D. Physostigmine
Physostigmine a fost unul dintre primii agenți studiați ca tratament pentru tulburările cognitive produse de deficitul colinergic în AD (Drachman și Leavitt, 1974; Davis și colab., 1978; Bartus și colab., 1982). Fizostigmina, un alcaloid natural, este un inhibitor reversibil, neselectiv al colinesterazei, fiind mai selectiv pentru AChE decât butirilcolinesteraza. Poate fi administrat oral și parenteral cu un răspuns variabil la doză și o fereastră terapeutică îngustă. Fizostigmina, administrată pe cale orală, prezintă o biodisponibilitate ridicată, dar variabilă, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 20-30 min (Whelpton, 1983; Whelpton și Hurst, 1985; Johansson și Nordberg, 1993). Datorită timpului de înjumătățire foarte scurt, administrarea la fiecare 2 ore a fost necesară în studiile inițiale (Beller și colab., 1985; Stern și colab., 1987). Rapoartele anterioare s-au bazat pe administrarea intravenoasă de fizostigmină (Christie și colab., 1981; Davis și Mohs, 1982). Studii cu calea orală de administrare (Mohs și colab., 1985; Beller și colab., 1985, 1988; Jenike și colab., 1990) a raportat îmbunătățirea cognitivă cu acest agent. Mai multe dintre aceste studii pilot nu au fost controlate; au testat un număr mic de subiecți și au folosit diferite căi de administrare a fizostigimei și o varietate de instrumente psihometrice. Cu toate acestea, cercetătorii au demonstrat în mod constant îmbunătățirea cognitivă într-un subgrup (30%) dintre pacienți. Variabilitatea absorbției, a metabolismului, a penetrării sistemului nervos central și a concentrației plasmatice, împreună cu un timp de înjumătățire scurt cu o curbă de răspuns inversată în formă de U au împiedicat utilizarea fizostigminei ca o alegere viabilă în tratamentul AD. Cu toate acestea, o fizostigmină cu acțiune îndelungată este în prezent în curs de investigare, iar rezultatele raportate sunt încurajatoare. Mai exact, într-un studiu de 6 săptămâni, controlat cu placebo, dublu-orb (Thal și colab., 1996) cu o cohortă inițială de 1111 subiecți tratați cu fizostigmină cu eliberare controlată, un subgrup (366) de pacienți cu AD, care au prezentat unele îmbunătățiri în timpul perioadei inițiale de titrare a dozei, au intrat în faza activă și au fost randomizați la placebo față de „cea mai bună doză” de fizostigmină. La sfârșitul perioadei de 6 săptămâni, pacienții tratați cu fizostigmină au obținut scoruri mai mari decât pacienții tratați cu placebo la scorurile ADAS (1, 75 puncte) și CGIC (0, 26 puncte). Într-o săptămână 24, studiu de grup paralel (Thal și colab., 1999) cu 475 de pacienți randomizați în trei grupuri—placebo și fizostigmină cu eliberare controlată la 30 sau 36 mg pe zi-a fost observată o diferență de 2,9 puncte în ADAS—Cog și o diferență de 0,3 puncte în favoarea acestui agent față de placebo. În ambele studii, un număr semnificativ de pacienți s-au retras înainte de finalizarea studiului, în timp ce mai mult de 40% au raportat greață și vărsături, ridicând întrebări cu privire la utilitatea clinică a acestui medicament. Hepatotoxicitatea sau discraziile sanguine nu au apărut. Un studiu recent publicat, de 24 de săptămâni, controlat cu placebo, la 204 pacienți tratați cu administrarea transdermică a două doze diferite de fizostigmină (30 și 60 mg) nu a reușit să arate niciun efect benefic (Moller și colab., 1999).
datele, sugerând că manipulările farmacologice ale sistemului noradrenergic pot îmbunătăți cogniția, au condus în studii care investighează un posibil rol al agoniștilor-cum ar fi clonidina sau guanfacina—și antagonistul—yohimbina-a-2-A, în procesele cognitive de învățare și memorie (Coull, 1994). În conformitate cu cele de mai sus, studiile cu fizostigmină în asociere cu modulatori ai sistemului noradrenergic ca clonidină (Davidson și colab., 1989) sau selegilină (Marin și colab., 1995) au fost efectuate, pentru a realiza augmentarea atât a neurotransmisiei colinergice, cât și a noradrenergiei. Aceste studii au demonstrat eficacitatea și siguranța tratamentelor combinate. Cu toate acestea, au fost prea mici pentru a oferi un răspuns clar cu privire la utilitatea potențială a tratamentelor combinate. Eficacitatea tratamentelor de mai sus este încă explorată.