8.2.2 Solubile CD40 ligand
CD40 ligand (CD40L), noto anche come CD154, è una proteina che si esprime principalmente sulla superficie delle cellule T attivate e appartiene ad un membro della superfamiglia del fattore di necrosi tumorale. La mancanza di CD40L provoca un’incapacità di subire l’interruttore della classe dell’immunoglobulina e soltanto gli anticorpi della classe IgM possono essere generati. CD40L esiste come forma legata alla membrana con un peso molecolare di 33 kDa e come forma solubile con un peso molecolare di 18 kDa. CD40L solubile (sCD40L) è immagazzinato in granuli piastrinici e quindi la sua presenza nel sangue è un biomarcatore di attivazione piastrinica. L’espressione sCD40L è nota per essere sovraregolata nelle cellule associate all’ateroma .
Interagendo con il ricevitore CD40, che è presente sulle cellule di B, sui monociti, sui macrofagi, sull’endoteliale e sulle cellule di muscolo liscio, sCD40L può indurre il rilascio dei mediatori infiammatori (cioè, citochine e chemochine), portando ad una maggiore attività di MMPs che degradano il collagene interstiziale e il sottile cappuccio fibroso delle placche ateromatose, e successiva destabilizzazione e rottura della placca . L’interazione tra CD40 e sCD40L promuove anche l’angiogenesi in vivo regolando il fattore di crescita endoteliale vascolare locale e l’espressione del fattore di crescita fibroblastico di base, influenzando la neovascolarizzazione intraplacca e la vulnerabilità della placca . Inoltre, questa interazione induce l’espressione del fattore tissutale sui macrofagi e sulle cellule endoteliali (ECs) e riduce l’espressione della trombomodulina, favorendo uno stato procoagulante e protrombotico locale . Inoltre, il ruolo inibitorio di sCD40L sulla biodisponibilità dell’ossido nitrico derivato dalla CE può promuovere ulteriormente lo stato protrombotico locale . Inoltre, l’interazione inibisce la migrazione CE nel sito dell’erosione della placca, bloccando il processo di reendotelizzazione .
Molti studi hanno dimostrato il ruolo potenziale di sCD40L in ACS e CAD . sCD40L era significativamente più alto nei pazienti con infarto miocardico o UA rispetto ai soggetti sani . Era più alto nei pazienti con angina stabile rispetto ai soggetti sani, ma inferiore rispetto ai pazienti con ACS . Durante la progressione dell’ACS è stato osservato un aumento graduale della concentrazione di sCD40L . Tousoulis et al. ha mostrato che sCD40L può essere rilasciato prevalentemente da piastrine attivate in pazienti con infarto miocardico o CAD e in misura minore sullo stato infiammatorio . Crescenti evidenze hanno dimostrato che sCD40L è un potente e indipendente predittore del risultato in ACS . Nello studio sulla salute delle donne, sCD40L elevato è stato associato a un rischio più elevato di eventi cardiovascolari importanti in donne apparentemente sane durante un follow-up di 4 anni, in particolare in quelle con concentrazioni di sCD40L superiori al 95 ° percentile che avevano un rischio relativo significativamente aumentato di 2,8 dopo aggiustamento per altri fattori di rischio . Nello studio CAPTURE, i pazienti con alte concentrazioni di sCD40L avevano un rischio quasi triplicato di morte cardiovascolare o infarto miocardico che probabilmente trarrebbero beneficio dal trattamento antipiastrinico attraverso l’inibizione del recettore della glicoproteina IIb/IIIa con abciximab . Tuttavia, diversi studi hanno riportato che sCD40L non aveva alcun valore predittivo nei pazienti con CAD o ACS . I risultati controversi forniti da vari studi possono essere causati da diverse metodologie nella misurazione di sCD40L.La coagulazione prolungata del siero può causare l’attivazione delle piastrine e quindi la sovrastima della concentrazione di sCD40L. Pertanto, i campioni di plasma sono stati raccomandati per essere più adatti per la misurazione sCD40L. Inoltre, i campioni di sangue intero devono essere elaborati e misurati il prima possibile dopo il prelievo di sangue. In caso contrario, la concentrazione di sCD40L sarebbe sovrastimata dopo aver mantenuto i campioni di sangue intero 3 h a temperatura ambiente . Inoltre, le concentrazioni di sCD40L presentano variazioni diurne . È stato elevato durante la fase di luce rispetto alla fase oscura. Ciò indica che è necessario standardizzare il tempo di campionamento del sangue negli studi clinici. Sono necessarie ulteriori indagini cliniche in diversi studi clinici di grandi dimensioni che utilizzano metodi standardizzati per misurare sCD40L per chiarire il potenziale uso di sCD40L come biomarcatore affidabile in ACS.