Introducere în familia Myc
familia Myc de factori de transcripție umană a fost identificată după descoperirea omologiei între o oncogenă purtată de virusul aviar, Mielocitomatoza (V-myc) și MYC celular (c-Myc), o genă umană care este adesea supra-exprimată în mai multe tipuri de cancer. Alți doi factori de transcripție, n-Myc și l-Myc, au fost adăugați ulterior familiei.
structura C-Myc
c-Myc este o proteină de 62 kDa (439 aminoacizi) și aparține clasei de factori de transcripție helix-loop-helix zipper (bHLHZip) de bază. Domeniul de transactivare n-terminal (NTD) conține domeniul de activare a transcrierii (TAD) și două cutii MYC, MBI și MBII, care sunt elemente de secvență foarte conservate implicate în reglarea transcrierii și stabilitatea proteinelor1. Porțiunea centrală a C-Myc conține un semnal de localizare nucleară și alte două elemente de secvență conservate, MBIII și MBIV. Domeniul C-terminal conține motivul bHLHZip, care rămâne parțial nestructurat până când se dimerizează cu o altă proteină bHLHZip, MAX. Apoi formează o structură alfa-helix ordonată, care este supusă mai multor modificări post-translaționale și interacțiuni proteice care reglează funcția c-Myc 1.
funcția și reglarea c-Myc
c-Myc a fost implicată în mai multe procese celulare, inclusiv proliferarea, diferențierea, apoptoza și metabolismul2. Structura cu patru helix A C-Myc și MAX se leagă de secvențele ADN, cum ar fi motivele e-box (5′ – CACGTG -3′), pentru a controla transcrierea genelor specifice. S-a raportat că aceste gene sunt implicate în modificarea cromatinei, replicarea ADN-ului și biogeneza ribozomală și mitocondrială2.
datorită implicării sale într-o varietate de funcții celulare, este esențial ca C-Myc să fie strict reglementat. Transcrierea c-Myc este controlată de semnale de dezvoltare sau mitogene. Deoarece ARNm – ul c-Myc este de scurtă durată, cu un timp de înjumătățire de aproximativ 30 de minute, nivelurile de proteină C-Myc pot fi reduse rapid dacă semnalele de reglementare pozitive scad3. c-Myc poate fi, de asemenea, fosforilat, care direcționează proteina spre degradare prin calea proteazomului ubiquitin4.
c-Myc și cancer
deși expresia c-Myc este adesea reglată în tumori, implicarea sa în calea apoptozei poate ajuta la atenuarea efectului său oncogen. Cu toate acestea, este încă o cauză care contribuie la aproximativ 40% din tumori, inclusiv limfomul Burkitt, tumorile epiteliale și limfomul cu celule B. Acest lucru se datorează faptului că C-Myc nu este doar un regulator critic al proliferării celulare, ci și un regulator al altor procese metabolice, inclusiv glicoliza. Se știe că celulele tumorale favorizează glicoliza, cunoscută sub numele de efectul Warburg, iar C-Myc crește nivelurile transportorilor de glucoză, precum și enzimele glicolitice4.
ca regulator principal al multor procese asociate cu cancerul, c-Myc este o țintă terapeutică atractivă. În prezent sunt explorate mai multe căi, inclusiv oligonucleotide antisens, inhibitori ai histonei deacetilazei și vizând căi strâns legate, cum ar fi calea HIF-1 4.
1. Sammak, S. și colab. Structurile cristaline și studiile de rezonanță magnetică nucleară ale formei Apo a complexului c-MYC: max bHLHZip dezvăluie o regiune de bază elicoidală în absența ADN-ului. Biochimie 58, 3144-3154 (2019).
2. Stoelzle, T., Schwarb, P., Trumpp, A. & Hynes, N. c-Myc afectează traducerea ARNm, proliferarea celulelor și funcția celulelor progenitoare în glanda mamară. BMC Biologie 7, 63 (2009).
3. Kato, G. & Dang, C. funcția oncoproteinei c-Myc. Jurnalul FASEB 6, 3065-3072 (1992).
4. Miller, D., Thomas, S., Islam, A., Muench, D. & Sedoris, K. C-Myc și metabolismul cancerului. Cercetarea Clinică A Cancerului 18, 5546-5553 (2012).