Mepron

farmacologie clinică

mecanism de acțiune

Atovaquone este un medicament antimicrobian chinonă .

farmacodinamică

relația dintre concentrațiile plasmatice de Atovaquonă și rezultatul clinic

într-un studiu clinic comparativ, subiecții HIV/SIDA au primit comprimate de atovaquonă 750 mg de 3 ori pe zi sau tmp-SMX pentru tratamentul PCP ușor până la moderat timp de 21 de zile ; relația dintre concentrațiile plasmatice de atovaquonă și tratamentul de succes provine de la 113 dintre acești subiecți pentru care au fost disponibile atât concentrațiile de medicament la starea de echilibru, cât și rezultatele obținute este prezentată în Tabelul 6.

Tabelul 6. Relația dintre concentrațiile plasmatice de Atovaquonă și rezultatul tratamentului cu succes

concentrațiile plasmatice de Atovaquonă la starea de echilibru (mcg/mL)	tratament de succes nu. de succese / nr. în grup (%)
0 la <5	0/6 (0%)
5 la <10	18/26 (69%)
10 la <15	30/38 (79%)
15 la <20	18/19 (95%)
≥20	24/24 (100%)
un rezultat reușit al tratamentului a fost definit ca îmbunătățirea măsurilor clinice și respiratorii care persistă la cel puțin 4 săptămâni după întreruperea tratamentului. Îmbunătățirea măsurilor clinice și respiratorii a fost evaluată utilizând un set de parametri care au inclus temperatura corporală orală, frecvența respiratorie și scorurile de severitate pentru tuse, dispnee și durere toracică/etanșeitate.

efecte cardiace

efectul mepron suspensie orală asupra intervalului QT nu este cunoscut la om.

farmacocinetica

concentrațiile plasmatice de atovaquonă nu cresc proporțional cu doza după administrarea unei doze crescătoare de mepron suspensie orală la subiecți sănătoși. Atunci când suspensia Mepronorală a fost administrată cu alimente la doze de 500 mg o dată pe zi, 750 mg o dată pe zi și 1000 mg o dată pe zi, concentrațiile plasmatice medii la starea de echilibru ale atovaquonei au fost de 11,7 4,8, 12,5 5,8 și, respectiv, 13,5 5,1 mcg/mL. Concentrațiile Cmax medii corespondente (SD-uri) au fost de 15,1% 6,1%, 15,3% 7,6% și 16,8% 6,4 mcg/mL.

absorbție

Atovaquona este un compus foarte lipofil, cu solubilitate apoasă scăzută. Biodisponibilitatea absolută medie (SD inqu)a atovaquonei la o doză de 750 mg mepron suspensie orală administrată în condiții de hrănire la 9 voluntari infectați cu HIV-1 (CD4 >100 celule/mm3) a fost de 47% inqu 15%.

efectul alimentelor

administrarea mepron suspensie orală cu alimente sporește disponibilitatea atovaquonebio. Șaisprezece subiecți sănătoși au primit o doză unică de 750 mg mepron oralsuspension după un post peste noapte și după o masă (23 g grăsime: 610 kCal). Media ASC a atovaquonei în condiții de repaus alimentar și de hrănire a fost de 324 de ore 115 și, respectiv, 801 de ore 320 de ore•mcg/mL, reprezentând o creștere de 2,6 de 1,0 ori.

distribuție

după administrarea i.v. a atovaquonei, volumul mediu de distribuție la steadystate (vdss) a fost de 0,60 0,17 l/kg (N = 9). Atovaquona se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice(99,9%) în intervalul de concentrație cuprins între 1 și 90 mcg/mL. La 3 copii infectați cu HIV-1 care au primit 750 mg atovaquonă sub formă de comprimat de 4 ori pe zi timp de 2 săptămâni, concentrațiile lichidului cefalorahidian de atovaquonă au fost de 0,04, 0,14 și 0,26 mcg/mL, reprezentând mai puțin de 1% din concentrația plasmatică.

eliminare

timpul mediu de înjumătățire plasmatică al atovaquonei a fost de 62, 5, 35, 3 ore după administrarea intravenoasă și a fost modificat de la 67, 0, 33, 4 la 77, 6, 23, 1 ore după administrarea mepron oralsuspensie.

metabolizare

metabolizarea atovaquonei nu este cunoscută.

excreție

după administrarea orală de atovaquonă marcată cu 14C la subiecți sănătoși, mai mult de 94% din doză a fost recuperată sub formă de atovaquonă nemodificată în fecale pe parcursul a 21 de zile.

populații specifice

pacienți cu insuficiență hepatică sau renală

farmacocinetica atovaquonei nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală.

subiecți infectați cu HIV

atunci când mepron suspensie orală a fost administrat la 5 subiecți infectați cu HIV-1 în doză de 750 mg de două ori pe zi, Media ATOVAQUONECONCENTRAȚIEI plasmatice la starea de echilibru (DS) a fost de 21,0 4,9 mcg/mL, iar media (DS) Cmax (DS) a fost de 24,0 5,7 mcg/mL. Media concentrației plasmatice minime de atovaquonă (Cmin) asociată cu doza de 750 mg de două ori pe zi a fost de 16,7 XCT 4,6 mcg/mL.

într-un studiu clinic deschis cu PCP la 18 subiecți infectați cu HIV-1, administrarea mepron oralsuspensia 750 mg de două ori pe zi, în timpul meselor, a determinat o concentrație medie de plasmaatovaquonă la starea de echilibru (ZST) de 22, 0 ZST 10, 1 mcg/mL.

clearance-ul plasmatic mediu al atovaquonei după administrarea intravenoasă la 9 subiecți infectați cu HIV–1 a fost de 10,4 5,5 ml/min (0,15 0,09 ml/min și kg).

studii privind interacțiunile medicamentoase

rifampicină/rifabutină

într-un studiu cu 13 voluntari infectați cu HIV–1, administrarea orală de rifampin 600 mg la fiecare 24 de ore cu mepron suspensie orală 750 mg la fiecare 12 ore a rezultat într-o scădere cu 52% a concentrației plasmatice medii de 13% (SD concentrația plasmatică a rifampicinei la starea de echilibru medie (DS de la sută). Timpul de înjumătățire al atovaquonei a scăzut de la 82 36 ore în cazul administrării fără rifampicină la 50 16 ore în cazul administrării cu rifampicină. Într-un studiu efectuat la 24 de voluntari sănătoși, administrarea orală de rifabutină 300 mg o dată pe zi cu mepron suspensie orală 750 mg de două ori pe zi a determinat o scădere cu 34% a concentrației plasmatice medii de atovaquonă la starea de echilibru și o scădere cu 19% a concentrației plasmatice medii de rifabutină la starea de echilibru.

tetraciclină

tratamentul concomitent cu tetraciclină a fost asociat cu o reducere de 40% a concentrațiilor plasmatice de atovaquonă.

metoclopramida

tratamentul concomitent cu metoclopramida a fost asociat cu o reducere cu 50% a concentrațiilor plasmatice de atovaquonă la starea de echilibru.

Indinavir

administrarea concomitentă de atovaquonă (750 mg de două ori pe zi cu alimente timp de 14 zile)și indinavir (800 mg de trei ori pe zi fără alimente timp de 14 zile) nu a determinat nicio modificare a ASC și Cmax la starea de echilibru ale indinavirului, dar a determinat o scădere a CMC a indinavirului(scădere de 23%).

trimetoprim/sulfametoxazol (TMP-SMX)

administrarea concomitentă de mepron oralsuspensie 500 mg o dată pe zi (nu doza aprobată) și tmp-SMX la 6 adulți infectați cu HIV nu a determinat modificări semnificative ale expunerii la atovaquonă sau la tmp-SMX.

zidovudină

administrarea comprimatelor de atovaquonă 750 mg la intervale de 12 ore cu zidovudină 200 mg la intervale de 8 ore la 14 subiecți infectați cu HIV-1 a determinat o scădere cu 24% a clearance-ului aparent oral al zidovudinei, ceea ce a dus la o creștere cu 35% a clearance-ului plasmatic al zidovudineauc cu 22% din doza de atovaquonă. Raportul metabolit glucuronoconjugat: părinte a scăzut de la o medie de 4,5 când zidovudina a fost administrată în monoterapie la 3,1 când zidovudina a fost administrată cu comprimate de atovaquonă. Acest efect este minor și nu este de așteptat să producă evenimente semnificative clinic. Zidovudina nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii atovaquonei.

Microbiologie

mecanism de acțiune

Atovaquona este o hidroxi-1,4-naftochinonă, un analog al ubiquinonei, cu antipneumocistisactivitate. Mecanismul de acțiune împotriva Pneumocystis jirovecii nu a fost pe deplin elucidat.La speciile de Plasmodium, locul de acțiune pare a fi complexul citocromului bc1 (ComplexIII). Mai multe enzime metabolice sunt legate de lanțul de transport al electronilor mitocondriali viaubiquinonă. Inhibarea transportului de electroni de către atovaquonă are ca rezultat inhibarea indirectă a acestor enzime. Efectele metabolice finale ale unei astfel de blocade pot include inhibarea sintezei acidului nucleicși adenozin trifosfat (ATP).

activitate antimicrobiană

Atovaquona este activă împotriva P. jirovecii .

rezistența

rezistența fenotipică la atovaquonă in vitro nu a fost demonstrată pentru P. jirovecii.Cu toate acestea, la 2 subiecți care au dezvoltat PCP după profilaxia cu atovaquonă, analiza secvențială ADN a identificat mutații în secvența de aminoacizi prezisă a citocromului B al P. jirovecii (un loc țintă probabil pentru atovaquonă). Semnificația clinică a acestui fapt nu este cunoscută.

studii clinice

prevenirea PCP

indicația pentru prevenirea PCP se bazează pe rezultatele a 2 studii clinice care comparămmepron suspensie orală cu dapsonă sau pentamidină aerosolizată la adulți infectați cu HIV-1 (cu vârsta cuprinsă între 13 și 18 ani) și subiecți adulți cu risc de PCP (număr CD4 <200 celule/mm3 ora PCP) și în imposibilitatea de a tolera tmp–SMX.

studiu comparativ cu Dapsone

acest studiu deschis a înrolat 1057 subiecți, randomizați pentru a li se administra mepron suspensie orală1.500 mg o dată pe zi (n = 536) sau dapsonă 100 mg o dată pe zi (n = 521). Majoritatea subiecților au fost albi (64%), bărbați (88%) și au primit profilaxie pentru PCP la randomizare (73%); vârsta medie a fost de 38 de ani. Perioada mediană de urmărire a fost de 24 de luni. Subiecții randomizați la dapsonearm care au fost seropozitivi pentru Toxoplasma gondii și au avut un număr de CD4 <100 celule/mm3, de asemenea, au primit pirimetamină și acid folinic. Ratele evenimentelor PCP sunt prezentate în Tabelul 7. Ratele mortalității au fost similare.

studiu comparativ cu pentamidină Aerosolizată

acest studiu deschis a înrolat 549 subiecți, randomizați pentru a li se administra mepron suspensie orală1.500 mg o dată pe zi (n = 175), mepron suspensie orală 750 mg o dată pe zi (n = 188), oraerosolizat pentamidină 300 mg o dată pe lună (n = 186). Majoritatea subiecților au fost albi (79%), bărbați (92%) și au fost pacienți cu profilaxie primară la înrolare (58%); vârsta medie a fost de 38 de ani. Perioada mediană de urmărire a fost de 11,3 luni. Rezultatele ratelor evenimentelor PCP apar întabelul 7. Ratele mortalității au fost similare în rândul grupurilor.

Tabelul 7. Evenimente PCP confirmate sau presupuse/probabile (analiză tratată)a

evaluare	Trial 1		Trial 2
	Mepron suspensie orală 1500 mg/zi (n = 527)	dapsonă 100 mg/zi (n = 510)	Mepron suspensie orală 750 mg/zi (n = 188)	Mepron suspensie orală 1500 mg/zi (n = 172)	pentamidină aerosolizată 300 mg/lună (n = 169)
%	15	19	23	18	17
relativă Riskb (IÎ)c	0.77 (0.57, 1.04)		1.47 (0.86, 2.50)	1.14 (0.63, 2.06)
A acele evenimente care apar în timpul sau în termen de 30 de zile de la oprirea tratamentului atribuit. B riscul relativ <1 favorizează mepronul și valorile > 1 favorizează comparatorul. Rezultatele studiului nu au arătat superioritatea MEPRON față de comparator. c nivelul de încredere al intervalului pentru studiul comparativ cu dapsonă a fost de 95%, iar pentru studiul comparativ cu pentamidină a fost de 97, 5%.

o analiză a tuturor evenimentelor PCP (analiza intenției de tratament) pentru ambele studii a arătat rezultate similare cu cele prezentate în Tabelul 7.

tratamentul PCP

indicația pentru tratamentul PCP ușoară până la moderată se bazează pe rezultatele a 2 studii de eficacitate:un studiu randomizat, dublu-orb, care compară comprimatele de mepron cu tmp-SMX la subiecții cu HIV/SIDA și PCP ușor până la moderat (definit în protocol ca 45 mm Hg și 60 mm Hg pe aerul camerei) și un studiu randomizat deschis care compară comprimatele de mepron cu izetionat de pentamidină IV la subiecții cu PCP ușor până la moderat care nu au putut tolera trimetoprim sau sulfamide antimicrobiene. Ambele studii au fost efectuate cu formularea comprimatelorfolosind 750 mg de 3 ori pe zi. Rezultatele acestor studii de eficacitate au stabilit o relație între concentrațiile plasmatice de atovaquonă și rezultatul reușit. Rezultatul de succes a fost definit caîmbunătățirea măsurilor clinice și respiratorii care persistă cel puțin 4 săptămâni după încetarea terapiei .

studiu comparativ TMP-SMX

acest studiu dublu-orb, randomizat, a comparat siguranța și eficacitatea comprimatelor mepron cu cea a TMP-SMX pentru tratamentul subiecților cu HIV/SIDA și confirmat histologicpcp. Doar subiecții cu PCP ușoară până la moderată au fost eligibili pentru înscriere.

un total de 408 subiecți au fost înscriși în studiu. Majoritatea subiecților au fost albi (66%)și bărbați (95%); vârsta medie a fost de 36 de ani. Optzeci și șase de subiecți fără confirmarea histologică a PCP au fost excluși din analizele de eficacitate. Dintre cei 322 de subiecți cu PCP confirmat histologic, 160 au fost randomizați pentru a primi 750 mg MEPRON (trei comprimate de 250 mg)de 3 ori pe zi timp de 21 de zile și 162 au fost randomizați pentru a primi 320 mg TMP plus 1600 mg SMX3 ori pe zi timp de 21 de zile. Succesul terapiei a fost definit ca o îmbunătățire a măsurilor clinice și respiratorii care persistă cel puțin 4 săptămâni după întreruperea tratamentului. Îmbunătățirea măsurilor inclinice și respiratorii a fost evaluată utilizând un compozit de parametri care includtemperatura corporală orală, frecvența respiratorie, scorurile de severitate pentru tuse, dispnee și durere toracică/etanșeitate. Eșecurile terapiei au inclus lipsa răspunsului, întreruperea tratamentului din cauza experienței anadverse și fără valoare.

a existat o diferență semnificativă (P = 0,03) în ratele mortalității între grupurile de tratament care favorizează TMP-SMX. Dintre cei 322 de subiecți cu PCP confirmat, 13 din 160 (8%) subiecți tratați cu MEPRON și 4 din 162 (2.5%) subiecții cărora li s-a administrat TMP-SMX au decedat în cursul tratamentului de 21 de zile sau în perioada de urmărire de 8 săptămâni. În analiza intenției de tratament pentru toți cei 408 subiecți randomizați, au existat 16 (8%) decese în rândul subiecților tratați cu mepron și 7 (3,4%) decese în rândul subiecților tratați cu tmp-SMX (P = 0,051). Dintre cei 13 subiecți cu PCP confirmat și tratați cu MEPRON care au murit, 4 au murit de PCP și 5 au murit cu o combinație de infecții bacteriene și PCP; infecțiile bacteriene nu par a fi un factor în oricare dintre cele 4 decese în rândul subiecților tratați cu tmp-SMX.

o corelație între concentrațiile plasmatice de atovaquonă și deces a demonstrat că subiecții cu concentrații plasmatice mai mici au fost mai predispuși să moară. Pentru acei subiecți pentru care sunt disponibile date privind concentrația Atovaquonei din ziua 4plasma, 5 (63%) din 8 subiecți cu concentrații<5 mcg/mL au murit în timpul participării la studiu. Cu toate acestea, doar 1 (2,0%) din cei 49 de subiecți Cudi 4 concentrații plasmatice de atovaquonă 5 mcg/mL au murit.

șaizeci și două la sută dintre subiecții tratați cu MEPRON și 64% dintre subiecții tratați cu tmp-SMX au fost clasificați ca succese terapeutice definite prin protocol (Tabelul 8).

Tabelul 8. Rezultatul tratamentului pentru subiecții PCP-pozitivi înrolați în studiul comparativ TMP-SMX

rezultatul Terapieia	număr de subiecți (%)
	comprimate MEPRON (n = 160)		TMP-SMX (n = 162)
succesul terapiei	99	62%	103	64%
eșecul terapiei din cauza:
-lipsa răspunsului	28	17%	10	6%
-reacții Adverse	11	7%	33	20%
-Unevaluable	22	14%	16	10%
terapie alternativă PCP necesară în timpul studiului	55	34%	55	34%
a așa cum este definit de protocol și descris în descrierea procesului de mai sus.

rata de eșec datorată lipsei răspunsului a fost semnificativ mai mare pentru subiecții cărora li s-a administrat mepron, în timp ce rata de eșec datorată unei reacții adverse a fost semnificativ mai mare pentru subiecții cărora li s-a administrat tmp-SMX.

studiu comparativ cu pentamidină

acest studiu randomizat, neacoperit, a fost conceput pentru a compara siguranța și eficacitatea Mepron cu cea a pentamidinei pentru tratamentul PCP ușor sau moderat confirmat histologic la subiecții cu HIV/SIDA. Aproximativ 80% dintre subiecți au avut fie un istoric de intoleranță la trimetoprim sau antimicrobiene sulfa (grupul de terapie primară), fie au prezentat intoleranță la tmp-SMX cu tratamentul unui episod de PCP la momentul înscrierii în trial (grupul de tratament de salvare). Un total de 174 de subiecți au fost înscriși în studiu. Subiecții au fost randomizați pentru a primi mepron 750 mg (trei comprimate de 250 mg) de 3 ori pe zi timp de 21 de zile sau izetionat de pentamidină 3-până la 4 mg/kg perfuzie unică IV zilnic timp de 21 de zile. Majoritatea subiecților au fost albi (72%) și bărbați (97%); vârsta medie a fost de aproximativ 37 de ani.

treizeci și nouă de subiecți fără confirmarea histologică a PCP au fost excluși din eficace. Dintre cei 135 de subiecți cu PCP confirmat histologic, 70 au fost randomizați pentru a primi emepron și 65 pentru pentamidină. O sută zece (110) dintre aceștia au fost în grupul primarytherapy și 25 au fost în grupul de terapie de salvare. Un subiect din terapia primarăgrup randomizat pentru a primi pentamidină nu a primit medicamente de studiu.

nu a existat nicio diferență în ratele mortalității între grupurile de tratament. Dintre cei 135 de subiecți cu PCP confirmat, 10 din 70 (14%) subiecți cărora li s-a administrat mepron și 9 din 65 (14%) subiecți cărora li s-a administrat pentamidină au decedat în cursul tratamentului de 21 de zile sau al perioadei de urmărire de 8 săptămâni. În analiza intenției de tratament pentru toți subiecții, au existat 11 (12,5%) decese printre cei tratați cu mepron și 12 (14%) decese în rândul celor tratați cu pentamidină.Dintre subiecții pentru care concentrațiile plasmatice de atovaquonă din ziua 4 au fost disponibile, 3 din 5 (60%)subiecți cu concentrații <5 mcg/mL au murit în timpul participării la studiu. Cu toate acestea, doar 2 din 21 (9%) subiecți cu concentrații plasmatice în ziua 4 5 mcg/mL au decedat. Rezultatele terapeutice pentru cei 134 de subiecți cărora li s-au administrat medicamente în cadrul acestui studiu sunt prezentate în Tabelul 9.

Tabelul 9. Rezultatul tratamentului pentru subiecții PCP-pozitivi ( % ) înrolați în studiul comparativ cu pentamidină

rezultatul terapiei	tratamentul primar				tratamentul de salvare
	Mepron (n = 56)		pentamidină (n = 53)		MEPRON (n = 14)		pentamidină (n = 11)
succesul terapiei	32	57%	21	40%	13	93%	7	64%
eșecul terapiei din cauza:
-lipsa răspunsului	16	29%	9	17%	0		0
-reacții Adverse	2	3.6 %	19	36%	0		3	27%
-Unevaluable	6	11%	4	8%	1	7%	1	9%
terapie alternativă PCP necesară în timpul studiului	19	34%	29	55%	0		4	36%