efecte secundare
sunt descrise următoarele reacții adverse gravemai jos și în altă parte a etichetării:
- Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
- infecții herpetice
- hepatotoxicitate
- hipersensibilitate/formarea de anticorpi
- imunosupresie/infecții
experiența din studiile clinice
deoarece studiile sunt efectuate în condiții de variație largă, ratele reacțiilor adverse observate în studiile clinice cu Adrug nu pot fi comparate direct cu ratele din studiile clinice cu un alt medicament și pot să nu reflecte ratele observate în practică.
cele mai frecvente reacții adverse (incidență 10%)au fost cefaleea și oboseala, atât în studiile privind scleroza multiplă (SM), cât și boala Crohn (CD). Alte reacții adverse frecvente (incidență de 10%) în populația SM au fost artralgia, infecția tractului urinar, infecția tractului respirator inferior, gastroenterita, vaginita, depresia,durerea la nivelul extremităților, disconfortul abdominal, diareea și erupțiile cutanate. Alte reacții adverse frecvente (incidență de 10%) la populația cu CD au fost infecțiile tractului respirator superior și greața.
reacțiile adverse raportate cel mai frecvent ca urmare a intervenției clinice (adică întreruperea tratamentului cu TYSABRI) în studiile SM au fost urticarie (1%) și alte reacții de hipersensibilitate (1%), iar în studiile CD (studiile CD1 și CD2) au fost exacerbarea bolii Crohn (4, 2%)și reacții acute de hipersensibilitate (1, 5%) .
un total de 1617 pacienți cu scleroză multiplă în studii controlate au primit TYSABRI, cu o durată mediană a expunerii de 28 de luni. Un total de 1563 pacienți au primit TYSABRI în toate studiile CD pentru o expunere mediană de 5 luni; dintre acești pacienți, 33% (n=518) au primit cel puțin un an de tratament și 19% (n=297) au primit cel puțin doi ani de tratament.
studii clinice cu scleroză multiplă
cele mai frecvente reacții adverse grave din studiul MS1 cu TYSABRI au fost infecții (3,2% față de 2,6% inplacebo, inclusiv infecții ale tractului urinar și pneumonie), reacții de hipersensibilitate acută (1,1% față de 0,3%, inclusiv anafilaxie/reacție anafilactoidă), depresie(1,0% față de 1,0%, inclusiv ideație suicidară sau tentativă de suicid) și colelitiază (1,0% față de 0,3%). În studiul MS2, reacțiile adverse grave de apendicită au fost, de asemenea, mai frecvente la pacienții cărora li s-a administrat TYSABRI (0,8% față de 0,2% în placebo).
Tabelul 2 enumeră reacțiile adverse și anomaliile de laborator selectate care au apărut în studiul MS1 la o incidență de cel puțin 1 punct procentual mai mare la pacienții tratați cu TYSABRI decât s-a observat la pacienții tratați cu placebo.
Tabelul 2: Reacții Adverse în studiul MS1 (monoterapie)
| reacții Adverse (termen preferat) | TYSABRI n=627 % |
Placebo n=312 % |
| generale | ||
| dureri de cap | 38 | 33 |
| oboseală | 27 | 21 |
| artralgie | 19 | 14 |
| disconfort toracic | 5 | 3 |
| alte reacții de hipersensibilitate** | 5 | 2 |
| reacții de hipersensibilitate acută** | 4 | <1 |
| alergie sezonieră | 3 | 2 |
| rigori | 3 | <1 |
| creștere în greutate | 2 | <1 |
| scădere în greutate | 2 | <1 |
| infecție | ||
| infecții ale tractului urinar | 21 | 17 |
| infecții ale tractului respirator inferior | 17 | 16 |
| gastroenterită | 11 | 9 |
| vaginită* | 10 | 6 |
| infecții ale dinților | 9 | 7 |
| Herpes | 8 | 7 |
| amigdalită | 7 | 5 |
| Psihiatrie | ||
| depresie | 19 | 16 |
| Tulburări musculo-scheletice/ale țesutului conjunctiv | ||
| durere la nivelul extremităților | 16 | 14 |
| musculare cramp | 5 | 3 |
| Joint swelling | 2 | 1 |
| Gastrointestinal | ||
| Abdominal discomfort | 11 | 10 |
| Diarrhea NOS | 10 | 9 |
| Abnormal liver function test | 5 | 4 |
| Skin | ||
| Rash | 12 | 9 |
| Dermatitis | 7 | 4 |
| Pruritus | 4 | 2 |
| transpirații nocturne | 1 | 0 |
| tulburări menstruale* | ||
| menstruație neregulată | 5 | 4 |
| dismenoree | 3 | <1 |
| amenoree | 2 | 1 |
| chist Ovarian | 2 | <1 |
| tulburări neurologice | ||
| vertij | 6 | 5 |
| somnolență | 2 | <1 |
| tulburări renale și ale căilor urinare | ||
| urgență/frecvență urinară | 9 | 7 |
| incontinență urinară | 4 | 3 |
| prejudiciu | ||
| leziuni ale membrelor NOS | 3 | 2 |
| lacerarea pielii | 2 | <1 |
| arsură termică | 1 | <1 |
| *procent bazat doar pe pacienți de sex feminin. ** reacțiile acute comparativ cu alte reacții de hipersensibilitate sunt definite ca apărând în decurs de 2 ore după perfuzie, comparativ cu mai mult de 2 ore. |
||
în studiul MS2, edemul periferic a fost mai frecvent la pacienții care au primit TYSABRI (5% față de 1% în placebo).
boala Crohn studii clinice
următoarele reacții adverse grave în studiile de inducție CD1 și CD2 au fost raportate mai frecvent la TYSABRI decât la placebo și au apărut cu o incidență de cel puțin 0,3%: obstrucție intestinală sau stenoză (2% față de 1% inplacebo), reacții de hipersensibilitate acută (0.5% vs.0%), aderențe abdominale(0,3% vs. 0%) și colelitiază (0,3% vs. 0%). Reacții adverse grave similare au fost observate în studiul de întreținere CD3. Tabelul 3 enumeră reacțiile adverse care au apărut în studiile CD1 și CD2 (expunere mediană de 2,8 luni).Tabelul 4 enumeră reacțiile adverse care au apărut în studiul CD3 (expunere mediană de 11,0 luni).
Tabelul 3: Reacții Adverse în studiile CD1 și CD2(studii de inducție)
| reacții Adverse * | TYSABRI n = 983% |
Placebo n=431 % |
| generale | ||
| dureri de cap | 32 | 23 |
| oboseală | 10 | 8 |
| artralgie | 8 | 6 |
| boală asemănătoare gripei | 5 | 4 |
| reacții de hipersensibilitate acută | 2 | <1 |
| Tremor | 1 | <1 |
| infecție | ||
| infecții ale tractului respirator superior | 22 | 16 |
| infecții vaginale** | 4 | 2 |
| infecție virală | 3 | 2 |
| infecții ale tractului urinar | 3 | 1 |
| respiratorii | ||
| durere Faringolaringiană | 6 | 4 |
| tuse | 3 | <1 |
| gastro-intestinale | ||
| greață | 17 | 15 |
| dispepsie | 5 | 3 |
| constipație | 4 | 2 |
| flatulență | 3 | 2 |
| stomatită aftoasă | 2 | <1 |
| piele | ||
| erupții cutanate | 6 | 4 |
| piele uscată | 1 | 0 |
| tulburări menstruale | ||
| dismenoree** | 2 | <1 |
| * a apărut la o incidență cu cel puțin 1% mai mare la pacienții tratați cu inTYSABRI decât la pacienții cărora li s-a administrat placebo. ** procentaj bazat doar pe pacienți de sex feminin. |
||
Tabelul 4: Reacții Adverse în studiul CD3 (studiu de întreținere)
| reacții Adverse * | TYSABRI n = 214% |
Placebo n=214 % |
| generale | ||
| dureri de cap | 37 | 31 |
| boală asemănătoare gripei | 11 | 6 |
| edem periferic | 6 | 3 |
| durere de dinți | 4 | <1 |
| infecție | ||
| gripa | 12 | 5 |
| sinuzită | 8 | 4 |
| infecții vaginale** | 8 | <1 |
| infecție virală | 7 | 3 |
| respiratorii | ||
| tuse | 7 | 5 |
| gastro-intestinale | ||
| dureri abdominale inferioare | 4 | 2 |
| țesut musculo-scheletic și conjunctiv | ||
| dureri de spate | 12 | 8 |
| Menstrual Tulburări | ||
| dismenoree** | 6 | 3 |
| * a apărut cu o incidență cu cel puțin 2% mai mare la pacienții tratați cu TYSABRI decât la pacienții cărora li s-a administrat placebo. ** procentaj bazat doar pe pacienți de sex feminin. |
||
infecțiile
Multifocaleucoencefalopatia progresivă (LMP) au apărut la trei pacienți cărora li s-au administrat studii clinice Tysabri . Două cazuri de LMP au fost observate la 1869 de pacienți cu scleroză multiplă care au fost tratați timp de o mediană de 120 de săptămâni. Acești doi pacienți au primit TYSABRI în plus față de interferon beta-1a . Al treilea caz a survenit dupăopt doze la unul din cei 1043 de pacienți cu boală Crohn care au fost evaluați pentru LMP. După punerea pe piață, au fost raportate cazuri suplimentare de LMP la pacienții cu scleroză multiplă și boală Crohn tratați cu TYSABRI, cărora nu li s-a administrat concomitent tratament imunomodulator.
în studiile MS1 și MS2 , rata oricărui tip de infecție a fost de aproximativ 1, 5 per pacient-an atât la pacienții tratați cu TYSABRI, cât și la cei cărora li s-a administrat placebo.Infecțiile au fost predominant infecții ale tractului respirator superior,gripă și infecții ale tractului urinar. În studiul MS1, incidența infecțiilor grave a fost de aproximativ 3% la pacienții tratați cu TYSABRI și la pacienții tratați cu placebo. Majoritatea pacienților nu au întrerupt tratamentul cu TYSABRI în timpulinfecții. Singura infecție oportunistă în scleroza multiplă clinicătrialele au fost un caz de gastroenterită criptosporidială cu un curs prelungit.
în studiile CD1 și CD2 , rata oricărui tip de infecție a fost de 1,7 per pacient-an la pacienții tratați cu TYSABRI și 1.4 per pacient-an la pacienții tratați cu placebo. În studiul CD3, incidența oricărui tip de infecție a fost de 1,7 per pacient-an la pacienții tratați cu TYSABRI și a fost similară la pacienții tratați cu placebo. Cele mai frecventeinfecțiile au fost nazofaringita, infecția tractului respirator superior șifluenza. Majoritatea pacienților nu au întrerupt tratamentul cu TYSABRI în timpulinfecții, iar recuperarea a avut loc cu un tratament adecvat. Utilizarea concomitentă a Tysabri în studiile clinice CD cu steroizi cronici și / sau metotrexat, 6-MP,și azatioprină nu a determinat o creștere a numărului total de infecții comparativ cu TYSABRI administrat în monoterapie; cu toate acestea, utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate duce la un risc crescut de infecții grave.
în studiile CD1 și CD2, incidența infecțiilor grave a fost de aproximativ 2,1% atât la pacienții tratați cu TYSABRI, cât și la pacienții tratați cu placebo. În studiul CD3, incidența infecțiilor grave a fost de aproximativ 3,3% la pacienții tratați cu TYSABRI și de aproximativ 2,8% la pacienții tratați cu placebo.
în studiile clinice pentru CD, infecțiile oportuniste(pneumonia cu pneumocystis carinii, Mycobacterium avium intracellulare,aspergiloza bronhopulmonară și burkholderia cepacia) au fost observate la< 1% dintre pacienții tratați cu TYSABRI; unii dintre acești pacienți primeau imunosupresoare concomitente . La pacienții tratați cu TYSABRI au apărut două meningite non-bacteriene grave, comparativ cu niciuna la pacienții cărora li s-a administrat placebo.
reacții legate de perfuzie
o reacție legată de perfuzie a fost definită în studiile clinice ca orice eveniment advers care apare în decurs de două ore de la începerea perfuziei. În studiile clinice cu SM, aproximativ 24% dintre pacienții cu multiplescleroză tratați cu TYSABRI au prezentat o reacție legată de perfuzie, comparativ cu 18% dintre pacienții tratați cu placebo. În studiile clinice controlate cu CD,reacțiile legate de perfuzie au apărut la aproximativ 11% dintre pacienții tratați cu TYSABRI, comparativ cu 7% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Reacțiile mai frecvente la pacienții cu SM tratați cu TYSABRI comparativ cu pacienții cu SM tratați cu placebo au inclus cefalee, amețeli, oboseală, urticarie, prurit și rigoare. Acuteurticaria a fost observată la aproximativ 2% dintre pacienți. Alte hipersensibilitățireacțiile au fost observate la 1% dintre pacienții care au primit TYSABRI. Reacții grave de hipersensibilitate sistemică la perfuzie au apărut la < 1% dintre pacienți . Toți pacienții s-au recuperat cu tratament și/saudescontinuarea perfuziei.
reacțiile legate de perfuzie care au fost mai frecvente la pacienții cu CDP cărora li s-a administrat TYSABRI decât la cei cărora li s-a administrat placebo au inclus cefalee,greață, urticarie, prurit și înroșirea feței. În studiile CD1, CD2 și CD3 au apărut reacții grave la perfuzare, cu o incidență <1% la pacienții tratați cu TYSABRI.
pacienții cu SM și CD care au devenit permanent pozitivi pentru anticorpii la TYSABRI au avut mai multe șanse de a avea o reacție legată de perfuzie decât cei care au avut anticorpi negativi.
imunogenitate
ca și în cazul tuturor proteinelor terapeutice, există un potențial pentru imunogenitate. Detectarea formării anticorpilor depinde în mare măsură desensibilitatea și Specificitatea testului. În plus, observateincidența pozitivității anticorpilor (inclusiv a anticorpilor neutralizanți) într-un test poate fi influențată de mai mulți factori, inclusiv metodologia de testare, manipularea eșantionului, momentul colectării probelor, medicamentele concomitente și boala subiacentă. Din aceste motive, Compararea incidenței anticorpilor tonatalizumab în studiile descrise mai jos cu incidența anticorpilor în alte studii sau la alte produse poate fi înșelătoare.
pacienții din studiul MS1 au fost testați pentru anticorpi împotriva natalizumab la fiecare 12 săptămâni. Testele utilizate au fostnu pot detecta niveluri scăzute până la moderate de anticorpi împotriva natalizumab.Aproximativ 9% dintre pacienții care au primit TYSABRI au dezvoltat anticorpi detectabili cel puțin o dată în timpul tratamentului. Aproximativ 6% dintre pacienți au avut rezultate pozitiveanticorpi în mai multe ocazii. Aproximativ 82% dintre pacienții care au devenitpersistent anticorpi pozitivi au dezvoltat anticorpi detectabili cu 12 săptămâni.Anticorpii Anti-natalizumab s-au neutralizat in vitro.
prezența anticorpilor anti-natalizumab a fost corelată cu o reducere a concentrațiilor serice de natalizumab. În studiul MS1, Media concentrației serice de natalizumab în săptămâna 12 înainte de perfuzie la pacienții cu anticorpi negativi a fost de 15 mcg/mL, comparativ cu 1,3 mcg/mL la pacienții cu anticorpi pozitivi.Pozitivitatea persistentă a anticorpilor a dus la o scădere substanțială a eficacității TYSABRI. Riscul de creștere a dizabilității și rata de recidivă anuală au fost similare la pacienții tratați cu Tysabri cu anticorpi persistenți pozitivi și la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Un fenomen similar a fost observat și înstudiul MS2.
reacțiile legate de perfuzie care au fost cel mai des asociate cu anticorpi pozitivi persistenți au inclus urticarie, rigoare,greață, vărsături, cefalee, înroșirea feței, amețeli, prurit, tremor, senzație de răceală și pirexie. Reacții adverse suplimentare mai frecvente la pacienții persistenți cu anticorpi pozitivi au inclus mialgie, hipertensiune arterială, dispnee,anxietate și tahicardie.
pacienții din studiile CD au fost testați mai întâi pentru depistarea anticorpilor în săptămâna 12 și, într-o proporție substanțială de pacienți, acesta a fost singurul test efectuat având în vedere durata de 12 săptămâni a studiilor controlate cu placebo. S-a constatat că aproximativ 10% dintre pacienți au anticorpi antiantinatalizumab cel puțin o dată. Cinci la sută (5%) dinpacienții au avut anticorpi pozitivi în mai multe ocazii. Anticorpii persistenți au dus la reducerea eficacității și la creșterea reacțiilor legate de perfuzie cu simptome care includ urticarie, prurit, greață, înroșirea feței și dispnee.
imunogenitatea pe termen lung a TYSABRI și efectele nivelurilor scăzute până la moderate de anticorpi la natalizumab sunt necunoscute .
experiența după punerea pe piață
următoarele reacții adverse au fost identificate în timpul utilizării TYSABRI după autorizare. Deoarece aceste reacții sunt raportatevoluntar de la o populație de dimensiuni incerte, nu este întotdeauna posibil să se estimeze în mod fiabil frecvența lor sau să se stabilească o relație cauzală cu expunerea la medicamente.
tulburări hematologice: anemie hemolitică
citiți întreaga informație de prescriere a FDA pentru Tysabri (Natalizumab)