Il presidente eletto Garfield nominò James G. Blaine, il suo ex rivale per la nomination presidenziale repubblicana, al suo gabinetto come Segretario di Stato. Blaine è entrato in carica nel 1881. Come Segretario, Blaine continuò il suo lungo interesse per l’America Latina, “in primo luogo, per portare la pace e prevenire guerre futili in Nord e Sud America; in secondo luogo, per coltivare tali legami commerciali amichevoli con tutti i paesi americani che avrebbero portato ad un grande aumento del commercio di esportazione degli Stati Uniti.”
Cercò il controllo esclusivo degli Stati Uniti su qualsiasi canale da costruire nell’istmo centroamericano, un obiettivo finalmente realizzato nel trattato Hay-Pauncefote del 1901 con la Gran Bretagna. Cercò di mantenere le Hawaii come “parte del Sistema americano”, anche se le Hawaii non furono annesse fino al 1898. Cercò e non riuscì a risolvere la guerra del Pacifico del 1879-1883 tra Cile, Perù e Bolivia. L’assassinio del presidente Garfield nel luglio 1881 elevò Chester Arthur alla presidenza, e poiché Arthur apparteneva a un’ala diversa del partito repubblicano, i giorni di Blaine nel gabinetto erano contati. Dopo che Arthur cancellò un Congresso Panamericano pianificato, Blaine si dimise da Segretario di Stato nel dicembre 1881.
Quando Benjamin Harrison fu eletto Presidente nel 1888, invitò Blaine a diventare nuovamente Segretario di Stato. Nel 1889, un Congresso panamericano fu finalmente convocato a Washington. Blaine seguito da una campagna instancabilmente per i trattati di arbitrato con le nazioni dell’America Latina e per l’autorità del Congresso di negoziare accordi commerciali sulla base della reciprocità. La “vivace politica estera” di Blaine includeva anche la risoluzione di una disputa con la Germania e la Gran Bretagna sulle isole Samoa, negoziati di lunga durata con la Gran Bretagna sul diritto delle navi canadesi di cacciare foche nel Mare di Bering e la risoluzione di gravi controversie con il Cile e l’Italia sull’omicidio di cittadini americani. Il principale risultato di Blaine nel suo secondo mandato come segretario fu la promozione di relazioni politiche e commerciali più strette tra gli Stati Uniti e le nazioni dell’America Latina. Ma anche qui questi buoni sentimenti cominciarono a deteriorarsi con il crescente jingoismo negli Stati Uniti, che suscitò latenti sospetti latinoamericani del “Colosso del Nord.”Sia a causa del peggioramento delle relazioni con il presidente Harrison, deterioramento della salute, o l’ambizione di ottenere nuovamente la nomination repubblicana per la presidenza, Blaine si dimise nel giugno 1892. James G. Blaine, “l’uomo del Maine”, morì nel gennaio 1893 all’età di 63 anni.