PARADIGM-HF

întrebare clinică

în rândul pacienților cu HFrEF, tratamentul cu un inhibitor al receptorilor de angiotensină-neprilizină reduce mortalitatea CV sau spitalizările cu HF în comparație cu terapia cu inhibitori ECA?

linia de fund

în rândul pacienților cu HFrEF, tratamentul cu un inhibitor al receptorilor de angiotensină-neprilizină reduce mortalitatea CV sau spitalizările cu HF în comparație cu enalapril. De asemenea, este asociat cu o reducere a mortalității din toate cauzele.

puncte majore

terapia cu inhibitori ai ECA reduce mortalitatea la pacienții cu HFrEF și a fost standardul de îngrijire în această boală încă din anii 1990, după publicarea unor studii precum CONSENSUS (1987) și SOLVD (1991), deși ARB pot fi substituite dacă inhibitorii ECA sunt slab tolerați. În timp ce beta-blocantele și antagoniștii aldosteronului au îmbunătățit în continuare supraviețuirea, mortalitatea rămâne ridicată.

Neprilizina este o endopeptidază care descompune peptidele vasoactive (BNP, bradikinină și adrenomedullin); prin urmare, inhibarea acesteia poate reduce remodelarea, vasoconstricția și retenția renală de sodiu și poate îmbunătăți rezultatele în HFrEF. Studiul OVERTURE din 2002 a constatat că utilizarea omapatrilatului (un agent care inhibă ACE, aminopeptidaza P și neprilizina) a redus mortalitatea și spitalizarea în comparație cu utilizarea inhibitorilor ACE. Cu toate acestea, omapatrilatul a fost asociat cu o rată mai mare de angioedem. Utilizarea unui inhibitor de neprilizină plus un ARB (denumit ARNI sau receptor de angiotensină-inhibitor de neprilizină) poate oferi beneficii față de monoterapia cu inhibitor ECA în tratamentul HFrEF fără a crește ratele de angioedem. ARNI experimental numit LCZ696 combină un ARB (valsartan 160 mg) cu un inhibitor de neprilizină (sacubitril). A lipsit un studiu clinic care să evalueze eficacitatea acestuia.

publicat în 2014, Compararea prospectivă sponsorizată de industrie a ARNI cu IECA pentru a determina impactul asupra mortalității și morbidității globale în insuficiența cardiacă (PARADIGM-HF) studiu randomizat 8.399 pacienți cu HFrEF (LVEF 40% și 35% au fost utilizați în diferite puncte ale studiului) și NYHA clasa II-IV simptome la ARNI LCZ696 (sacubitril) 200 mg PO BID sau enalapril 10 mg PO doza de obiectiv din consens și solvd). Dozele au fost ajustate pentru tolerabilitate. Cu o urmărire mediană de 27 de luni, studiul a fost oprit după o analiză pozitivă a eficacității intervalului. Grupul ARNI a avut o reducere a rezultatului primar al mortalității CV sau spitalizării HF (21,8% față de 26,5%; NNT 21), precum și a fiecărei componente individuale. Important, ARNI a avut o reducere semnificativă a mortalității din toate cauzele (17,0% față de 19,8%; NNT 36). ARNI a fost, în general, bine tolerat, cu excepția unei rate mai mari de hipotensiune arterială simptomatică, deși nu la o rată crescută de întrerupere a tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale. Nu a existat nici o diferență în ratele de angioedem.

FDA a urmărit rapid pilula combinată valsartan/sacubitril pentru aprobare în iulie 2015.

ghid

ghid ACC/AHA/HFSA pentru managementul insuficienței cardiace (2016, adaptat)

• la pacienții cu inhibitori ai ECA în stadiul NYHA II-III care tolerează hfref sau ARB, se recomandă înlocuirea cu ARNI pentru îmbunătățirea morbidității și mortalității (COR i, LOE B-R)
• nu prescrieți terapia ARNI concomitent cu inhibitori ai ECA sau în decurs de 36 de ore de la ultima doză de inhibitor ECA (COR III, LOE B-R)
• nu prescrieți terapia ARNI pacienților cu angioedem anterior (COR III, LOE c-EO)

Proiectare

• multicentric, prospectiv, randomizat, studiu comparativ
• N=8399 (8000 necesare de calcul al puterii)
  • ARNI (n = 4187)
  • Enalapril (n=4,212)
• Setare: 1.043 de centre din 47 de țări
• Înscriere: 2009-2012
• urmărire mediană: 27 de luni( oprit după a 3-A analiză intermediară)
• analiză: intenție de tratament
• rezultat primar: Mortalitatea CV sau spitalizarea HF

populație

criterii de includere

• vârstă 18 ani
• NYHA clasa II-IV simptome
• FEVSC 40% până în 2010 moment în care aceasta a fost redusă la 35%
• spitalizări în anul precedent: BNP 150 pg/ml sau NT proBNP 600 pg/ml
• dacă o spitalizare HF în anul anterior: BNP 100 pg/mL sau NT proBNP 400 pg/mL
• inhibitor ECA sau terapie ARB cu doză stabilă pentru 4 săptămâni anterioare, echivalent cu enalapril 10 mg/zi
• Beta-blocant cu doză stabilă pentru 4 săptămâni anterioare

criterii de excludere

• hipotensiune arterială simptomatică
• SBP <100 mmHg la screening sau <95 mmHg la randomizare
• EGFR <30 ml/min/1,73 m2
• reducerea EGFR >25% de la screening la randomizare (modificată la >35%)
• potasiu >5, 2 mmol/L la screening sau > 5.4 mmol / L la randomizare
• istoric de angioedem
• „reacții adverse inacceptabile” cu inhibitori ECA sau ARB

caracteristici inițiale

din grupul ARNI.

• Demografie: vârstă 64 ani, femei 21%,
  • rasă sau etnie: Alb 66%, negru 5%, Asiatic 18%, altele 11%
  • Regiune: N. America 7%, America Latină 17%, W. Europa sau alte 24%, Europa Centrală 33%, Asia-Pacific 18%
• PMH: HTN 71%, DM 35%, AF 36%, HF spitalizare 62%, MI 43%, accident vascular cerebral 9%
• HF detalii: ICM 60%, LVEF 30%, ICD 15%, CRT 7%
  • NYHA class: I 4%, II 72%, III 23%, IV 0.8%, unknown <1%
• Health data: SBP 122 mmHg, HR 72 BPM, BMI 28 kg/m2
• Laboratory: Creatinine 1.13 mg/dL, BNP 255 pg/mL, NT proBNP 1,631 pg/mL
• Medications: Inhibitor ECA 78%, ARB 22% (fără ACE sau ARB 20 pacienți,ACE + ARB 45 pacienți), diuretic 80%, digitalis 29%, beta-blocant 93%, antagonist al aldosteronului 52%

intervenții

Screening

• perioada de administrare a unui singur orb, pacienții cu efecte secundare semnificative nu au continuat pe
  • toți pacienții au primit enalapril 10 mg PO BID timp de două săptămâni, apoi a avut loc pentru o zi, apoi
  • toți pacienții au primit ARNI (LCZ696) la 100 mg PO BID apoi 200 mg PO BID timp de 4-6 săptămâni

autorii remarcă faptul că componenta ARB a LCZ696 200 mg este echivalentă cu valsartan 160 mg

studiu principal

• randomizare la un grup cu sarcini ascunse
  • ARNI-LCZ696 (cunoscut ulterior sub numele de sacubitril / valsartan) 200 mg PO BID
  • Enalapril-Enalapril 10 mg PO BID
• Follow-up q2-8 săptămâni în primele 4 luni, apoi la fiecare 4 luni
• doza de medicament din studiu ar putea fi redusă dacă reacțiile adverse

rezultatele

comparațiile sunt ARNI vs.enalapril.

rezultat primar

mortalitate CV sau HF spitalizare 21,8% față de 26,5% (RR 0,80; IÎ 95% 0,73-0,87; P < 0,001; NNT 21)

rezultate secundare

mortalitate CV 13,3% față de 16,5% (RR 0,80; IÎ 95% 0,71-0,89; P<0,001; NNT 31) HF spitalizare 12,8% față de 15,6% (RR 0,79; IÎ 95% 0,71-0,89 P<0,001; NNT 36) mortalitate de orice cauză 17, 0% față de 19, 8% (RR 0, 84; IÎ 95% 0, 76-0, 93; p<0, 001; NNT 36) modificarea scorului KCCQ la luna 8 din 100, scorurile mai mari indică mai puține simptome și limitări ale HF. Decesele au fost numărate ca un scor de zero. -2,99 vs. -4,63 (între diferența de grup 1,64; IÎ 95% 0,63-2,65; P=0,001) excluzând decesele: scor crescut vs.scor descrescător (între diferența de grup 0,95; IÎ 95% 0.31-1, 59; P=0, 004) AF nou 3, 1% față de 3, 1% (RR 0, 97; IÎ 95% 0, 72-1, 31; P=0, 83) scăderea funcției renale ESRD, scăderea RFCE 50% sau scăderea RFCE 30 mL/min/1, 73 m2 cu RFCE final <60 mL/min/1, 73 m2 2, 2% față de 2, 6% (RR 0, 86; IÎ 95% 0, 65-1, 13; p=0, 28)

analize suplimentare

întreruperea medicației de studiu 17, 8% față de 19, 8% (p=0, 02) doze medii zilnice de medicamente respective 375 mg și 18, 9 mg pierdute la urmărire 11 față de 9 pacienți modificarea semnelor vitale la luna 8 SBP: 3, 2 mmHg mai mic cu Arni (P<0, 001) : Nici o întrerupere diferență în timpul fazei run-in

acest lucru a fost înainte de randomizare. Procente sunt de toate intră run-in faza.

în timpul fazei enalapril: 10,5% eveniment advers: 5,6% anomalie de laborator: 0,6% consimțământ retras: 1,6% abatere de protocol, problemă administrativă sau pierdut la urmărire: 1,3% deces: 0,5% altele: 0,8% în timpul fazei ARNI: 9,3% eveniment advers: 5,8% anomalie de laborator: 0,6% consimțământ retras: 1,1% abatere de protocol, problemă administrativă sau pierdut la urmărire: 1,6% deces: 0,5% alte: 0,8%

analiza subgrupului

pentru rezultatul primar.

NYHA class I or II: ARNI better III or IV: No difference P value for interaction 0.03

There were no significant interactions for other subgroups including age, sex, race, region, eGFR, diabetes, SBP, LVEF, AF, NT-proBNP, HTN, prior use of ACE, prior use of aldosterone antagonist, prior HF hospitalization, or time since HF diagnosis.

Adverse Events

Hypotension Symptomatic: 14.0% vs. 9.2% (P<0.001; NNH 21) Symptomatic and SBP <90 mmHg: 2.7% vs. 1.4% (P<0.001; NNH 77) Resulting in permanent discontinuation: 0.9% vs. 0.7% (P=0.38) Creatinine elevation ≥2.5 mg/dL: 3, 3% vs. 4, 5% (P=0, 007) 3, 0 mg/dL: 1, 5% vs. 2, 0% (P=0, 10) rezultând întreruperea definitivă a tratamentului: 0, 7% VS. 1, 4% (P=0, 002) creșterea potasiului 5, 5 mmol/l: 16, 1% vs. 17, 4% (P=0, 15) 6, 0 mmol/l: 4, 3% VS. 5, 6% (P=0,07) rezultând întreruperea permanentă: 0,3% vs. 0,4% (p=0,56) tuse 11,3% vs. 14,3% (P<0,001) angioedem fără tratament sau antihistaminice: 0,2% vs. 0,1% (p=0,19) utilizarea catecolaminelor sau glucocorticoizilor: 0,1% vs. 0,1% (p=0,52) spitalizare fără compromiterea căilor respiratorii: 0,1% vs. <0,1% (p=0,31) compromiterea căilor respiratorii: Nu există evenimente

critici

• doza de Enalapril a fost diferită de cea utilizată în practica clinică.
• au inclus pacienți cu insuficiență cardiacă NYHA i în analiză, deși nu au îndeplinit criteriile de includere.
• Neprilysin descompune, de asemenea, beta-amiloidul, care se acumulează în creier în boala Alzheimer. Acest studiu a fost prea scurt pentru a evalua rezultatele cognitive.
• brațul de control a testat un inhibitor ECA, în timp ce este posibil să fi fost mai adecvat să se studieze o ARB, deoarece brațul experimental a testat inhibitorul neprilizinei plus ARB.

finanțare

Novartis, producătorul Diovan (marca valsartan) și Entresto (valsartan/sacubitril), a colectat, gestionat și analizat datele.

lecturi suplimentare

1. Yancy CW, și colab. „Ghid ACCF / AHA 2013 pentru gestionarea insuficienței cardiace.”Circulație. 2013; 128: e240-e327.
2. Packer M, și colab. „Compararea omapatrilatului și enalaprilului la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică: studiul randomizat Omapatrilat Versus Enalapril al utilității în reducerea evenimentelor (uvertură).”Circulație. 2002;106(8):920-926.
3. scriitori FDA. „Comunicat de presă FDA: FDA aprobă un nou medicament pentru tratarea insuficienței cardiace.”FDA.gov. Publicat 2015-07-07. Accesat 2015-07-08.
4. Yancy CW și colab. 2016 ACC/AHA/HFSA s-a concentrat pe noua terapie farmacologică pentru insuficiența cardiacă: o actualizare a Ghidului ACCF / AHA din 2013 pentru gestionarea insuficienței cardiace: un raport al Colegiului American de Cardiologie / American Heart Association Task Force privind ghidurile de practică clinică și Societatea de insuficiență cardiacă din America. Circulație 2016. 134: e282-93.
5. Jessup M. ” Editorial: Inhibarea neprilizinei – o terapie nouă pentru insuficiența cardiacă.”New England Journal of Medicine. 2014; epublicat 2014-08-30. Accesat 2014-08-30.
6. Foster W. „comentariu Online: consecințe neintenționate.”La secțiunea de comentarii a publicării lui NEJM a PARADIGM-HF. Publicat 2014-08-30. Accesat 2014-08-30.