% dintre pacienții cu HND care au avut un RMN, un sfert dintre pacienții cu LNS au prezentat anomalii variabile, cele mai frecvente fiind atrofia cerebrală ușoară până la moderată, iar toți pacienții cu HND au avut rezultate normale. Întârzierea limbajului a fost frecventă la LNS și HND, dar majoritatea pacienților cu HND puteau vorbi în propoziții complexe, în timp ce majoritatea pacienților cu LNS puteau vorbi în propoziții simple sau rosteau cuvinte simple. Înțelegerea limbajului a fost în general păstrată. Aproximativ 60% dintre pacienții cu HND au avut tulburări cognitive. Boala renală, observată la aproximativ 66% dintre pacienți, a apărut cu o vârstă medie de debut de 1, 1 ani. Șase pacienți (2 cu LNS, 2 cu HND și 2 cu HRH) au dezvoltat insuficiență renală cronică. În 3 cazuri, insuficiența renală a fost o consecință a litiazei cronice, iar la 2 pacienți insuficiența renală a fost secundară glomerulosclerozei segmentale focale și sindromului nefrotic. Doi pacienți au suferit transplant de rinichi. Guta, observată la aproximativ 26% dintre pacienți, a apărut cu o vârstă medie de debut de 18 ani și a fost mai frecventă la HND și HRH decât la LNS.

o creștere de 200 de ori a conversiei glicinei marcate cu C(14) în acid uric a fost observată de Nyhan și colab. (1965). Seegmiller și colab. (1967) a demonstrat deficiență în enzima hipoxantină-guanină fosforibosiltransferază (HPRT). Că deficiența enzimatică a dus la sinteza excesivă de purină a sugerat că enzima (sau produsul funcției sale) joacă în mod normal un rol de control în metabolismul purinic. Rezistența la 8-azaguanină în fibroblastele umane diploide cultivate a fost indusă de raze X în experimentele pioneer (Albertini și DeMars, 1973). Mutația genei HPRT este baza acestei rezistențe. Celulele Lesch-Nyhan sunt rezistente la 8-azaguanină. Upchurch și colab. (1975) a găsit o cantitate normală de material cu reacție încrucișată la 1 din 12 pacienți cu deficit de HPRT. Ceilalți au avut mai puțin de 3% din suma normală. Ghangas și Milman (1975) au confirmat acest lucru printr-o altă metodă. Wilson și colab. (1986) a analizat liniile celulare ale 24 de pacienți cu deficit de HPRT la nivelurile de proteine reziduale, ARNm și ADN. Cel puțin 16 pacienți au avut mutații unice ale genei HPRT. Majoritatea liniilor celulare au avut cantități normale de ARNm, dar cantități nedetectabile de enzime. Opt dintre pacienți au păstrat cantități semnificative de variante de enzime HPRT modificate structural, dar anormale din punct de vedere funcțional. O minoritate de pacienți nu aveau atât enzimă, cât și ARNm.

Fu și colab. (2015) a creat culturi fibroblaste pentru 21 de controale sănătoase și 36 de pacienți cu un spectru larg de severitate a bolii, inclusiv sindromul Lesch-Nyhan, legat de deficiența de HPRT. Autorii au evaluat reciclarea hipoxantinei, reciclarea guaninei, bazinele purinice la starea de echilibru și sinteza purinei de novo. A existat o corelație puternică între severitatea bolii și reciclarea hipoxantinei sau guaninei. Purinele intracelulare au fost normale în fibroblastele cu deficit de HPRT, dar risipa de purină a fost evidentă ca metaboliți purinici crescuți excretați din celule. Purinele intracelulare normale din fibroblastele cu deficit de HPRT s-au datorat probabil parțial unei creșteri compensatorii a sintezei purinice, după cum demonstrează o creștere semnificativă a purinozomilor. Cu toate acestea, creșterea sintezei purinice nu pare să se coreleze cu severitatea bolii.

există severitate variabilă a bolii la pacienții cu sindrom Lesch-Nyhan, cu o relație inversă între activitatea enzimei HPRT1 măsurată în celulele intacte și severitatea clinică. Pacienții cu boala clasică Lesch-Nyhan, cea mai severă și frecventă formă, au cea mai mică activitate enzimatică HPRT (mai puțin de 1,5% din normal) în fibroblastele cultivate intacte. Pacienții cu deficit parțial de HPRT, desemnați ca variante Lesch-Nyhan, au activitate enzimatică HPRT1 cuprinsă între 1,5 și 8,0%. Persoanele cu o formă de variantă intermediară cunoscută sub numele de’ varianta neurologică ‘ sunt imposibil de distins din punct de vedere neurologic de pacienții cu boala Lesch-Nyhan, dar nu au comportamente auto-vătămătoare, iar inteligența este normală sau aproape normală. Pacienții cel mai puțin afectați cu forma variantă au activitate reziduală a enzimei HPRT1 care depășește 8%; singurele lor manifestări sunt atribuite hiperuricemiei și includ gută, hematurie și nefrolitiază (rezumat de Sarafoglou și colab., 2010).

Madeo și colab. (2019) au raportat rezultatele tratamentului la 67 de pacienți francezi și italieni cu LNS (51 de pacienți) sau varianta neurologică LNS (16 pacienți). Deși niciunul dintre medicamentele utilizate pentru implicarea neurologică și anomaliile comportamentale nu a fost pe deplin eficient, unele terapii au fost asociate cu o îmbunătățire clinică limitată. Toxina botulinică și baclofenul au fost parțial benefice pentru controlul distoniei. Gabapentina a fost parțial eficace pentru distonie și comportament auto-vătămător la cei 13 pacienți care au primit-o. Dintre cei 12 pacienți cu LNS care au fost tratați cu levodopa, jumătate au raportat un beneficiu parțial pentru distonie și comportament. Vârsta medie a pacienților care s-au ameliorat cu levodopa a fost de 3, 2 ani, în timp ce vârsta medie a pacienților care nu s-au ameliorat a fost de 9, 0 ani, sugerând o eficacitate îmbunătățită cu administrarea anterioară. Tetrabenazina a fost asociată cu ameliorarea distoniei la majoritatea celor 6 pacienți cărora li s-a administrat. Madeo și colab. (2019) au descris, de asemenea, rezultatele tratamentului pentru simptomele renale și articulare la acești pacienți, precum și la 9 pacienți cu HRH. Cincizeci și patru de pacienți au avut o îmbunătățire cu tratamentul cu alopurinol, dar alopurinolul a fost întrerupt în 9,3% din cazuri din cauza lipsei eficacității sau a apariției pietrelor de xantină. Febuxostatul a fost cea mai frecventă terapie alternativă. Jumătate dintre pacienți au primit agenți de alcalinizare urinară. Trei pacienți cu litiază persistentă a acidului uric și 1 pacient cu gută severă care nu au răspuns la tratamentul standard au răspuns la tratamentul cu urat oxidază recombinantă.

x-linkage a fost sugerată pentru prima dată de Hoefnagel și colab. (1965) și a fost susținută de o serie acumulată rapid de familii cu deficit de HPRT. Rosenbloom și colab. (1967) și Migeon și colab. (1968) a demonstrat 2 populații de fibroblaste, în ceea ce privește activitatea enzimatică relevantă, la femelele heterozigote, oferind astfel suport atât pentru legătura X, cât și pentru ipoteza Lyon. Studiile care utilizează hibrizi de celule somatice om-șoarece indică, prin raționament similar cu cel utilizat pentru localizarea locusului timidin kinazei la cromozomul 17 (188300), că locusul HPRT se află pe cromozomul X (Nabholz și colab., 1969). Mozaicismul poate fi demonstrat prin studiul rădăcinilor părului la femeile heterozigote pentru sindromul Lesch-Nyhan (Silvers și colab., 1972). Francke și colab. (1976) a studiat frecvența mutațiilor noi în rândul bărbaților afectați. Sindromul Lesch-Nyhan este deosebit de favorabil în acest scop, deoarece masculii afectați nu se reproduc, diagnosticul este neechivoc și cazurile vin ușor în atenție și, în special, deoarece heterozigozitatea poate fi demonstrată la femei prin existența a 2 populații de fibroblaste cultivate. Au existat puține mutații noi, spre deosebire de o treime așteptată. Pe de altă parte, aproximativ jumătate dintre femelele heterozigote au fost mutații noi, așa cum este prezis de teorie. Constatarea poate indica o frecvență mai mare a mutației la bărbați decât la femei. O altă posibilitate este rolul mutațiilor somatice și semi-cromatide (Gartler și Francke, 1975). Noi cazuri de mutație a femelelor heterozigote au avut o vârstă parentală crescută. Vogel (1977) a revizuit dovezile privind hemofilia și sindromul Lesch-Nyhan, ducând la concluzia că rata mutației este mai mare la bărbați decât la femei. Dovada că rata mutației pentru boala Lesch-Nyhan poate fi mai mare la bărbați decât la femei a fost revizuită de Francke și colab. (1976) și criticat de Morton și Lalouel (1977). Francke și colab. (1977) a răspuns criticilor. Strauss și colab. (1980) a arătat că femelele heterozigote pentru mutația Lesch-Nyhan au 2 populații de limfocite din sângele periferic în ceea ce privește sensibilitatea la inhibarea 6-tioguaninei a încorporării timidinei tritiate după stimularea fitohemaglutininei. Henderson și colab. (1969) a concluzionat că locusul pentru HPRT este strâns legat de locusul Xg (314700; Greene și colab. (1970) a concluzionat, totuși, că locii HPRT și Xg sunt o distanță suficientă una de cealaltă pe cromozomul X uman, încât legătura nu poate fi detectată.’Nyhan și colab. (1970) a observat o sibship în care atât deficitul de HPRT, cât și deficitul de G6PD (300908) au fost segregate și au găsit 2 din 4 recombinanți. Nyhan și colab. (1970) a constatat, de asemenea, că heterozigoții aveau niveluri normale de HPRT în celulele roșii. Ei au interpretat acest lucru ca indicând un avantaj selectiv al G6PD-normal față de celulele cu deficit de G6PD. (În adrenoleucodistrofie (300100), celula mutantă se bucură de avantajul selectiv.)

Yukawa și colab. (1992) a descris un caz aparent tipic de sindrom Lesch-Nyhan la o femeie cu un cariotip normal. Părinții erau neconsanguini. În plus față de lyonizarea neobișnuită, disomia uniparentală este o posibilă explicație.

patogeneza retardului Mental și a comportamentului auto-vătămător

Wong și colab. (1996) au discutat 3 linii de dovezi care au sugerat că deficiența HPRT este asociată cu funcția anormală a dopaminei (DA) în LNS: (1) Un studiu de autopsie a 3 subiecți LNS a demonstrat o reducere semnificativă a conținutului DA și a activității enzimelor de sinteză a ADN-ului în caudat și putamen (Lloyd și colab., 1981); (2) când șobolanii neonatali sunt epuizați de DA cu neurotoxina 6-hidroxidopamină, comportamentul auto-vătămător, similar cu cel observat în LNS, a avut loc atunci când șobolanii au fost provocați cu 3,4-dihidroxifenilalanină (L-DOPA) ca adulți (Breese și colab., 1990); și (3) într-o tulpină mutantă de șoarece cu deficit de HPRT, există o reducere a tirozinei hidroxilazei striatale și a numărului de transportori de dopamină striatală (Jinnah și colab., 1994). Pentru a stabili că deficiența DA este prezentă în LNS, Wong și colab. (1996) a folosit un ligand care se leagă de transportorii DA pentru a estima densitatea neuronilor care conțin DA în caudat și putamen de 6 subiecți cu LNS clasic. Au făcut comparații cu 10 subiecți de control și 3 pacienți cu sindrom Rett (312750). În funcție de metoda de analiză, a fost observată o reducere de 50 până la 63% a legării de transportorii DA în caudat și o reducere de 64 până la 75% a putamenului pacienților cu LNS comparativ cu grupul de control normal; reduceri similare au fost găsite între pacienții cu sindrom Rett și LNS. Studiile de imagistică prin rezonanță magnetică volumetrică au detectat o reducere cu 30% a volumului caudat al pacienților cu LNS. Pentru a se asigura că o reducere a volumului caudat nu ar confunda rezultatele, Wong și colab. (1996) a efectuat o corecție riguroasă a volumului parțial al curbei de activitate a timpului caudat. Această corecție a dus la o scădere și mai mare a raportului caudat-cerebelos la pacienții cu LNS atunci când este contrastat cu controalele.

Ernst și colab. (1996) a concluzionat că pacienții cu boala Lesch-Nyhan au anormal de puține terminale nervoase dopaminergice și corpuri celulare. Anomalia implică toate căile dopaminergice și nu se limitează la ganglionii bazali. Aceste deficite dopaminergice sunt omniprezente și par a fi de origine de dezvoltare, ceea ce a sugerat că acestea contribuie la manifestările neuropsihiatrice caracteristice ale bolii. Aceste studii au fost efectuate cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET) cu trasorul fluorodopa-F18. Acest trasor, un analog al dopa, este un aminoacid mare, neutru, care este transportat în neuronii presinaptici, unde este transformat de enzima dopa decarboxilază (107930) în fluorodopamină F18, care intră ulterior în veziculele de stocare a catecolaminelor. Prin urmare, datele obținute cu utilizarea fluorodopa-F18 și PET reflectă activitatea dopa decarboxilazei și procesele de stocare a dopaminei. Într-un editorial însoțitor, Nyhan și Wong (1996) au comentat noile descoperiri și au revizuit funcția normală a HPRT cu o diagramă.

Ceballos-Picot și colab. (2009) a demonstrat că deficiența HPRT influențează procesele de dezvoltare timpurie care controlează fenotipul dopaminergic. Metodele Microarray și PCR cantitative au fost aplicate la 10 subline diferite cu deficit de HPRT derivate din linia celulară hibridă MN9D, derivate din fuziunea somatică a neuronilor dopaminergici primari de șoarece embrionar cu o linie de neuroblastom de șoarece. Au existat creșteri consistente ale ARNm pentru gravat-1 (EN1; 131290) și -2 (EN2; 131310), factori de transcripție cunoscuți pentru a juca un rol în specificarea și supraviețuirea neuronilor dopaminergici. Creșterile ARNm au fost însoțite de creșteri ale proteinelor gravate, iar restaurarea HPRT a readus expresia gravată la niveluri normale. Relevanța funcțională a semnăturii moleculare anormale de dezvoltare a celulelor mn9d cu deficit de HPRT a fost evidentă în creșterea neuritei sărace atunci când celulele au fost forțate să se diferențieze chimic. Aceste anomalii au fost observate și în sublinele cu deficit de HPRT din linia neuroblastomului uman SK-N-BE(2)-M17, iar supraexprimarea gravată a fost documentată în fibroblastele primare de la pacienții cu boala Lesch-Nyhan. Ceballos-Picot și colab. (2009) a concluzionat că deficiența HPRT poate afecta neuronii dopaminergici prin influențarea mecanismelor de dezvoltare timpurie.

Cristini și colab. (2010) a examinat efectul deficienței HPRT asupra diferențierii neuronilor în celulele stem neuronale umane (NSCs) izolate din creierul fetal al bolii Lesch-Nyhan umane. LNS NSCs a demonstrat expresia aberantă a mai multor factori de transcripție și markeri DA, iar neuronii dopaminergici cu deficit de HPRT au demonstrat un deficit izbitor în creșterea neuritei. Expunerea NSCs LNS la mediul acid retinoic a determinat generarea de neuroni dopaminergici. Autorii au concluzionat că neurogeneza este aberantă în NSC-urile LNS și au sugerat un rol pentru HPRT în neurodezvoltare.

diagnostic Prenatal

Fujimoto și colab. (1968) a prezentat dovezi că boala poate fi recunoscută la făt cu mult înainte de 20 de săptămâni, adică în limita avortului electiv. Metoda utilizată a fost un test autoradiografic pentru activitatea HPRT, aplicat celulelor obținute prin amniocenteză. Boyle și colab. (1970) a făcut diagnosticul prenatal și a efectuat avortul terapeutic. Gibbs și colab. (1984) a arătat că prin ultramicrotestul HPRT este posibil să se diagnosticheze sindromul Lesch-Nyhan pe baza vililor corionice prelevate la 8-9 săptămâni de gestație.

Graham și colab. (1996) a investigat 15 sarcini cu risc de sindrom Lesch-Nyhan între 8 și 17 săptămâni de gestație prin măsurarea activităților enzimatice HPRT și APRT (102600) în probele de villus corionic (cultivate și necultivate) sau în celulele de lichid amniotic cultivate. Zece sarcini au avut niveluri normale de enzime și un rezultat normal, în timp ce alte 2 au prezis că vor fi normale pierdute mai târziu în timpul sarcinii. Trei sarcini au avut niveluri scăzute de activitate reziduală a HPRT în vilozitățile corionice. Niveluri comparabile de activitate reziduală în cazul indexului la 2 sarcini și în celulele din avort în al treilea caz au confirmat că sarcinile au fost într-adevăr afectate.

pentru o discuție a defectelor moleculare implicate în sindromul Lesch-Nyhan, a se vedea gena HPRT1 (308000).

Madeo și colab. (2019) a descris asocierea dintre mutațiile HPRT și constatările clinice la 76 de pacienți francezi și italieni, inclusiv 52 cu LNS din 47 de familii, 19 cu varianta neurologică LNS din 12 familii și 12 cu hiperuricemie legată de HPRT (HRH) din 6 familii. Ei au descoperit că, în general, pacienții cu mutații missense au avut un debut semnificativ mai târziu al bolii și manifestări neurologice mai puțin frecvente sau comportament auto-vătămător în comparație cu pacienții cu alte tipuri de mutații, inclusiv prostii, ștergere, îmbinare sau rearanjări complexe ale genelor. Tipul de mutație nu a fost asociat cu dezvoltarea gutei sau nefropatiei. Variabilitatea fenotipică intrafamilială a fost observată în câteva familii.

Lesch și Nyhan (1964) au descris tulburarea care le poartă numele pe baza a 2 frați. Nyhan (1997) a dat seama de recunoașterea sindromului ca o eroare înnăscută a metabolismului purinic.

Preston (2007) a oferit o descriere populară a descoperirii tulburării și a ceea ce studiul unei tulburări rare, cum ar fi aceasta, ne poate spune despre comportamentul uman.