Middleton a început să lucreze la afacerea cu trabucuri a familiei sale la vârsta de 16 ani. După ce a absolvit Harvard Business School, s-a întors acasă pentru a lucra la John Middleton Inc. unde tatăl său l-a pus în consiliul companiei. Sub Middleton, compania a cumpărat patru mărci de tutun de la R. J. Reynolds în 1987, transformând compania într-un interes corporativ major în industria tutunului de țevi și facilitând creșterea ulterioară a afacerii sale cu trabucuri ambalate.
în 2003, Middleton a cumpărat toate acțiunile companiei familiale de la mama și surorile sale, pentru aproximativ 200 de milioane de dolari. În 2007, Middleton a vândut John Middleton Co. Altria, părintele Phillip Morris SUA, pentru 2,9 miliarde de dolari. În 2015, a urmat un litigiu al surorii sale, Anna Nupson, susținut de sora lor, Lucia Hughes, contestând activele declarate ale companiei din 2003. Printr-un mediator, cazul a fost soluționat pentru 22 de milioane de dolari în februarie 2018. Ulterior, Nupson a intentat un proces de malpraxis, pe 15 iulie 2020, cu SUA. District Court pentru districtul de Est din Pennsylvania, acuzând abateri etice de Schnader Harrison Segal & Lewis și avocat Bruce A. Rosenfield, care o reprezentase în procesul împotriva fratelui ei.
Middleton este președintele Bradford Holdings, compania mamă ale cărei filiale au inclus John Middleton Inc., Double Play Inc. (entitatea corporativă care deține participația sa la Phillies) și hanurile McIntosh.
Philadelphia PhilliesEdit
Middleton a cumpărat o participație de 15% la Phillies pentru 18 milioane de dolari în 1994. El a fost ales președinte al Consiliului Consultativ al partenerilor săi anual din 1998.
când președintele Phillies, David Montgomery, și-a luat concediu medical în 2014, Middleton și-a asumat un rol mai activ, supraveghind performanța pe teren și în afaceri și și-a mărit participația la 48%. În 2015, Middleton a devenit fața publică a grupului de proprietate Phillies. Middleton s-a angajat că Phillies se va concentra mai mult pe analize, ceea ce a influențat angajarea lui Andy MacPhail ca președinte și Matt Klentak ca director general.
la reuniunea proprietarilor MLB din noiembrie 2016, Middleton a fost ales persoana de control a Phillies de către cele treizeci de cluburi, făcându-l persoana principală responsabilă în fața biroului comisarului pentru operațiunile Phillies și respectarea regulilor MLB.