revizuirea compușilor naturali de plumb cumarină pentru activitatea lor farmacologică

rezumat

cumarina (2h-1-benzopiran-2-onă) este un produs natural derivat din plante cunoscut pentru proprietățile sale farmacologice, cum ar fi proprietățile antiinflamatorii, anticoagulante, antibacteriene, antifungice, antivirale, anticanceroase, antihipertensive, antituberculoase, anticonvulsivante, antiadipogene, antihiperglicemice, antioxidante și neuroprotectoare. Expunerea dietetică la benzopirone este semnificativă, deoarece acești compuși se găsesc în legume, fructe, semințe, nuci, cafea, ceai și vin. Având în vedere toxicitatea scăzută stabilită, ieftinitatea relativă, prezența în dietă și apariția în diferite remedii pe bază de plante a cumarinelor, pare prudent să se evalueze în continuare proprietățile și aplicațiile acestora.

1. Introducere

cumarinele (2h-1-benzopiran-2-onă) (1) constau dintr-o mare clasă de substanțe fenolice găsite în plante și sunt fabricate din inele de benzen fuzionat și inele de pironă de tip impletit . Peste 1300 de cumarine au fost identificate ca metaboliți secundari din plante, bacterii și ciuperci . Compusul prototipic este cunoscut sub numele de 1,2-Benzopironă sau, mai puțin frecvent, ca acid hidroxicinamic și lactonă și a fost bine studiat. Cumarinele au fost găsite inițial în fasolea tonka (Dipteryx odorata Wild) și sunt raportate la aproximativ 150 de specii diferite distribuite în aproape 30 de familii diferite, dintre care câteva importante sunt Rutaceae, Umbelliferae, Clusiaceae, Guttiferae, Caprifoliaceae, Oleaceae, Nyctaginaceae, și Apiaceae. (Vezi Schema 1.)

deși distribuite în toate părțile plantei, cumarinele apar la cele mai înalte niveluri din fructe (fructe Bael (Aegle marmelos) , Tetrapleura tetraptera TAUB (Mimosaceae) , afine și mure), semințe (boabe tonka) (Calophyllum cerasiferum Vesque și Calophyllum inophyllum Linn) urmate de rădăcini (Ferulago campestris), frunze (Murraya paniculata), Phellodendron amurense var. wilsonii și latexul copacului pădurii tropicale Calophyllum teysmannii var. inophylloide ceai verde și alte alimente, cum ar fi cicoare. De asemenea , se găsesc la niveluri ridicate în unele uleiuri esențiale , cum ar fi uleiul de cassia, uleiul de coajă de scorțișoară și uleiul de lavandă . Condițiile de mediu și schimbările sezoniere ar putea influența incidența cumarinelor în diferite părți ale plantei. Funcția cumarinelor este departe de a fi clară, deși sugestiile includ regulatori de creștere a plantelor, bacteriostatice, fungistate și chiar deșeuri .

biosinteza cumarinei este revizuită de Bourgaud și colab. . Există tipuri de cumarine găsite în natură datorită diferitelor permutări cauzate de substituții și conjugări; cu toate acestea, majoritatea studiilor farmacologice și biochimice au fost efectuate asupra cumarinei în sine și asupra metabolitului său principal, 7-hidroxicumarinei la om . Unele dintre aceste lucrări farmacologice anterioare asupra cumarinei au fost revizuite , iar alte recenzii mai cuprinzătoare se referă la apariția, chimia și proprietățile biochimice ale cumarinelor naturale simple și mai complexe.

2. Clasificarea cumarinelor

cumarinele naturale sunt clasificate în principal în șase tipuri pe baza structurii chimice a compușilor (Tabelul 1). Proprietățile fizico-chimice și aplicațiile terapeutice ale cumarinelor naturale depind de modelul de substituție.

3. Coumarins and Pharmacological Activity

3.1. Cumarinele pentru activitate antiinflamatorie

cumarina (1) prezintă proprietăți antiinflamatorii și este utilizată în tratamentul edemelor. Aceasta elimină proteinele și fluidul edematic din țesutul rănit prin stimularea fagocitozei, a producției de enzime și, prin urmare, a proteolizei . Un alt compus imperatorin (2) prezintă, de asemenea, activitate antiinflamatoare în macrofagul de șoarece stimulat de lipopolizaharide (RAW264.7) in vitro și un model de edem al labei de șoarece indus de caragenan in vivo. Imperatorina blochează expresia proteică a sintazei de oxid nitric inductibil și a ciclooxigenazei-2 în RAW264.7 stimulată de lipopolizaharide . Esculetina (3) a fost izolată din Cichorium intybus și Bougainvillea spectabilis Wild (Nyctaginaceae). A prezentat activitate antiinflamatorie în colita de șobolan indusă de acidul trinitrobenzensulfonic . Esculetina (3) inhibă enzimele ciclooxigenazei și lipoxigenazei, de asemenea, din generația de anioni superoxid dependenți de neutrofile . (Vezi Schema 2.)

3.2. Cumarinele pentru activitatea anticoagulantă

dicumarolul (4) a fost găsit în trifoiul dulce și a prezentat activitate anticoagulantă . (A Se Vedea Schema 3.)

cumarinele sunt antagoniști ai vitaminei K care își produc efectul anticoagulant prin interferența cu interconversia ciclică a vitaminei K și a epoxidului său 2,3 (epoxid de vitamina K) . Vitamina K este un cofactor pentru carboxilarea posttranslationala a reziduurilor de glutamat la carboxiglutamati de pe regiunile n-terminale ale proteinelor dependente de vitamina K (Figura 1) .

acești factori de coagulare (factorii II, VII, IX și X) necesită carboxilare cu X-X pentru activitatea lor biologică. Cumarinele își produc efectul anticoagulant prin inhibarea ciclului de conversie a vitaminei K, determinând astfel producția hepatică de proteine parțial carboxilate și decarboxilate cu activitate procoagulantă redusă . Pe lângă efectul lor anticoagulant, antagoniștii vitaminei K inhibă carboxilarea proteinelor anticoagulante reglatoare C și s și, prin urmare, au potențialul de a exercita un efect procoagulant. În prezența ionilor de calciu, carboxilarea determină o modificare conformațională a proteinelor de coagulare care promovează legarea la cofactori pe suprafețele fosfolipide. Reacția de carboxilare necesită forma redusă de vitamina K (vitamina ), oxigen molecular și dioxid de carbon și este legată de oxidarea vitaminei la epoxidul de vitamina K. Epoxidul de vitamina K este apoi reciclat în vitamină prin două etape de reductază. Primul, care este sensibil la antagonistul vitaminei K , reduce epoxidul de vitamina K la vitamina K1 (forma alimentară naturală a vitaminei K1), în timp ce al doilea, care este relativ insensibil la antagoniștii vitaminei K, reduce vitamina K1 la vitamina . Tratamentul cu antagoniști ai vitaminei K duce la epuizarea vitaminei , limitând astfel carboxilarea de la xqua a proteinelor coagulante dependente de vitamina K. Efectul cumarinelor poate fi contracarat de vitamina K1 (fie ingerată în alimente, fie administrată terapeutic), deoarece a doua etapă a reductazei este relativ insensibilă la antagoniștii vitaminei K (Figura 1). Pacienții tratați cu o doză mare de vitamina K1 pot deveni, de asemenea, rezistenți la warfarină timp de până la o săptămână, deoarece vitamina K1 se acumulează în ficat și este disponibilă reductazei insensibile la cumarină.

3.3. Cumarinele pentru activitate antibacteriană

cumarina (1) în sine are o activitate antibacteriană foarte scăzută, dar compușii cu substituții de hidrocarburi cu lanț lung, cum ar fi ammoresinol (5) și ostruthin (6) prezintă activitate împotriva unui spectru larg de bacterii Gram +ve, cum ar fi Bacillus megaterium, Micrococcus luteus, Micrococcus lysodeikticus și Staphylococcus aureus . Un alt compus cumarinic anthogenol (7) din fructele verzi ale Aegle marmelos prezintă activitate împotriva enterococului. Imperatorin (2) , o furanocumarină izolată din Angelica dahurica și Angelica archangelica (Umbelliferae), prezintă activitate împotriva Shigella dysenteriae . Grandivittin (8), agasyllin (9), benzoat de aegelinol (10) și osthole (11) au fost izolate din rădăcinile Ferulago campestris (Apiaceae) . Felamidina (12) a fost, de asemenea, izolată din Ferulago campestris . Aegelinolul și agasyllin au prezentat o activitate antibacteriană semnificativă împotriva tulpinilor bacteriene gram-pozitive și Gram-negative izolate clinic, cum ar fi Staphylococcus aureus, Salmonella typhi, Enterobacter cloacae și Enterobacter aerogenes. De asemenea, s-a constatat activitate antibacteriană împotriva Helicobacter pylori, unde s-a demonstrat o inhibare dependentă de doză între 5 și 25 mg/mL. (Vezi Schema 4.)

multe dintre cumarinele naturale existente au fost izolate de plantele superioare; unele dintre ele au fost descoperite în microorganisme. Membrii cumarinei importanți aparținând surselor microbiene sunt novobiocina, coumermicina și chartreusina. Novobiocin (13) a fost izolat ca metabolit fungic din Streptomyces niveus și Streptomyces spheroides și a prezentat activitate antibacteriană cu spectru larg împotriva organismelor Gram-pozitive, cum ar fi difteria Corinebacterium, Staphylococcus aureus, Streptomyces pneumoniae și Streptomyces pyogenes și organisme Gram-negative, cum ar fi Haemophillus influenzae, Neisseria meningitides și Pasteurella și a prezentat activitate de inhibare a ADN-girazei . Coumermicina (14), adică similară structural cu novobiocina, este de aproape 50 de ori mai puternică decât novobiocina, împotriva Escherichia coli și Staphylococcus aureus, dar produce o acțiune bacteriostatică, iar organismul a dezvoltat rezistență treptat. Coumermicina inhibă, de asemenea, supracoilarea ADN-ului catalizat de Escherichia coli ADN girază . (Vezi Schema 5.)

Chartreusina (15) a fost izolată din Streptomyces chartreusis și are o structură neobișnuită și a fost predominant activă împotriva bacteriilor Gram-pozitive , dar datorită toxicității sale, compusul nu a fost încercat pentru aplicare terapeutică. (A Se Vedea Schema 6.)

3.4. Cumarine pentru activitate antifungică

Osthole (11) este un derivat cumarinic bioactiv extras din plante medicinale precum Angelica pubescens , Cnidium monnieri și Peucedanum ostruthium . Osthole a prezentat un spectru larg de activitate antifungică împotriva agenților patogeni importanți ai plantelor, cum ar fi Rhizoctonia solani, Phytophtora capsici, Botrytis cinerea, Sclerotinia sclerotiorum și Fusarium graminearum . Un număr de cumarine au fost testate pentru activitate antifungică, iar cele trei cele mai eficiente sunt psoralen (16) , imperatorin (2) și ostruthin (6). (A Se Vedea Schema 7.)

3.5. Cumarinele pentru activitatea antivirală

o mare varietate de produse naturale au fost descrise ca agenți anti-HIV, iar compușii cu nucleu de cumarină sunt printre ei. Inofilurile și calanolidele reprezintă noi derivați cumarinici inhibitori ai HIV. Inophyllum A (17), inophyllum B (18), inophyllum C (19), inophyllum E (20), inophyllum P (21), inophyllum G1 (22) și inophyllum G2 (23) au fost izolate din melcul African gigant, Achatina fulica. Inofilele B și P (18 și 21) au inhibat REVERSTRANSCRIPTAZA HIV (RT) cu valori IC50 de 38 și, respectiv, 130 nM și ambele au fost active împotriva HIV-1 în culturi celulare (IC50 de 1,4 și 1,6 MMC) . (Vezi Schema 8.)

doi izomeri, ( + )- calanolida A (24) și (−)- calanolida B (25), au fost izolați din frunzele Calophyllum lanigerum (Clusiaceae). Calanolidele a și B au fost complet protectoare împotriva replicării HIV-1 . ( + )- Calanolida a este un inhibitor RT non-nucleozidic cu activitate puternică împotriva HIV-1. (−)- Calanolida B și (- ) – dihidrocalanolida B (26) posedă proprietăți antivirale similare cu cele ale (+) – calanolidei A. Ambele (+)- calanolidă A și ( + )- dihidrocalanolidă a (27) sunt stabile la pH neutru și în prezent sunt în curs de dezvoltare pentru tratamentul infecțiilor cu HIV. Cu toate acestea, la un pH < 2,0 timp de 1 oră, 73% din (+)-calanolida a a fost transformată în (+)-calanolida B, în timp ce 83% din (+)-dihidrocalanolida a a fost transformată în (+)-dihidrocalanolida b . Anterior, inophyllum a (17) și (−)-calanolida B (25) au fost izolate din uleiul semințelor de Calophyllum inophyllum Linn și, respectiv, Calophyllum cerasiferum Vesque. Ambele aparțin familiei Clusiaceae și sunt cunoscute pentru inhibitorii puternici ai RT HIV-1 . (Vezi Schema 9.)

Piranocumarinele precum pseudocordatolida C (28) și calanolida F (29) au fost izolate din extracte de Calophyllum lanigerum var. austrocoriaceum și Calophyllum teysmannii var. inofiloid (rege) P. F. Stevens (Clusiaceae). Ambii compuși au prezentat activitate anti-HIV . Imperatorina (2) inhibă, de asemenea, fie infecția HIV-1 recombinantă pseudotipată cu virusul stomatitei veziculoase, fie infecția HIV-1 recombinantă învelită cu gp160 în mai multe linii de celule T și în celulele HeLa . (A Se Vedea Schema 10.)

3.6. Cumarinele pentru activitatea anticancerigenă

Imperatorin (2) au prezentat efecte anticancerigene . Osthole (11) este eficient în inhibarea migrației și invaziei celulelor cancerului de sân prin vindecarea rănilor și teste transwell. Testele de luciferază și zimografie au arătat că osthole inhibă eficient promotorul metaloproteinazei matricei și activitatea enzimatică, care ar putea fi una dintre cauzele care duc la inhibarea migrației și invaziei de către osthole . Esculetina (3) a prezentat activități antitumorale și salvează neuronii primari cultivați de toxicitatea N-metil-D-aspartat . Efectele protectoare ale fraxinei (30) împotriva citotoxicității induse de peroxidul de hidrogen au fost examinate în celulele endoteliale ale venei ombilicale umane . Majoritatea cumarinelor grandivittin (8), agasyllin (9), benzoat de aegelinol (10) și osthole (11) din planta Ferulago campestris au prezentat o activitate citotoxică marginală împotriva liniei celulare a cancerului pulmonar A549 . S-a demonstrat că chartreusina (15) prezintă proprietăți antitumorale împotriva leucemiilor murine l1210, p388 și melanomului B16 . 3 ” – Demetilchartreusina (31) este un antibiotic antitumoral nou produs de Streptomyces chartreusis și a fost un analog structural al chartreusinei care conține același aglicon al chartreusinei, dar diferite părți de zahăr . (A Se Vedea Schema 11.)

cumarina (1) Care este izolată sub formă de ulei de frunze de cassia a prezentat activitate citotoxică .

3.7. Cumarinele pentru activitate antihipertensivă

Dihidromammea C/OB (32) este o cumarină nouă care a fost izolată din semințele arborelui vest-African Mammea africana Sabine (Guttiferae) . Structura moleculară a fost elucidată prin metoda cu raze X cu un singur cristal . Efectele antihipertensive ale extractelor de metanol și diclormetan din scoarța tulpinii de la Mammea africana la șobolanii hipertensivi masculi Albino Wistar, induși de esterul metilic NW-nitro-L-arginină, cântărind 250-300 g de șobolani vechi de 12-16 săptămâni, au fost utilizați în studii . Extractele de diclormetan și metanol din scoarța tulpinii de la Mammea africana au prezentat o activitate antihiperglicemică semnificativă și au îmbunătățit modificările metabolice la șobolanii diabetici Albino Wistar masculi induși de streptozotocină (copii de 3 luni, cântărind 200-250 g) . Efectele vasodilatatoare ale cumarinei sunt raportate și asupra celulelor miocardice cultivate . Scopoletina (33) a fost izolată din fructele Tetrapleura tetraptera TAUB (Mimosaceae) și produce hipotensiune arterială la animalele de laborator in vitro și in vivo prin activitatea sa de relaxare a mușchilor netezi . Visnadina (34), un ingredient activ extras din fructul Ammi visnaga, a prezentat activități vasodilatatoare periferice și coronariene și a fost utilizată pentru tratamentul anginei pectorale . Khellactona (35) a fost izolată din phlojodicarpus sibiricus și a prezentat acțiune vasodilatatoare . (A Se Vedea Schema 12.)

3.8. Cumarine pentru activitate Antituberculară

Umbelliferona (36) se găsește în multe plante și se obține prin distilarea rășinilor aparținând Ordinului natural Umbelliferae . Umbelliferona (36), phellodenolul A (37), psoralenul (16) și scopoletina (33), bergaptenul (38), (+)- (S)-marmesina (39), (+)- (s)-rutaretina (40) și xantiletina (41) au fost izolate din plantele întregi ale Fatoua pilosa. S-a constatat că compușii scopoletină și umbelliferonă sunt activi împotriva Mycobacterium tuberculosis H37Rv cu valori CMI de 42 și, respectiv, 58,3 hectolitri/mL . Compușii phellodenol A, (+)- (S)-marmesină și xantiletină au prezentat activitate la 60 hectog/mL, iar compușii rămași au prezentat activitate la peste 119 centig/mL. Phellodenolul a a fost, de asemenea, izolat din frunzele Phellodendron amurense var. wilsonii . (A Se Vedea Schema 13.)

3.9. Cumarinele pentru activitate anticonvulsivantă

Imperatorin (2) au prezentat acțiune anticonvulsivantă la șoareci, iar valorile ED50 au variat între 167 și 290 mg/kg. Efectele neurotoxice Acute în testul coșului de fum au arătat că valorile TD50 pentru imperatorin au variat între 329 și 443 mg/kg . Osthole (11) a prezentat acțiune anticonvulsivantă la șoareci, iar valorile ED50 au variat între 253 și 639 mg/kg, iar efectele neurotoxice acute cu valorile TD50 au variat între 531 și 648 mg/kg .

3.10. Cumarinele pentru scleroza multiplă

Osthole (11) ar putea fi un potențial agent terapeutic pentru tratamentul sclerozei multiple .

3.11. Cumarinele pentru activitate Antiadipogenă

Fraxidina (42), fraxetina (43), fraxina (30), esculetina (3), esculina (44) și scopoletina (33) au fost izolate din scoarța tulpinii Fraxinus rhynchophylla DENCE (Oleaceae). Esculetina (3) a demonstrat cea mai puternică activitate antiadipogenă împotriva liniei celulare preadipocitare, 3T3-L1 prin sistemul de testare in vitro . (A Se Vedea Schema 14.)

3.12. Cumarinele pentru activitatea de inhibare a citocromului P450

Metoxsalen (8-metoxipsoralen) (45) se găsesc în semințele Ammi majus (Umbelliferae) și au prezentat in vitro un inhibitor microzomal P 450 pe bază de mecanism și efecte metoxsalen în doză unică asupra activității citocromului P 450 2A6 uman . (A Se Vedea Schema 15.)

3.13. Cumarinele pentru activitatea Antihiperglicemică

Fraxidina (42) a inhibat formarea sintazei de oxid nitric inductibil și a prezentat activitate antihiperglicemică .

3.14. Cumarinele pentru activitatea antioxidantă

Fraxin (30) au prezentat efect de curățare a radicalilor liberi la concentrație mare (0,5 mM) și efect protector celular împotriva stresului oxidativ mediat de H2O2 . Esculetin (3) prezintă proprietăți antioxidante . Activitatea antioxidantă a cumarinelor grandivittin (8), agasyllin (9), aegelinol benzoat (10) și ostol (11) a fost evaluată prin efectele lor asupra leucocitelor din sângele integral uman și asupra chemiluminescenței polimorfonucleate izolate . Fraxin (30) și esculin (44) au fost caracterizate în tulpini și fructe de Actinidia deliciosa (kiwi) și Actinidia chinensis . Fraxin (30) extras din Weigela florida var. frunzele de glabra (Caprifoliaceae) protejează celulele de stresul oxidativ.

3.15. Cumarinele pentru activitatea neuroprotectoare

Esculetina (3) au prezentat, de asemenea, efecte neuroprotectoare asupra ischemiei cerebrale/leziunilor de reperfuzie într-un model de ocluzie a arterei cerebrale medii la șoareci la 20 hectog/mL și au fost administrate intracerebroventricular la 30 min înainte de ischemie .

3.16. Cumarinele ca fitoalexine

Fitoalexinele sunt derivați cumarinici oxigenați și sunt produși în plante ca răspuns la infecții fungice, leziuni fizice, leziuni chimice sau un proces patogen. Proprietatea comună a fitoallexinelor este de a inhiba sau distruge agenții invadatori, cum ar fi bacteriile, insectele și virușii. Ayapin (46) este unul dintre ele și structural este 6,7-metilendioxicumarină. Inițial a fost izolat de Eupatorium ayapana (Asteraceae) . Mai târziu , ayapin (46) a fost izolat dintr-o serie de alte plante , cum ar fi Helianthus annuus , Artemisia apiacea, pterocaulon virgatum și pterocaulon polystachyum . (A Se Vedea Schema 16.)

4. Identificarea cumarinelor din diferite surse și elucidarea lor structurală

compușii cumarinici isodispar B (47), dispardiol B, (48), mammea a/AB cyclo e (49), mammea a/AB dioxalanociclo F (50), disparinol D (51) și disparpropilinol B (52) au fost izolați din fructele și scoarța tulpinii Calophyllum dispar (Clusiaceae) . (A Se Vedea Schema 17.)

uleiul de semințe și uleiurile esențiale , cum ar fi uleiul de coajă de scorțișoară și uleiul de lavandă din rădăcini (Ferulago campestris), conțin o anumită cantitate de compus cumarinic (1).

principalii constituenți cumarinici găsiți din frunzele Murraya paniculata sunt 7-metoxi-8-(3-metil-2-oxobutoxi)-2h-cromen-2-onă (53) și murrayatin (54). Acesta din urmă a fost găsit și în frunzele Murraya exotica . (A Se Vedea Schema 18).

Prenilcumarine (+)-fatouain A (55), (+)-fatouain A (56), (+)-fatouain C (57), (−)-fatouain D (58), (+)-fatouain E (59) și (−)-fatouain F (60), împreună cu două noi bis-prenilcumarine, (+)- fatouain G (58) și (+)-fatouain H (59), au fost izolate de plantele întregi din fatoua pilosa . (A Se Vedea Schema 19.)

Marminul (63) este izolat de scoarță. Imperatorin (2) și aurapten (64) sunt izolate din fructul Aegle marmelos (linn) Correa cunoscut sub numele de Bael (sau Bel) aparținând familiei Rutaceae . (A Se Vedea Schema 20.)

5. Analiza cumarinelor prin diferite metode

diferite metode de izolare și analiză a cumarinelor sunt cromatografia (cromatografia hârtiei, cromatografia în strat subțire, cromatografia gazoasă și cromatografia lichidă de înaltă performanță), metodele titrimetrice și spectrofotometrice (colorimetrice și polarografice). Metode de analiză a derivaților cumarinici stipulate de farmacopee oficiale (Farmacopeea SUA (ediția a 23-a), Farmacopeea Europeană (ediția a 3-a, Suppl. 2001) și farmacopeea britanică (ediția a 16-a, 1998) și metodele de determinare a cumarinei în trifoiul dulce galben au fost revizuite .

6. Concluzie

această lucrare acoperă compușii naturali de plumb cumarină și proprietățile lor farmacologice largi și metodele lor de identificare în conformitate cu farmacopeele lor oficiale. Cumarinele naturale sunt de mare interes datorită proprietăților lor farmacologice răspândite, iar acest lucru atrage mulți chimiști medicinali pentru derivatizarea ulterioară a coloanei vertebrale și screeningul acestora ca mai mulți agenți terapeutici noi.

mulțumiri

autorii mulțumesc Durban Universitatea de tehnologie pentru facilități și K. N. Venugopala este recunoscător pentru NRF, Africa de Sud, pentru DST/NRF inovare postdoctoral Fellowship.