Clearance-ul Complexului imunitar
sistemul fagocitar mononuclear joacă rolul central în eliminarea complexelor imune din circulație, cu clearance-ul mediat de familiile receptorilor Fc și complement pe fagocite mononucleare, neutrofile și alte celule. Prezența receptorilor C3 pe eritrocitele primatelor, dar nu și pe eritrocitele altor specii sugerează un mecanism de trafic aplicabil oamenilor, dar nu și animalelor experimentale non-primate.19,20 complexele imune care au activat complementul și au legat C3 în circulație s-ar putea lega de receptorul complementului CR1 de pe eritrocite ar fi transportate la ficat și splină în timp ce sunt legate de celula roșie, iar acele complexe imune ar fi fagocitate de celulele sistemului fagocitar mononuclear (în principal prin intermediul receptorilor Fc). În ficat, celulele Kuppfer servesc acestui rol fagocitar. În splinele oamenilor și ale altor specii (dar nu șoarece, șobolan, cobai sau iepure), filtrarea splenică și captarea complexului imunitar pot fi efectuate cel puțin parțial în elipsoide splenice, care sunt structuri constând din segmente capilare specializate înconjurate de macrofage.21
o varietate de sonde au fost folosite pentru a determina cinetica și locurile de eliminare a complexului imunitar experimental la om. Anchetatorii au folosit eritrocite acoperite cu anticorpi IgG, IgG agregat, complexe imune preformate și antigene infuzate în subiecți preimunizați. Davies și colegii săi au efectuat studii folosind mai multe complexe imune solubile diferite ca sonde, inclusiv tetanos/antitetanus, antigen/anticorpi de suprafață pentru hepatita B și IgG murin/IgG anti-șoarece uman.22 primele două tipuri de complexe imune au fost formate in vitro și apoi injectate în subiecți. Când complexele imune solubile ale antigenului și anticorpului de suprafață al hepatitei sunt făcute intenționat „mici” (cum ar fi să nu fixeze complementul eficient și care, prin urmare, nu se leagă de receptorii complementari de pe celulele roșii), >90% sunt eliminate de ficat .23 clearance-ul la jumătatea timpului nu a fost diferit între indivizii normali și subiecții cu LES.
aproximativ 2 până la 6% din aceste complexe imune care nu fixează complementul au fost eliminate în splină, fără nicio diferență observată între pacienții cu LES și indivizii normali. Spre deosebire de eliminarea normală a complexelor imune observate la pacienții cu LES, s-a observat că soarta complexelor imune din ficat este anormală. Complexele imune marcate radioactiv au fost îndepărtate din ficat mai repede la pacienții cu LES decât la indivizii normali, iar la pacienții cu LES au existat semnificativ mai multe complexe imune care conțin IgG intacte la momente ulterioare (după 1 și 4 ore), indicând eliberarea complexelor imune din ficat. Aceste date sugerează că retenția și catabolismul complexelor imune în ficat au fost afectate în Les, ducând la recircularea complexelor imune intacte după eliberarea din ficat.
în alte studii, epuizarea complementului a dus la eliminarea accelerată a complexelor imune de către ficat și splină și ar fi putut fi asociată cu depunerea crescută a țesuturilor complexelor imune,24 ceea ce a sugerat autorilor că legarea celulelor roșii a complexelor imune ar putea avea rol în „tamponarea” încărcărilor excesive de complexe imune până când acestea sunt îndepărtate de fagocitele mononucleare. Alții au sugerat că legarea eritrocitelor complexelor imune ar putea avea un rol în procesarea sau degradarea complexului imunitar în timp ce se află pe eritrocite.25 cu toate acestea, șoarecii cu deficit de C1q demonstrează, de asemenea, un clearance hepatic inițial accelerat al complexelor imune și un clearance splenic redus.26 deoarece șoarecii nu au receptori ai complementului eritrocitar, absorbția hepatică accelerată la șoarecii cu deficit de C1q nu este probabil să depindă de eritrocite, indicând faptul că complementul modulează clearance-ul complexului imunitar prin alte mecanisme.
Davies și colegii27 au administrat IgG murin și IgG antimus uman pentru a studia complexele imune formate in vivo, un experiment care ar putea fi considerat cel mai reprezentativ pentru fiziologia naturală. Pacienților cu carcinom ovarian li s-au administrat anticorpi antitumorali monoclonali 131I-murini și ulterior 125i-IgG antimus uman. Complexele imune erau mari, dar de o dimensiune posibil de întâlnit fiziologic. Complexele imune solubile s-au format în 5 minute, au activat complementul și au fost eliminate cu un timp de înjumătățire de 11 minute în ficat și fără o creștere detectabilă a radioactivității asupra splinei. Între 8 și 11% din totalul complexelor imune disponibile legate de eritrocite și, la momentul vârfului de legare a globulelor roșii, complexele imune legate de eritrocite constituiau aproximativ 20% din totalul complexelor circulante. Majoritatea complexelor imune solubile au fost eliminate prin mecanisme în mare măsură independente de celulele roșii, iar locul de eliminare a acestor complexe solubile în ficat a diferit substanțial de clearance-ul splenic al eritrocitelor sensibilizate raportate anterior.28
la pacienții cu LES, mai multe studii au arătat că clearance-ul eritrocitelor sensibilizate la anticorpi este mai lent decât clearance-ul în controalele normale și mai lent la pacienții cu boală renală activă decât la cei fără.29,30 investigatori de la Leiden au administrat IgG uman agregat radioiodinat (123I-AHG) pacienților cu LES pentru a explora soarta complexelor imune solubile circulante la pacienții cu LES. Anchetatorii au descris o eliminare rapidă inițială și ulterior o eliminare mai lentă a complexelor imune din circulație (ambele raportate în ceea ce privește timpul până la îndepărtarea a 50% din materialul maxim, T1/2). În primul lor studiu, autorii au raportat că faza inițială T1/2 nu a fost semnificativ diferită între pacienții cu LES și grupurile de control, în timp ce a doua fază T1 / 2 a fost prelungită în grupul de pacienți.31
în cel de-al doilea studiu, s-a observat că eritrocitele pacienților cu LES prezintă un număr scăzut de CR1, care a fost asociat cu o legare mai mică a AHG de globulele roșii și cu o rată inițială mai rapidă a clearance-ului AHG (jumătatea medie până la eliminare 5, 2 0, 2 minute la pacienți față de 6, 6 0, 2 minute la grupul de control, p = 0, 01). Faza ulterioară a clearance-ului AHG a fost similară la pacienți și la grupul de control (T1/2 148, 18, față de 154, 20 de minute, 20 de minute). Atât captarea hepatică maximă, cât și timpul necesar pentru atingerea captării hepatice maxime au fost similare la pacienții cu LES și la grupurile de control. De interes, caracteristica cea mai predictivă a ratei clearance-ului AHG la pacienții cu LES a fost concentrația serică de IgG, care a fost corelată invers (r = -0,66) cu rata clearance-ului. Autorii au speculat că concentrația de IgG seric la pacienții cu LES a fost un determinant primar al proporției de receptori Fc ocupați și, prin urmare, a guvernat rata de clearance al AHG.32
importanța îndepărtării rapide, foarte timpurii a complexelor imune din circulație a fost demonstrată de Schifferli și colegii săi, care au examinat clearance-ul complexelor imune compuse din toxină tetanică și anti-tetanos la 4 pacienți cu LES, precum și alți 11 pacienți și 9 subiecți normali.33 autorii au raportat că eliminarea acestor complexe mari din circulație a avut loc în două faze: o fază foarte rapidă de „capcană” care a avut loc în primul minut și o fază ulterioară monoexponențială. La 1 din 9 indivizi normali și 11 din 15 pacienți, peste 8% din complexele imune injectate au fost eliminate din circulație („prinse”) în primul minut după administrare, un moment de timp și o cantitate îndepărtată care nu au putut fi atribuite clearance-ului de către ficat și splină și, prin urmare, prinderea a dus probabil la depunerea complexelor imune în țesuturile periferice. Această captare inițială a fost observată la pacienții cu deficiențe ale complementului seric și a fost asociată cu niveluri mai scăzute de CR1 pe eritrocite. Faza ulterioară a clearance-ului complexului imunitar a fost exponențială pe parcursul celor 60 de minute de măsurare, cu între 9, 9 și 18, 7% eliminate pe minut în valori normale și 8, 6 până la 32, 2% pe minut eliminate la pacienți. Când complexele imune opsonizate legate in vitro de eritrocite prin CR1 au fost injectate la pacienți, a existat eliberarea a 10 până la 81% din complexele imune din eritrocite în decurs de 1 minut de la injectare. Amploarea acestei versiuni a fost invers corelată cu numărul/celula CR1.
împreună, aceste studii privind clearance-ul complexelor imune solubile la pacienții cu LES susțin că clearance-ul hepatic al complexelor imune (care guvernează eliminarea în fază târzie a complexelor imune solubile) este probabil normal la pacienții cu LES. Numărul scăzut de CR1 pe eritrocite sau hipocomplementemia profundă poate permite depunerea complexelor imune în țesuturi în timpul fazei timpurii a clearance-ului complexului imunitar. Reducerea numărului de CR1 este o anomalie dobândită asociată cu LES activă.34 nu este clar gradul în care anomaliile mecanismelor de eliminare a complexului imunitar observate în aceste experimente contribuie la depunerea complexului imunitar la locurile de leziuni tisulare.
mai recent, Investigațiile au explorat implicațiile polimorfismelor în diferiți receptori Fcy în ceea ce privește rolul lor potențial în eliminarea complexelor imune din circulație și provocarea unei predispoziții la Les. Lipsa alelei H131 a FcyRIIA, care este responsabilă pentru eliminarea eficientă a complexelor imune care conțin IgG2, a fost asociată cu nefrita lupusului la negrii americani.35 un raport a implicat un polimorfism genetic important din punct de vedere funcțional al FcyRIIIA ca factor de risc pentru Les într-un grup genetic divers de pacienți.36