Movantik

farmacologie clinică

mecanism de acțiune

Naloxegol este un antagonist al legării opioidelor la receptorul mu-opioid. Când este administrat la nivelurile de doză recomandate, naloxegol funcționează ca un antagonist al receptorului mu-opioid cu acțiune periferică în țesuturi precum tractul gastro-intestinal, scăzând astfel efectele constipante ale opioidelor.

Naloxegolul este un derivat pegilat al naloxonei și este un substrat pentru transportorul glicoproteinei P (P-gp). De asemenea, prezența fracțiunii PEG în naloxegol reduce permeabilitatea pasivă în comparație cu naloxona. Datorită permeabilității reduse și a efluxului crescut de naloxegol peste bariera hematoencefalică, legat de proprietățile substratului P-gp, penetrarea NALOXEGOLULUI în SNC este de așteptat să fie neglijabilă la nivelurile de doză recomandate, limitând potențialul de interferență cu analgezia opioidă mediată Central.

farmacodinamică

utilizarea opioidelor induce încetinirea motilității și tranzitului gastro-intestinal. Antagonismul receptorilor gastro-intestinali mu-opioizi de către naloxegol inhibă întârzierea indusă de opioide a timpului de tranzit gastro-intestinal.

efect asupra repolarizării cardiace

într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu 4 căi de prelungire a intervalului QTc, cu moxifloxacină ca martor pozitiv, o doză terapeutică unică de 25 mg sau o doză de 150 mg (de 6 ori doza maximă recomandată) de naloxegol, nu a avut efect asupra intervalului QTc comparativ cu placebo. Modificările frecvenței cardiace, RR, PR și intervalele ECG QRS au fost similare între placebo și naloxegol 25 sau 150 mg.

analiza răspunsului la expunere

analiza răspunsului la expunere pentru evenimentele adverse a arătat că probabilitatea de apariție a durerii abdominale a crescut odată cu creșterea expunerii la naloxegol în intervalul de doze cuprins între 12, 5 mg și 25 mg o dată pe zi. Analiza eficacității expunerii-răspuns efectuată utilizând definiția răspunsului în studiile clinice a indicat că răspunsul a fost similar pentru acest interval de doze.

farmacocinetică

absorbție

după administrarea orală, MOVANTIK este absorbit cu concentrații maxime (Cmax) atinse la mai puțin de 2 ore. La majoritatea subiecților, s-a observat un vârf al concentrației plasmatice secundare de naloxegol la aproximativ 0, 4 până la 3 ore după primul vârf. În intervalul de doze evaluate, concentrația plasmatică maximă și aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) au crescut proporțional cu doza sau aproape proporțional cu doza. Acumularea a fost minimă după administrarea mai multor doze zilnice de naloxegol.

MOVANTIK sub formă de comprimat zdrobit amestecat în apă, administrat oral sau administrat printr-un tub nazogastric în stomac, asigură concentrații sistemice de naloxegol comparabile cu întregul comprimat, cu un tmax median de 0, 75 și 1, 5 ore (interval 0, 25 până la 5 ore) pentru comprimatul zdrobit administrat oral și, respectiv, comprimatul zdrobit administrat prin tubul nazogastric (NG).

efecte alimentare

o masă bogată în lipide a crescut gradul și rata absorbției naloxegolului. Cmax și ASC au crescut cu aproximativ 30%, respectiv 45%. În studiile clinice, naloxegol a fost administrat pe stomacul gol cu aproximativ 1 oră înainte de prima masă dimineața.

distribuție

volumul aparent mediu de distribuție în timpul fazei terminale (Vz/F) la voluntari sănătoși a variat între 968 L și 2140 L în cadrul grupurilor de dozare și al studiilor. Legarea naloxegolului de proteinele plasmatice la om a fost scăzută (4,2 %).

metabolizare

Naloxegolul este metabolizat în principal de sistemul enzimatic CYP3A. Într-un studiu de echilibru al masei la om, un total de 6 metaboliți au fost identificați în plasmă, urină și fecale. Acești metaboliți s-au format prin N-dezalchilare, Odemetilare, oxidare și pierderea parțială a lanțului PEG. Datele privind metabolismul uman sugerează absența metaboliților majori. Activitatea metaboliților la nivelul receptorului opioid nu a fost determinată.

excreție

după administrarea orală de naloxegol marcat radioactiv, 68% și 16% din doza totală administrată s-au regăsit în fecale și, respectiv, în urină. Naloxegolul primar excretat în urină a reprezentat mai puțin de 6% din doza totală administrată. Aproximativ 16% din radioactivitatea din fecale a fost observată ca naloxegol nemodificat, în timp ce restul a fost atribuit metaboliților. Astfel, excreția renală este o cale minoră de eliminare a naloxegolului. Într-un studiu de farmacologie clinică, timpul de înjumătățire plasmatică al naloxegolului la doze terapeutice a variat între 6 și 11 ore.

populații specifice

insuficiență renală

efectul insuficienței renale asupra farmacocineticii unei doze orale unice de MOVANTIK de 25 mg a fost studiat la subiecți cu insuficiență renală (RI) clasificați ca moderată (n=8), severă (n=4) sau boală renală în stadiu terminal (BRST) încă nedializați (n=4) și comparat cu subiecți sănătoși (n=6). Majoritatea subiecților cu insuficiență renală (RI) (6 din 8 cu RI moderată, 3 din 4 cu RI severă și 3 din 4 cu BRST) au avut farmacocinetică plasmatică a naloxegolului comparabilă cu cea a subiecților sănătoși. Restul persoanelor cu insuficiență renală au prezentat expuneri mai mari la naloxegol (de până la 10 ori) comparativ cu grupul de control. Motivul pentru aceste expuneri ridicate este necunoscut. Acest studiu a inclus, de asemenea, 8 pacienți cu ESRD la hemodializă. Concentrațiile plasmatice de naloxegol la acești subiecți au fost similare cu cele ale voluntarilor sănătoși cu funcție renală normală, când MOVANTIK a fost administrat fie pre -, fie post-hemodializă .

insuficiență hepatică

s-au observat ușoare scăderi ale ASC a naloxegolului la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată (clasele Child-Pugh A și B; n = 8 per grup) comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală (n=8), după administrarea unei doze orale unice de 25 mg MOVANTIK. Efectul insuficienței hepatice severe (Clasa C Child-Pugh) asupra farmacocineticii naloxegolului nu a fost evaluat .

vârstă

valorile medii ale Cmax,SS și ASCt,ss observate la subiecții vârstnici sănătoși Japonezi (n=6) au fost cu aproximativ 45% și 54% mai mari decât cele obținute la subiecții tineri sănătoși (n=6) după doze zilnice multiple de naloxegol (25 mg).

sex

nu există niciun efect de gen asupra farmacocineticii naloxegolului.

rasă

în comparație cu subiecții caucazieni, ASC a naloxegolului a fost cu aproximativ 20% mai mică la negrii, iar Cmax a fost cu aproximativ 10% mai mică și, respectiv, cu 30% mai mare la negrii și asiatici.

studii privind interacțiunile medicamentoase

efectul MOVANTIK asupra altor medicamente

în studiile in vitro la concentrații relevante clinic, naloxegolul nu a prezentat un efect inhibitor semnificativ asupra activității CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 sau CYP2C19 și nici un efect de inducție semnificativ asupra activității CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4. Prin urmare, nu este de așteptat ca MOVANTIK să modifice clearance-ul metabolic al medicamentelor administrate concomitent care sunt metabolizate de aceste enzime. Naloxegolul nu este un inhibitor semnificativ al P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 și OATP1B3.

la subiecții sănătoși cărora li s-a administrat morfină 5 mg/70 kg intravenos, s-au administrat doze unice de MOVANTIK cuprinse între 8 mg și 1000 mg concomitent cu 5 până la 6 subiecți pe cohortă de doză. Odată cu creșterea dozei de MOVANTIK, nu a existat o tendință de creștere sau scădere a expunerii la morfină comparativ cu morfina administrată singură. O analiză a datelor cumulate a indicat faptul că MOVANTIK nu a avut un impact semnificativ asupra expunerii sistemice a morfinei și a metaboliților săi circulanți majori.

efectul altor medicamente asupra MOVANTIK

Naloxegolul este metabolizat în principal de enzimele CYP3A și este un substrat al transportorului P-gp. Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii naloxegolului sunt rezumate în Figura 1 . Efectele administrării orale o dată pe zi a 400 mg ketoconazol, a administrării orale o dată pe zi a 600 mg rifampicină și a administrării orale o dată pe zi a 240 mg diltiazem (sub formă de formulare cu eliberare prelungită) asupra farmacocineticii a 25 mg MOVANTIK au fost studiate după administrarea de doze multiple și la expunerea la starea de echilibru a medicamentelor care au creat boala. Efectele administrării orale de 600 mg chinidină și morfină intravenoasă (5 mg/70 kg) asupra farmacocineticii a 25 mg MOVANTIK au fost studiate după administrarea unei singure doze de medicamente autoritare.

Figura 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii Naloxegolului

*chinidina, datorită efectului său asupra transportorului P-gp, a crescut Cmax de naloxegol de 2,5 ori; ASC a crescut de 1,4 ori; nu este necesară ajustarea dozei.

nu s-au efectuat studii de interacțiune medicamentoasă pentru MOVANTIK cu medicamente care modifică pH-ul gastric (de exemplu, antiacide, inhibitori ai pompei de protoni).

simulările care utilizează modelarea farmacocinetică fiziologică au sugerat că expunerile la NALOXEGOL după administrarea orală a unei doze unice de 25 mg MOVANTIK cu un inductor moderat al CYP3A efavirenz (400 mg o dată pe zi) sunt similare cu cele după administrarea a 12, 5 mg MOVANTIK în monoterapie.

studii clinice

siguranța și eficacitatea MOVANTIK au fost evaluate în două studii duplicate, randomizate, dublu-orb controlate cu placebo (Studiul 1 și studiul 2) la pacienți cu constipație indusă de opioide (OIC) și durere fără legătură cu cancerul.

pacienții cărora li s-a administrat o doză zilnică echivalentă cu morfină opioidă cuprinsă între 30 mg și 1000 mg timp de cel puțin patru săptămâni înainte de înrolare și OIC auto-raportată au fost eligibili să participe. OIC a fost confirmată printr-o perioadă de două săptămâni și a fost definită ca <3 mișcări intestinale spontane (SBMs) pe săptămână, în medie, cu cel puțin 25% din SBMs asociate cu una sau mai multe dintre următoarele afecțiuni: (1) încordare, (2) scaune dure sau cocoloase; și (3) având senzația de evacuare incompletă. Un SBM a fost definit ca o mișcare intestinală (BM) fără laxativ de salvare luat în ultimele 24 de ore. Au fost excluși pacienții cu 0 BMs în perioada de administrare de două săptămâni sau pacienții cu o distribuție inegală a SBMs în perioada de administrare de două săptămâni (0 SBMs într-o săptămână cu 4 sbms în săptămâna următoare). De-a lungul studiilor (inclusiv perioada de două săptămâni), pacienților li s-a interzis să utilizeze alte laxative decât laxativul de salvare bisacodil (dacă nu au avut un BM timp de 72 de ore) și utilizarea unică a unei clisme (dacă după 3 doze de bisacodil, încă nu au avut un BM).

pacienții suspectați de perturbări importante din punct de vedere clinic ale barierei hematoencefalice nu au fost înrolați în aceste studii.

un total de 652 pacienți din Studiul 1 și 700 pacienți din studiul 2 au fost randomizați într-un raport 1:1:1 pentru a primi 12, 5 mg sau 25 mg MOVANTIK sau placebo o dată pe zi timp de 12 săptămâni.

vârsta medie a subiecților din aceste două studii a fost de 52 de ani, 10% și 13% au avut vârsta de 65 de ani sau mai mult, 61% și 63% au fost femei și 78% și 80% au fost albi în studiile 1 și, respectiv, 2.

durerea de spate a fost cel mai frecvent motiv pentru durere (56% și 57%); artrita (10% și 10%) și durerea articulară (3% și 5%) au fost alte motive importante în studiile 1 și, respectiv, 2. Înainte de înscriere, pacienții își utilizau opioidul actual pentru o medie de 3,6 și 3,7 ani. Pacienții care au participat la studiile 1 și 2 au luat o gamă largă de opioide. Doza zilnică medie inițială echivalentă cu morfină opioidă a fost de 140 mg și 136 mg pe zi.

utilizarea unuia sau mai multor laxative cel puțin o dată în cele două săptămâni anterioare înrolării a fost raportată de 71% dintre pacienți în ambele studii 1 și 2.

obiectivul final principal a fost răspunsul definit ca: 3 SBMs pe săptămână și o modificare față de valoarea inițială de 1 SBM pe săptămână pentru cel puțin 9 din cele 12 săptămâni de studiu și 3 din ultimele 4 săptămâni.

a existat o diferență semnificativă statistic pentru grupul de tratament cu MOVANTIK 25 mg față de placebo pentru criteriul final principal în Studiul 1 și studiul 2 (vezi Tabelul 3). Semnificația statistică pentru grupul de tratament cu 12, 5 mg comparativ cu placebo a fost observată în Studiul 1, dar nu și în studiul 2 (vezi Tabelul 3).

Tabelul 3. Criteriul Final Principal: Răspuns* (studiile 1 și 2)

	studiu 1
	Placebo (N = 214)	12.5 mg (N = 213)	25 mg (N = 214)
pacienții care răspund, n (%)	63 (29%)	87 (41%)	95 (44%)
diferența de tratament (MOVANTIK-Placebo)	–	11.4%	15.0%
95% Interval de încredere	–	( 2.4%, 20.4%)	(5.9%, 24.0%)
valoarea p	–	0.015†	0.001†
	studiu 2
	Placebo (N = 232)	12.5 mg (N = 232)	25 mg (N = 232)
pacienții care răspund, n (%)	68 (29%)	81 (35%)	92 (40%)
diferența de tratament (MOVANTIK-Placebo)	–	5.6%	10.3%
95% Interval de încredere	–	( 2.9%, 14.1%)	(1.7%, 18.9%)
valoarea p	–	0.202	0.021†
* răspuns definit ca: 3 SBMs pe săptămână și modificare față de valoarea inițială de 1 SBM pe săptămână pentru cel puțin 9 din cele 12 săptămâni de studiu și 3 din ultimele 4 săptămâni. XV semnificativ statistic: valori p bazate pe testul Cochran-Mantel-Haenszel.

un obiectiv secundar în Studiul 1 și studiul 2 a fost răspunsul la utilizatorii laxativi cu simptome OIC. Acest subgrup a cuprins 55% și, respectiv, 53% din totalul pacienților din aceste două studii. Acești pacienți (identificați utilizând un chestionar administrat de investigator), înainte de înscriere, au raportat utilizarea laxativului(laxativelor) cel puțin 4 din ultimele 14 zile cu cel puțin unul dintre următoarele simptome OIC de intensitate moderată, severă sau foarte severă: mișcări intestinale incomplete, scaun dur, încordare sau senzație de a fi nevoie să treacă printr-o mișcare intestinală, dar incapabilă să facă acest lucru. În acest subgrup, în studiile 1 și 2, 42% și 50% au raportat utilizarea laxativelor zilnic. Cele mai frecvent raportate laxative utilizate zilnic au fost îndulcitorii scaunelor (18% și 24%), stimulanții (16% și 18%) și polietilenglicolul (6% și 5%). Utilizarea a două clase laxative a fost raportată la 31% și 27% oricând în cele 14 zile anterioare înscrierii. Combinația cea mai frecvent raportată a fost stimulentele și dedurizatoarele scaunelor (10% și 8%). În Studiul 1, un procent semnificativ statistic mai mare de pacienți din acest subgrup au răspuns cu MOVANTIK 12,5 mg comparativ cu placebo (43% față de 29%; p=0,03) și cu MOVANTIK 25 mg comparativ cu placebo (49% față de 29%; p=0,002). În studiul 2, un procent semnificativ statistic mai mare de pacienți din acest subgrup au răspuns cu MOVANTIK 25 mg comparativ cu placebo (47% față de 31%; p=0, 01). Acest obiectiv secundar nu a fost testat pentru MOVANTIK 12, 5 mg comparativ cu placebo în studiul 2, deoarece obiectivul principal nu a fost semnificativ statistic.

un alt obiectiv secundar a fost timpul până la prima MSA post-doză. Timpul până la prima SBM post-doză a fost semnificativ mai scurt pentru MOVANTIK 25 mg comparativ cu placebo atât în Studiul 1 (p <0, 001), cât și în studiul 2 (p <0, 001) și pentru MOVANTIK 12.5 mg comparativ cu placebo în Studiul 1 (p <0, 001). Pentru Studiul 1, timpii mediani până la prima SBM post-doză au fost de 6, 20 și 36 de ore cu MOVANTIK 25 mg, MOVANTIK 12, 5 mg și, respectiv, placebo. Pentru Studiul 2, timpii mediani până la prima SBM post-doză au fost de 12 și 37 ore cu MOVANTIK 25 mg, respectiv placebo. Aceste analize nu includ rezultatele pentru MOVANTIK 12, 5 mg comparativ cu placebo în studiul 2, deoarece criteriul final principal nu a fost semnificativ statistic. În cele două studii, 61-70% și 58% dintre pacienții cărora li s-a administrat MOVANTIK 25 mg și MOVANTIK 12.5 mg, respectiv, au avut un SBM în decurs de 24 de ore de la prima doză.

un al treilea obiectiv secundar a fost o evaluare a modificării față de valoarea inițială între grupurile de tratament pentru numărul mediu de zile pe săptămână, cu cel puțin 1 SBM, dar nu mai mult de 3 SBMs. A existat o diferență semnificativă în numărul de zile pe săptămână, cu 1 până la 3 SBMs pe zi, în medie, timp de 12 săptămâni, între MOVANTIK 25 mg (Studiul 1 și studiul 2) și MOVANTIK 12, 5 mg (Studiul 1) și placebo.