medicamentele antitiroidiene (ATDs) au fost introduse pentru îngrijirea clinică cu mai mult de șase decenii în urmă și au revoluționat tratamentul hipertiroidismului (1). Cu toate acestea, aceste medicamente au fost introduse cu mult înainte de standardele riguroase actuale de testare preclinică și clinică care includ evaluarea potențialului teratogen.
rapoartele timpurii de caz au descris aplazia cutis asociată cu utilizarea metimazolului (MMI) în timpul sarcinii (2), în timp ce au existat puține rapoarte de defecte congenitale la sugarii născuți de mame care au luat propiltiouracil (PTU). Astfel, a evoluat noțiunea că MMI (sau compusul părinte carbimazol) a fost teratogen, în timp ce PTU a fost sigur pentru utilizare în timpul sarcinii. Rapoartele care descriu atrezia choanală și trăsăturile faciale comune la copiii născuți de mame care au luat MMI la începutul sarcinii au cristalizat în continuare credința că există o embriopatie specifică metimazolului (3, 4).
având în vedere că până la 4000 de femei pe an în Statele Unite vor avea boala Graves (GD) (5), stabilirea dacă PTU sau MMI ar trebui utilizate preferențial în timpul sarcinii a devenit subiectul revizuirilor grupului de experți. Încă din 2007, Un ghid de Practică Clinică al Societății Endocrine (6) a afirmat noțiunea de teratogenitate potențială a MMI și a recomandat utilizarea PTU exclusiv în timpul sarcinii (6).
cu toate acestea, atunci când apelul clarion a fost ridicat în 2009 cu privire la toxicitatea hepatică potențială și insuficiența hepatică asociate cu utilizarea PTU (1 din 2000 de copii și 1 din 10 000 de adulți) (7, 8), femeile care au luat ATDs în timpul sarcinii s-au confruntat cu o nouă dilemă. Iau MMI pentru a-mi scuti riscurile de hepatotoxicitate și pentru a-mi pune copilul în pericol sau iau PTU pentru a-mi scuti copilul de rău și pentru a mă pune în pericol?
confruntându-se cu această problemă, în 2009 Asociația Americană a tiroidei și Asociația Americană a Endocrinologilor Clinici Taskforce privind hipertiroidismul și alte cauze ale tirotoxicozei au propus ca PTU să fie utilizat în primul trimestru și MMI să fie utilizat în restul sarcinii, o strategie care vizează minimizarea riscurilor atât pentru mamă, cât și pentru făt (9). Această recomandare de avertizare a venit cu renunțarea la faptul că datele referitoare la riscurile relative ale defectelor de naștere ale MMI și PTU au fost modeste și contradictorii (9). Grupul a solicitat, de asemenea, cercetări de bază suplimentare și studii epidemiologice și clinice (9).
raportul lui Andersen et al (10) din acest număr al JCEM este cel mai recent dintr-o serie de studii pe această temă din ultimii ani. Datele lor convingătoare contestă ideea că PTU nu este teratogen și pun riscurile relative ale defectelor de naștere ale PTU și MMI în perspectivă clinică.
examinând o cohortă Daneză la nivel național de 817 093 de copii, autorii au identificat 564 de sugari expuși la PTU în timpul sarcinii timpurii, 1097 de sugari expuși la MMI (sau carbimazol), 159 de copii expuși atât la PTU, cât și la MMI și o mare populație de control neexpusă (10). Datorită unui sistem centralizat de raportare a asistenței medicale, autorii au putut evalua riscurile de malformații congenitale într-un mod care a minimizat lacunele de date, raportarea erorilor de părtinire și abandonul pacientului.
autorii au descoperit o prevalență relativ ridicată a defectelor congenitale la copiii expuși la ATDs la începutul sarcinii. Ratele comparabile ale defectelor congenitale au fost observate la fetușii expuși la PTU (8,0%), MMI (9,1%) și MMI și PTU 10,1%, comparativ cu 5% la copiii neexpuși (10). PTU a fost cel mai frecvent asociat cu malformații în regiunea feței și gâtului, iar unii copii expuși la PTU au fost diagnosticați cu defecte ale sistemului cardiovascular, inclusiv defecte septale cardiace, stenoză a valvei pulmonare și stenoză a arterei pulmonare (10). În comparație, MMI a fost asociat cu atrezie choanală, atrezie esofagiană, omfalocel, anomalii ale ductului omfalomesenteric și aplazie cutis. Terapia asociată a fost asociată cu malformații ale aparatului urinar (10).
studiile din Danemarca completează investigațiile epidemiologice recente și științifice de bază ale acestei probleme din alte părți ale globului. Yoshihara și colab (11) au analizat rezultatele a 6744 de femei japoneze cu GD care au rămas însărcinate. Autorii au identificat 1426 de femei tratate cu MMI, 1578 de femei tratate cu PTU și 2065 de femei care nu au primit niciun medicament pentru tratamentul GD în primul trimestru de sarcină (11). Rata anomaliilor majore a fost de 4,1% în grupul MMI, 1,9% în grupul PTU și 2.1% în grupul netratat (11). Defectele congenitale observate în grupul MMI au inclus aplazia cutis, omfalocelul, anomaliile canalului omfalomesenteric și atrezia esofagiană (11). Defectele congenitale observate în grupul PTU au inclus sindactilie, malrotație intestinală, anus imperforat, hidronefroză și situs inversus (11).
ca răspuns la o solicitare a Dr.Donald Mattison, la acea vreme la Institutul Național de sănătate a copilului și Dezvoltare Umană Eunice Kennedy Shriver, Centrul Internațional de supraveghere și cercetare a defectelor congenitale, care implică mai multe țări diferite, a utilizat o abordare epidemiologică controlată de caz pentru a examina și această problemă (12). Un total de 127 de sugari s-au născut din mame cu expunere la ATD în primul trimestru (12). Dintre cele 52 de tipuri de malformații analizate, s-a constatat că situsul invers, disgeneza renală și defectele tractului de ieșire cardiacă sunt asociate cu expunerea prenatală la PTU (12). MMI a fost asociat cu atrezia choanală și omfalocelul (12).
grupul nostru a investigat, de asemenea, datele Food and Drug Administration (FDA) obținute prin Legea privind libertatea de informare (S. A. Rivkees, date nepublicate). Au fost revizuite fișierele sistemului de raportare a evenimentelor adverse FDA pentru PTU și MMI. Au fost raportate în total 375 de evenimente adverse cu PTU și 625 cu MMI. Au existat 19 rapoarte de defecte congenitale cu PTU (5% din toate rapoartele) și 40 de rapoarte cu MMI (6,4% din toate rapoartele). Defectele congenitale sau problemele perinatale asociate cu PTU au inclus stenoză anală, aplazie cutis, boli cardiace congenitale, sindrom Dandy Walker, displazie scheletică, anomalii gastro-intestinale, defecte ale membrelor, polidactilie și defecte ale craniului. Defectele congenitale sau problemele perinatale asociate cu MMI au inclus stenoză anală, aplazie cutis, boli cardiace congenitale, atrezie esofagiană, anomalii gastro-intestinale și omfalocel. Datorită naturii datelor, nu a fost posibilă evaluarea frecvenței sau incidenței acestor defecte congenitale.
impactul acestei probleme asupra practicii obstetricale a fost demonstrat, de asemenea, într-o analiză retrospectivă a cererilor de despăgubire de asigurare comercială efectuată în Statele Unite folosind o bază de date care conține 904 497 de femei (5). Prevalența medie anuală a GD a fost de 2,46 la 1000 de femei însărcinate. Ratele defectelor congenitale la 1000 de sugari au fost de 55,6 pentru femeile tratate cu MMI, 72,1 pentru femeile tratate cu PTU și 58,8 în rândul femeilor fără tratament (5). Interesant, aceste studii au arătat, de asemenea, că rata sarcinilor terminate precoce a fost mult mai mare în rândul femeilor prescrise MMI (31%) decât PTU (9%) (5). Având în vedere avertismentele actuale conform cărora MMI poate fi asociată cu un risc crescut de malformații congenitale, este posibil ca femeile care luaseră MMI să fi fost încurajate sau să simtă nevoia de a-și întrerupe sarcinile. Există într-adevăr un precedent pentru modul în care percepția incorectă a riscului poate influența întreruperea sarcinii. După explozia reactorului nuclear de la Cernobîl, de exemplu, multe sarcini din Grecia au fost întrerupte, în ciuda faptului că nu erau expuse riscului (13). Și, ca în acest exemplu, există puține date care să susțină noțiunea că sarcinile trebuie întrerupte din cauza expunerii la MMI.
date noi au apărut, de asemenea, din studiile la animale. Recunoscând că testarea teratogenității de bază nu a fost efectuată pe modele animale standard, au fost efectuate o serie de studii finanțate de Institutele Naționale de sănătate pe diferite modele animale (14, 15). La șoarecii tratați pentru o perioadă scurtă în timpul perioadei critice de embriogeneză cu doze de MMI sau PTU care sunt de până la 20 de ori mai mari decât cele utilizate la om, nu s-au observat efecte adverse cu MMI (14). La șoarecii tratați cu PTU în timpul embriogenezei, s-au observat închiderea întârziată a tubului neural și anomalii cardiace (14). Studiile de analiză genetică au arătat că PTU a interferat cu cascadele moleculare asociate cu procesele de migrare celulară (14). Recunoscând că aceste studii au implicat tratament pe termen scurt cu ATDs în timpul sarcinii, se efectuează acum studii toxicologice formale suplimentare folosind șoareci și șobolani tratați cu PTU sau MMI pe întreaga durată a sarcinii și evaluați la sfârșitul gestației, după naștere și la vârsta adultă.
s-au efectuat, de asemenea, studii asupra embrionilor de broască, care facilitează tratamentul embrionilor în stadii de dezvoltare mai timpurii decât este posibil la șoareci (15). Nu au fost observate defecte de dezvoltare după tratamentul embrionilor izolați cu MMI, chiar și la concentrații foarte mari ale medicamentului (15). Cu toate acestea, expunerea la PTU a fost asociată cu defecte de dezvoltare care includ defecte de lateralizare, situs inversus și malrotare a sistemului intestinal. Când a fost examinată funcția ciliară a plăcii de acoperiș gastrocoel, care este similară cu regiunea nodală a mamiferelor care guvernează lateralizarea dezvoltării stânga-dreapta, s-a constatat că PTU perturbă modelul normal al fluxului ciliar de la stânga la dreapta (15). Aceste observații oferă o explicație biologică pentru studiile clinice care descriu situs inversus, alte lateralizări și defecte de înfășurare intestinală asociate cu expunerea prenatală la PTU (11, 12).
Reflectând asupra raportului lui Andersen et al (10) și a celorlalte studii recente pertinente, putem acum să renunțăm la înțelepciunea convențională că MMI este teratogen și PTU nu este. De asemenea, putem pune riscurile relative ale terapiei PTU și MMI în timpul sarcinii într-o perspectivă adecvată. Este corect să spunem că oricare dintre medicamente poate fi asociată cu un risc mic de defecte congenitale, poate o dublare, care poate varia de la 2-10%. Această rată a defectelor congenitale trebuie luată în considerare pe fondul unei rate a defectelor congenitale de 1-5% (5, 10-12) și faptul că chiar și cel mai puternic toxic sau teratogen de dezvoltare poate crește rata defectelor structurale la 40%. În plus, defectele congenitale raportate legate de ATD nu sunt asociate cu tulburări intelectuale și pot fi tratate fie medical, fie chirurgical, cu rezultate bune.
unde mergem de aici? Ce recomandăm femeilor care vor fi tratate pentru hipertiroidism în timpul sarcinii în prezent și în viitor?
în primul rând, trebuie să recunoaștem că fiecare ATD poate prezenta un risc potențial pentru făt. Riscul de malformații congenitale asociate poate varia de la 2-10% și poate diferi între PTU și MMI. De asemenea, este posibil ca aceste potențiale riscuri de complicații fetale să se refere și să fie mai mari la femeile gravide tratate cu ATDs în primul trimestru, comparativ cu al doilea și al treilea trimestru. Cu toate acestea, această ipoteză nu a fost testată clinic. În al doilea rând, în timp ce este important pentru noi să solicităm dezvoltarea de noi atd-uri mai puțin toxice, trebuie să recunoaștem aici și acum. În prezent, există doar două atd-uri și nu există medicamente noi care să se învârtă la orizont. În al treilea rând, indiferent dacă este intenționat sau nu, ideea falsă că MMI este teratogenă și PTU nu contribuie la întreruperea sarcinii.
în al patrulea rând, trebuie să recunoaștem că stările hiper – sau hipotiroidice în timpul sarcinii plasează atât mama, cât și fătul în pericol, cu riscuri care depășesc cele ale ATDs. Este bine recunoscut faptul că managementul medical al GD în timpul sarcinii este o provocare și poate fi asociat cu modificări anormale ale nivelului hormonilor tiroidieni. În ceea ce privește acest punct ulterior, hipotiroidismul în timpul sarcinii este asociat cu un risc crescut de avort spontan și o posibilă capacitate intelectuală redusă a puilor (16). Hipertiroidismul în timpul sarcinii este asociat cu pierderea sarcinii, creșterea fetală redusă și furtuna tiroidiană (16).
terapia non-medicală a hipertiroidismului în timpul sarcinii este, de asemenea, complicată. Terapia cu iod radioactiv este contraindicată în timpul sarcinii (17). Tiroidectomia chirurgicală este asociată cu un risc crescut de pierdere a sarcinii atunci când este efectuată în primul și al treilea trimestru, ceea ce duce la recomandarea ca femeile să fie operate în al doilea trimestru (17). Chiar și în timpul celui de-al doilea trimestru, există un risc de 5% sau mai mult de pierdere fetală asociată cu intervenția chirurgicală (18). În comparație, în starea non-gravidă, administrată corect, iodul radioactiv poate fi utilizat cu risc redus, iar riscurile intervenției chirurgicale sunt, de asemenea, scăzute atunci când sunt efectuate de chirurgii tiroidieni cu volum mare (17).
astfel, răspunsul la întrebarea „care sunt atd-urile optime în timpul sarcinii?”nu este nici PTU sau MMI, ci mai degrabă prevenirea nevoia lor. Marea majoritate a femeilor cu ATDs în timpul sarcinii au GD preexistent (5, 10, 11). Datele abundente arată că GD se rezolvă spontan doar la o minoritate de adulți (17, 19). Ca atare, trebuie să ne întrebăm, de ce continuăm să negăm femeilor aflate la vârsta fertilă terapia definitivă, fie sub formă de iod radioactiv, fie prin intervenție chirurgicală, pentru o afecțiune care se remite mai puțin frecvent, conducând femeile pe o cale de alegeri neplăcute?
mulțumiri
această lucrare a fost susținută de Institutul Național de sănătate Grant R01HD065200
dezvăluire rezumat: autorul nu are nimic de declarat.
pentru articol Vezi pagina
abrevieri
-
ATD
medicament antitiroidian
-
HG
boala Graves
-
MMI
metimazol
-
PTU
propiltiouracil.
.
.
.
;
:
–
.
,
.
.
.
;
:
.
,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
și colab. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
și colab. .
.
.
;
:
.
,
.
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
.
,
,
și colab. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
și colab. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
;
:
.
,
,
,
,
,
.
.
.
;
:
.
,
,
,
,
.
.
.
;
:
.
,
,
și colab. .
.
.
;
:
–
.
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
și colab. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
.
.
.
;
:
–
;
.
.
.
;
:
–
.